環(huán)境因素暴露與自閉癥譜系障礙相關(guān)性的研究進(jìn)展

張強(qiáng)，鄭華軍，李權(quán)

1.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，貴州 遵義 563000

2.上海市計(jì)劃生育科學(xué)研究所生殖生物學(xué)研究室，上海 200032

自閉癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）是一組復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育障礙。臨床主要表現(xiàn)為不同程度的語(yǔ)言發(fā)育障礙、人際交往障礙、行為方式重復(fù)刻板和興趣狹窄［1］；常伴有不同程度的神經(jīng)精神癥狀［1］及胃腸道癥狀［2］。ASD起病于嬰幼兒期，可持續(xù)至青春期及成年期［3］。全球每160名兒童中就有1名患ASD［3］。大部分ASD患者需要家庭及社會(huì)的終生照料，給ASD患者及其家庭和社會(huì)造成沉重的精神、經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療負(fù)擔(dān)［3］。ASD的病因及發(fā)病機(jī)制至今尚不清楚，可能是遺傳和環(huán)境相互作用的結(jié)果［4］。研究表明，某些基因的突變、缺失或調(diào)節(jié)異常，均可能導(dǎo)致ASD發(fā)生［5-7］。然而，遺傳因素僅能解釋少數(shù)病例［8］。隨著研究的深入，環(huán)境因素也被認(rèn)為是ASD的發(fā)病原因之一［9］。研究表明，妊娠期、圍生期及嬰幼兒期暴露于高危環(huán)境因素，兒童發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［10］。因此，本文將對(duì)妊娠期、圍生期及嬰幼兒期環(huán)境因素暴露與ASD相關(guān)性的研究進(jìn)行綜述，旨在為ASD的病因?qū)W研究及流行病學(xué)調(diào)查提供參考。

1 妊娠期環(huán)境因素暴露與ASD

妊娠期是指從成熟卵子受精至胎兒及其附屬物從母體娩出的生理過(guò)程［11］。妊娠期各種有害的環(huán)境因素暴露，均可能影響胚胎（胎兒）生長(zhǎng)發(fā)育及出生后的健康成長(zhǎng)，甚至引發(fā)畸形或疾病。越來(lái)越多的研究表明，妊娠期母親暴露于高危環(huán)境因素（藥物［12］、感染［13］、肥胖［14］、高血壓［15］等），可增加后代發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)。

1.1 父母生育年齡

隨著經(jīng)濟(jì)和社會(huì)的發(fā)展，父母高齡生育的比例不斷增加，由此引發(fā)的優(yōu)生問(wèn)題日趨嚴(yán)峻。最近研究表明，新生兒出生時(shí)，父母的年齡越大，其發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)越高；且祖父母或外祖父母生育其父母時(shí)高齡或年齡過(guò)小，可通過(guò)跨代遺傳方式，使孫輩患ASD的風(fēng)險(xiǎn)增加［16］。Manzouri等［17］發(fā)現(xiàn)，母親年齡≥35歲、父親年齡≥40歲，其所生孩子患ASD的風(fēng)險(xiǎn)較高。此外，Maia等［18］研究發(fā)現(xiàn)，隨著父母年齡的增大，所生子女發(fā)生ASD風(fēng)險(xiǎn)增加；當(dāng)父親≥45歲或母親≥35歲，其所生子女患ASD的比值比（odds ratio，OR）為2.87；當(dāng)父親≥45歲且母親≥35歲，其所生子女患ASD的OR可達(dá)到4.22。子女罹患ASD的風(fēng)險(xiǎn)隨父母生育年齡的增加而增加，可能與精子、卵子質(zhì)量隨年齡增長(zhǎng)而下降有關(guān)［19］，但確切機(jī)制有待進(jìn)一步研究。因此，倡導(dǎo)回歸最佳生育年齡，對(duì)預(yù)防和減少ASD的發(fā)生至關(guān)重要。

1.2 空氣氮氧化物污染暴露

隨著工業(yè)的發(fā)展及交通的發(fā)達(dá)，氮氧化物（nitrogen oxide，NOx）所致空氣污染日益嚴(yán)重。最近研究表明，孕期暴露于污染的空氣，兒童發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)增加。瑞典一項(xiàng)包括48 571名兒童的隊(duì)列研究表明，母親妊娠期暴露于NOx污染的空氣中，其子代罹患ASD的風(fēng)險(xiǎn)增加［20］。Pagalan等［21］研究表明，母親妊娠期暴露于NOx污染的空氣中，其子女ASD的發(fā)生率增高。然而，Gong等［22］研究發(fā)現(xiàn)，母親妊娠期暴露于NOx與ASD的發(fā)生沒(méi)有關(guān)聯(lián)。由此可見(jiàn)，妊娠期暴露于空氣NOx污染是否增加ASD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，目前尚無(wú)一致的結(jié)論。這可能與空氣污染物種類、暴露劑量及暴露時(shí)間有關(guān)。但妊娠期減少空氣污染的暴露，有利于預(yù)防或減少兒童ASD的發(fā)生。

1.3 母親藥物使用及毒物暴露

研究表明，妊娠期母體暴露于某些藥物（如抗抑郁藥［12］、抗癲癇藥［23］等）及毒物（如殺蟲(chóng)劑［24］、有機(jī)磷或有機(jī)氯農(nóng)藥［25-26］等），其子代發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)增加。

1.3.1 抗抑郁藥暴露 Boukhris等［12］研究表明，母親在妊娠中期和（或）晚期使用單一的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRI）和（或）1種以上的抗抑郁藥，其子女發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于未接觸該藥者的子女。Sujan等［27］研究表明，母親妊娠早期暴露于抗抑郁藥物，不增加兒童罹患ASD的風(fēng)險(xiǎn)。因此，有關(guān)妊娠期抗抑郁藥物暴露與ASD的風(fēng)險(xiǎn)，目前尚無(wú)定論，可能與抗抑郁藥物的種類、暴露時(shí)期及劑量有關(guān)，需要進(jìn)一步研究。

1.3.2 抗癲癇藥暴露 研究表明，妊娠期使用丙戊酸（valproic acid，VPA）抗癲癇治療的孕婦，其所生子女發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［28］。另一項(xiàng)來(lái)自澳大利亞的前瞻性隊(duì)列研究顯示，孕期26例接受VPA（平均劑量961.78 mg·d-1）單藥治療及15例接受VPA（平均劑量1 589 mg·d-1）聯(lián)合其他抗癲癇藥物治療的孕婦，其所生子女中，分別有2例及7例被診斷為ASD，表明孕期暴露于高劑量的VPA可增加兒童患ASD的風(fēng)險(xiǎn)；而低劑量暴露與ASD的關(guān)系尚不明確［23］。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，妊娠期暴露于VPA，其子代中表現(xiàn)出與ASD相關(guān)的異常行為增多［29］，且已成功構(gòu)建了基于妊娠期VPA暴露的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型［30］。然而，不同種類抗癲癇藥物引起ASD的發(fā)病機(jī)制、暴露劑量及暴露時(shí)間的研究尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論，需進(jìn)一步研究。

1.3.3 毒物暴露 最近一項(xiàng)包括2 961名ASD兒童（其中445人合并智力障礙）的病例對(duì)照研究表明，與居住在同一地區(qū)的孕婦相比，孕期接觸農(nóng)藥（草甘膦、氯吡硫磷、氯菊酯等）的婦女，其所生子女罹患ASD的風(fēng)險(xiǎn)增加，且某些農(nóng)藥還與ASD兒童合并智力障礙相關(guān)［24］。Lyall等［25］對(duì)妊娠15～19周婦女的血樣進(jìn)行檢測(cè)及分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)妊娠中期孕婦血清中有機(jī)氯農(nóng)藥（多氯聯(lián)苯）的含量越高，其所生子女發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)越高。此外，Sagiv等［26］通過(guò)檢測(cè)孕婦尿液中磷酸二烷基酯來(lái)評(píng)估妊娠期間有機(jī)磷農(nóng)藥暴露，結(jié)果發(fā)現(xiàn)妊娠期有機(jī)磷農(nóng)藥暴露與兒童ASD的風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。然而，van den Dries等［31］用同樣的方法研究，結(jié)果并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)妊娠期母親有機(jī)磷農(nóng)藥暴露與兒童ASD之間存在相關(guān)性。盡管妊娠期農(nóng)藥暴露增加兒童ASD風(fēng)險(xiǎn)的研究結(jié)果之間相互矛盾，但孕期避免或減少農(nóng)藥暴露，對(duì)預(yù)防ASD非常重要。

1.3.4 其他 研究表明，妊娠期抗生素［32］、解熱鎮(zhèn)痛藥（對(duì)乙酰氨基酚）［33］等藥物暴露與兒童ASD的發(fā)生率增高有關(guān)。另外，一項(xiàng)來(lái)自波士頓醫(yī)學(xué)中心 （Boston Medical Center）包括1 257對(duì)母嬰的前瞻性隊(duì)列研究表明，孕期母親補(bǔ)充適量（3～5次·周-1）的維生素B12及葉酸，有益于胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，而補(bǔ)充不足（≤2次·周-1）或過(guò)量（＞5次·周-1）均可能引起大腦發(fā)育異常。其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兒童出生時(shí)，母親血漿中的維生素B12濃度過(guò)高（≥536.8 pmol·L-1）或葉酸水平過(guò)高（≥60.3 nmol·L-1），均可使其子女發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)增加2.5倍［34］。由此可見(jiàn)，孕期合理用藥對(duì)胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育至關(guān)重要。

1.4 妊娠合并癥及并發(fā)癥

妊娠是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，但母親和胎兒之間卻相互適應(yīng)。若妊娠期間母親出現(xiàn)合并癥或并發(fā)癥，則可影響胎兒及兒童的生長(zhǎng)發(fā)育。

1.4.1 神經(jīng)精神疾病 越來(lái)越多的研究表明，父母有神經(jīng)精神疾病史，其子女罹患ASD的風(fēng)險(xiǎn)增加。一項(xiàng)包括4 713名兒童的病例對(duì)照研究表明，父母患有精神分裂癥及情感障礙，其子女發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)比父母未患病者分別增加2.5倍及2.1倍［35］。Xie等［36］研究表明，與正常人群相比，父母患有腦癱、癲癇、精神分裂癥、抑郁癥等神經(jīng)精神疾病，其子女發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。另有研究表明，母親妊娠期患有抑郁癥，無(wú)論是否使用抗抑郁藥治療，其所生子女發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)均高于未患該病者［37］。父母患有神經(jīng)精神疾病可增加兒童ASD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制可能與疾病本身影響兒童神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有關(guān)，也可能與遺傳因素有關(guān)，確切的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

1.4.2 高血壓 最近研究表明，母親患有先兆子癇，其所生兒童ASD發(fā)病率增加［38］。一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)的包括698名ASD兒童及979名正常兒童的病例對(duì)照研究表明，母親懷孕期間合并高血壓與兒童ASD的發(fā)生密切相關(guān)［15］。另一項(xiàng)大樣本的前瞻性隊(duì)列研究顯示，妊娠期母親罹患子癇前期，其子女發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［39］。此外，一項(xiàng)包括13 192名英國(guó)兒童的歷史性隊(duì)列研究表明，母親妊娠期患高血壓可明顯增加子代患ASD的風(fēng)險(xiǎn)（aOR=2.10）［40］。妊娠期高血壓增加兒童患ASD的風(fēng)險(xiǎn)，其可能的機(jī)制為全身小血管痙攣影響子宮胎盤(pán)灌注，從而導(dǎo)致胎兒缺血缺氧，最終引起胎兒神經(jīng)系統(tǒng)損傷。

1.4.3 糖尿病 一項(xiàng)大樣本的歷史性隊(duì)列研究表明，妊娠早、中期母親患糖尿病，其后代發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于無(wú)糖尿病者［41］。Panjwani等［42］的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，母親妊娠期患糖尿病，且血漿支鏈氨基酸水平升高，則可進(jìn)一步增加男童患ASD的風(fēng)險(xiǎn)。此外，美國(guó)一項(xiàng)歷史性隊(duì)列研究表明，母親妊娠24周之前診斷為妊娠期糖尿病，其所生子女患ASD的風(fēng)險(xiǎn)增加，且可能與妊娠期糖尿病增加兒童對(duì)產(chǎn)前臭氧相關(guān)ASD風(fēng)險(xiǎn)的易感性有關(guān)［43］。然而，Cordero等［15］研究表明，ASD的發(fā)生與妊娠期糖尿病無(wú)明顯相關(guān)性。糖尿病與ASD風(fēng)險(xiǎn)增加的研究結(jié)果存在不一致性，這可能與暴露時(shí)間及其他混雜因素影響有關(guān)，需進(jìn)一步研究其可能的機(jī)制。

1.4.4 肥胖 一項(xiàng)大樣本的病例對(duì)照研究表明，孕期體重過(guò)度增加與子代ASD存在較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，而婦女孕前超重或肥胖則可能使這種關(guān)聯(lián)進(jìn)一步增強(qiáng)［14］。Varcin等［44］對(duì)1 238名孕前肥胖母親所生子女進(jìn)行ASD樣特征的分析，結(jié)果表明母親孕前肥胖與后代發(fā)生ASD密切相關(guān)。然而，一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)漢族人口（其中ASD兒童705名，正常兒童2 236名）的病例對(duì)照研究表明，母親孕前的體重指數(shù)與ASD的患病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)，但孕期體重過(guò)度增加（＞18 kg）則可增加兒童患ASD的風(fēng)險(xiǎn)［45］。目前，關(guān)于肥胖與ASD的研究結(jié)果不完全一致，這可能與種族、民族及地域差異有關(guān)，需進(jìn)一步開(kāi)展大樣本多中心的前瞻性研究證實(shí)。但是，孕前及妊娠期體重控制，對(duì)改善妊娠結(jié)局和預(yù)防ASD的發(fā)生具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

1.4.5 甲狀腺功能異常 一項(xiàng)來(lái)自丹麥的大樣本隊(duì)列研究表明，妊娠期患有甲狀腺功能減退（甲減）或甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）的母親所生子女發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高［46］。Getahun等［47］研究表明，妊娠期母親患甲減，可增加兒童患ASD的風(fēng)險(xiǎn)，而予以抗甲減治療后可改善兒童患ASD的風(fēng)險(xiǎn)。最近的研究表明，患有甲減的母親所生子女患ASD的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，但與甲亢之間的關(guān)系尚不明確，且該風(fēng)險(xiǎn)的增高與甲狀腺激素及母親是否使用抗甲減藥物無(wú)關(guān)［48］。妊娠期母親甲狀腺功能異常使兒童患ASD的風(fēng)險(xiǎn)增加，可能與該類疾病影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有關(guān)。因此，積極治療母親甲狀腺功能異常，對(duì)預(yù)防ASD發(fā)生具有積極的作用。

1.4.6 母親感染及發(fā)熱 近年來(lái)，研究表明ASD的發(fā)生與母親妊娠期感染及發(fā)熱相關(guān)。Joseph等［49］研究表明，妊娠期母親生殖系統(tǒng)感染可增加兒童患ASD的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)來(lái)自挪威的前瞻性隊(duì)列研究表明，母親妊娠中期發(fā)熱，其所生子女發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)較孕期無(wú)發(fā)熱者增加1.4倍；且孕中期以后母親反復(fù)（≥3次）發(fā)熱，其兒童ASD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加超過(guò)3倍［50］。此外，Croen等［13］研究發(fā)現(xiàn)，母親妊娠中期出現(xiàn)感染伴發(fā)熱，其所生子女發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)較無(wú)感染及發(fā)熱者增加2倍。其可能的致病機(jī)制系感染及發(fā)熱引起母體免疫激活，進(jìn)而影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，最終導(dǎo)致ASD［51］。目前，已有采用細(xì)菌模擬物脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）及病毒模擬物聚肌苷：聚胞苷酸［polyinosinicpolycytidylic acid，poly（I：C）］誘導(dǎo)母體免疫激活而獲得的ASD動(dòng)物模型［52］。這為進(jìn)一步研究ASD致病機(jī)制打下了良好的基礎(chǔ)。

2 圍生期環(huán)境因素暴露與ASD

Williams Obstetrics將圍生期定義為妊娠滿20周至產(chǎn)后4周（即胎兒體重≥500 g）［11］。研究表明，圍生期某些高危因素的暴露與兒童ASD發(fā)生密切相關(guān)。

2.1 早產(chǎn)

早產(chǎn)是指妊娠滿20周（國(guó)內(nèi)妊娠滿28周）至不滿37周分娩者，此時(shí)期分娩的新生兒稱為早產(chǎn)兒［11］。最近研究表明，早產(chǎn)兒發(fā)生ASD的比例明顯高于足月產(chǎn)兒。一項(xiàng)多中心出生隊(duì)列研究表明，胎齡23～27周的新生兒，其ASD發(fā)生率明顯增高［49］。一項(xiàng)前瞻性研究表明，極早產(chǎn)（胎齡＜32周，體重＜1 500 g）兒童ASD的發(fā)生率較高［53］。Brumbaugh等［54］研究表明，早產(chǎn)兒發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于足月出生的兒童。此外，Talmi等［55］研究發(fā)現(xiàn)，出生時(shí)胎齡＜29周的兒童患病率高達(dá)1.9%。眾所知周，早產(chǎn)兒因各器官發(fā)育尚不成熟，死亡率高，并發(fā)癥多。因此，早產(chǎn)增加兒童發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)，可能與早產(chǎn)兒自身中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不健全有關(guān)。

2.2 胎兒生長(zhǎng)受限或低出生體重兒

研究表明，嚴(yán)重的胎兒生長(zhǎng)受限與ASD發(fā)生密切相關(guān)（OR=9.9）［49］。Padilla等［56］對(duì)13名胎兒生長(zhǎng)受限的嬰兒、19名小于胎齡兒及19名足月嬰兒進(jìn)行功能性核磁共振掃描研究發(fā)現(xiàn)，與足月兒相比，胎兒生長(zhǎng)受限的嬰兒語(yǔ)言、注意力等功能網(wǎng)絡(luò)連接減少，且患ASD的風(fēng)險(xiǎn)最高。此外，Zavadenko等［57］研究發(fā)現(xiàn)，與正常出生體重的兒童相比，低出生體重兒ASD的發(fā)病率更高。Talmi等［55］研究發(fā)現(xiàn)，低出生體重兒發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)是出生體重在3 001～3 500 g兒童的2.5倍。胎兒生長(zhǎng)受限或低出生體重兒可增加兒童ASD的發(fā)病率，其機(jī)制可能與胎兒生長(zhǎng)受限本身的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙及行為異常等有關(guān)。

2.3 剖宮產(chǎn)

近年來(lái)，隨著剖宮產(chǎn)（cesarean section，CS）率的不斷攀升，與之相伴的母嬰并發(fā)癥也不斷增多。許多研究表明，CS出生的兒童，發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)高于經(jīng)陰道分娩者。一項(xiàng)多中心大樣本的隊(duì)列研究表明，與陰道分娩相比，CS出生的兒童發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)較高［58］。Al-Zalabani等［59］通過(guò)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，CS是ASD的高危因素，與ASD的發(fā)生密切相關(guān)。此外，Huberman Samuel等［60］研究發(fā)現(xiàn)，CS與ASD風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，且這種相關(guān)性可能與CS術(shù)中實(shí)施全身麻醉有關(guān)。最近，Menashe等［61］研究表明，在CS術(shù)中使用全身麻醉與ASD風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān)。然而，Creagh等［62］研究表明，胎兒宮內(nèi)以及兒童2歲前暴露于全身麻醉下，不增加ASD或其他嚴(yán)重疾病的風(fēng)險(xiǎn)。但是，不管全身麻醉是否增加ASD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，避免非醫(yī)學(xué)指征的CS，可有利于預(yù)防或減少ASD。

2.4 催產(chǎn)素暴露

催產(chǎn)素（oxytocin，OXT）是由垂體后葉分泌的一種肽類激素，也可通過(guò)人工合成。臨床上主要用于引產(chǎn)、催產(chǎn)，以及因?qū)m縮乏力所致產(chǎn)后出血的治療?？傮w而言，OXT對(duì)母嬰是有益的。但最近研究表明，分娩期母親使用OXT對(duì)兒童的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不利，可增加兒童罹患ASD的風(fēng)險(xiǎn)［63-64］，其機(jī)制可能與OXT引起表觀遺傳改變有關(guān)［65］。Kobylinska等［63］檢測(cè)31名ASD兒童血漿中的OXT水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血漿OXT濃度與ASD嚴(yán)重程度密切相關(guān)，表明OXT可能參與ASD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。此外，丹麥一項(xiàng)包括557 040名兒童的歷史性隊(duì)列研究表明，分娩期OXT暴露與男童患ASD的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，其風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）為1.13，而與女童無(wú)關(guān)（HR=0.99）［64］。然而，最近的幾項(xiàng)研究表明，應(yīng)用OXT鼻噴霧劑對(duì)ASD患者進(jìn)行治療，結(jié)果ASD的某些核心癥狀獲得明顯改善，且不同的給藥頻率及途徑，其治療效果也不同［66-68］。上述研究結(jié)果不盡相同，可能與OXT的暴露時(shí)間、暴露劑量等因素有關(guān)，確切的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3 嬰幼兒期環(huán)境因素暴露與ASD

嬰幼兒期是指從出生到3周歲的一段時(shí)間，是兒童生長(zhǎng)發(fā)育最為迅速的時(shí)期。研究表明，嬰幼兒期環(huán)境因素暴露，其發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)較高。

3.1 嬰幼兒疾病

近年來(lái)，許多研究表明，嬰幼兒期罹患某些疾病可增加兒童ASD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)包括35 040名（其中ASD兒童8 760名）參與者的歷史性隊(duì)列研究表明，ASD的發(fā)生與新生兒感染、窒息及嬰兒癲癇等疾病均存在相關(guān)性，其中嬰兒癲癇與ASD的相關(guān)性更加密切（OR=7.57，95%C?：5.68～10.07）［10］。巴西一項(xiàng)包括253名自閉癥兒童及886名正常兒童的病例對(duì)照研究表明，ASD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與新生兒窒息、黃疸及嬰幼兒癲癇發(fā)作等并發(fā)癥密切相關(guān)，且并發(fā)癥越多，關(guān)聯(lián)程度越大［69］。此外，丹麥一項(xiàng)包括780 547名兒童的隊(duì)列研究表明，患有中耳炎的兒童發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)（HR=1.83，95%C?：1.71～1.95）高于未患該病者［70］。Bittker等［71］調(diào)查發(fā)現(xiàn)，兒童2歲內(nèi)發(fā)生耳部感染的次數(shù)越多，其發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)越高。這些疾病與ASD的關(guān)聯(lián)，可能是疾病本身影響了兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，也可能是疾病促進(jìn)了ASD的發(fā)生發(fā)展，確切機(jī)制需進(jìn)一步研究。

3.2 嬰幼兒藥物使用及毒物暴露

3.2.1 抗生素暴露 嬰幼兒期抗生素暴露與ASD風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)，目前尚無(wú)完全統(tǒng)一的結(jié)論。美國(guó)一項(xiàng)包括1 515名兒童（其中ASD兒童1 001名）的病例對(duì)照研究顯示，兒童2歲內(nèi)抗生素使用的療程越多，其發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)越高［71］。丹麥一項(xiàng)包括780 547名兒童（其中ASD兒童9 352名）的隊(duì)列研究表明，與未使用抗生素的兒童相比，廣譜抗生素暴露者10歲前發(fā)生ASD的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)明顯增加（HR=1.29，95%C?：1.17～1.43）［70］。其致病機(jī)制可能是兒童早期抗生素暴露引起腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的變化［72］，進(jìn)而通過(guò)“微生物-腸-腦”軸來(lái)影響腦的發(fā)育和成熟，最終導(dǎo)致ASD。然而，加拿大一項(xiàng)包括214 834名兒童的隊(duì)列研究表明，嬰兒期抗生素暴露與兒童發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)［73］。因此，嬰幼兒時(shí)期抗生素暴露與ASD的關(guān)系，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.2.2 對(duì)乙酰氨基酚暴露 對(duì)乙酰氨基酚是常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，廣泛用于感冒發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛及術(shù)后鎮(zhèn)痛。最近研究表明，嬰幼兒使用對(duì)乙酰氨基酚與ASD的風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)的流行病學(xué)調(diào)查顯示，嬰幼兒2歲前對(duì)乙酰氨基酚暴露是美國(guó)男童發(fā)生ASD風(fēng)險(xiǎn)的重要因素（約占40%）［74］。Bittker等［71］行流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，兒童在2歲前對(duì)乙酰氨基酚暴露，其發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)增加，且與暴露劑量呈正相關(guān)。此外，Good等［73］研究表明，嬰幼兒使用對(duì)乙酰氨基酚，可消耗體內(nèi)解毒所需的硫酸鹽和谷胱甘肽，從而使機(jī)體抗氧化應(yīng)激和抗炎能力下降，并抑制脫氫表雄酮向雌激素轉(zhuǎn)化，進(jìn)而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷或發(fā)育障礙，最終導(dǎo)致ASD。因此，嬰幼兒是否可以使用對(duì)乙酰氨基酚解熱和鎮(zhèn)痛，值得進(jìn)一步研討。

3.2.3 毒物暴露 研究表明，嬰幼兒暴露于農(nóng)藥、重金屬等有毒物質(zhì)，其罹患ASD的風(fēng)險(xiǎn)增加。一項(xiàng)包括2 961名ASD兒童（其中445人合并智力障礙）的病例對(duì)照研究表明，嬰兒期農(nóng)藥暴露的兒童發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)較未接觸者增加，且某些農(nóng)藥可使ASD兒童并發(fā)智力障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加50%［24］。Good等［73］研究表明，殺蟲(chóng)劑（草甘膦）暴露可通過(guò)影響腸道菌群的組成來(lái)抑制蛋氨酸、色氨酸等細(xì)菌代謝產(chǎn)物的合成，進(jìn)而影響腦的發(fā)育及功能，最終引起ASD。此外，一項(xiàng)包括458對(duì)母子的前瞻性隊(duì)列研究表明，幼兒重金屬汞暴露與兒童ASD行為密切相關(guān)［75］。Fiore等［76］通過(guò)檢測(cè)48例2～17歲ASD患者頭發(fā)中的金屬元素來(lái)評(píng)估金屬元素與ASD的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，頭發(fā)中鉛、鋁、砷和鎘濃度越高，ASD患者的社會(huì)交往障礙、重復(fù)性、限制性行為越嚴(yán)重。由此可見(jiàn)，嬰幼兒期毒物暴露與ASD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其機(jī)制可能與這些有毒物質(zhì)的神經(jīng)毒性有關(guān)，需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.3 喂養(yǎng)方式及營(yíng)養(yǎng)

3.3.1 母乳喂養(yǎng) 母乳是嬰兒最佳的天然食物，對(duì)嬰兒的健康和生長(zhǎng)發(fā)育具有不可替代的作用。合理的母乳喂養(yǎng)對(duì)母親和嬰兒的健康均有益。最近研究表明，人工喂養(yǎng)或母乳喂養(yǎng)時(shí)間短，均可增加兒童患ASD的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)包括1 515 名兒童（其中ASD兒童1 001名）的流行病學(xué)研究顯示，兒童全人工喂養(yǎng)及母乳喂養(yǎng)≤3月、3～6月、6～12月和＞12月者發(fā)生ASD的OR分別為1.935、2.076、0.907、0.863和0.407，表明兒童患ASD的風(fēng)險(xiǎn)與母乳喂養(yǎng)的時(shí)間呈負(fù)相關(guān)［71］。另一項(xiàng)包括76 322名兒童的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，全人工喂養(yǎng)的兒童發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)（HR=1.8，95%C?：1.3～2.4）明顯高于母乳喂養(yǎng)≥6個(gè)月的兒童（HR=1.1，95%C?：0.8～1.5），且母乳喂養(yǎng)時(shí)間越短，兒童發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)越高［77］。因此，若無(wú)哺乳禁忌或其他異常，倡導(dǎo)純母乳喂養(yǎng)6個(gè)月以上，對(duì)降低ASD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是有幫助的。

3.3.2 維生素D 缺乏 維生素D是一種與大腦發(fā)育和免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)密切相關(guān)的重要物質(zhì)。最近研究表明，幼兒期維生素D缺乏可能會(huì)對(duì)兒童的中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響，最終導(dǎo)致ASD等神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙［78］。美國(guó)一項(xiàng)流行病學(xué)研究表明，兒童發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)與其2歲內(nèi)補(bǔ)充維生素D的持續(xù)時(shí)間及劑量呈負(fù)相關(guān)［71］。El-Ansary等［79］研究發(fā)現(xiàn)，與正常兒童相比，ASD患兒血漿中維生素D質(zhì)量濃度明顯降低（ASD患兒：38 μg·L-1；正常兒童 ：56 μg·L-1），提示維生素D缺乏可能是ASD的病因之一，且與ASD嚴(yán)重程度密切相關(guān)。此外，有研究表明，補(bǔ)充維生素D可使ASD兒童的某些癥狀及行為獲得明顯改善［80-81］。因此，維生素D缺乏可能是兒童ASD的病因，但確切致病機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3.4 腸道菌群

腸道菌群是重要的環(huán)境因素之一，直接或間接地參與ASD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程［4］。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)ASD患者常合并便秘、腹瀉等類似的胃腸道癥狀［4］，且這些癥狀與ASD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［2］。盡管腸道菌群并非遺傳因素，但卻可能通過(guò)“遺傳方式”影響子代的行為［82］。過(guò)去，人們普遍認(rèn)為胎糞、胎兒及其附屬物是無(wú)菌的，但經(jīng)研究證實(shí)，胎盤(pán)、羊水及胎糞中存在細(xì)菌，且與母體菌群的特征極為相似［83］，表明細(xì)菌在出生前就已定植于胎兒腸道中。這些腸道菌群的定植，可影響兒童一生的健康［82］。Dan等［84］研究發(fā)現(xiàn)，與正常兒童相比，ASD兒童腸道菌群的多樣性降低，薩特菌（Sutterella）、普雷沃菌（Prevotella）及擬桿菌（Bacteroides）等菌群的豐度減少，且相應(yīng)代謝產(chǎn)物（如5-羥色胺、多巴胺、組氨酸和γ-氨基丁酸等神經(jīng)遞質(zhì)）的濃度也發(fā)生了改變；這些改變可能與ASD的發(fā)生密切相關(guān)。Sharon等［85］發(fā)現(xiàn)移植了ASD兒童腸道菌群的無(wú)菌小鼠表現(xiàn)出重復(fù)行為增多，而交流、活動(dòng)等行為減少；且大腦中與自閉癥行為相關(guān)的基因發(fā)生了大量可變剪接，說(shuō)明特定的腸道菌群會(huì)直接引發(fā)ASD。此外，研究表明，通過(guò)補(bǔ)充益生菌［15］或行微生物群轉(zhuǎn)移療法［86］可使ASD兒童的某些行為和癥狀獲得明顯改善。最近研究表明，飲食結(jié)構(gòu)的變化可影響腸道菌群的組成，從而在ASD的發(fā)生發(fā)展及治療方面發(fā)揮重要的作用［87］。因此，進(jìn)一步研究腸道菌群與ASD之間的相關(guān)性，可為ASD患者提供基于腸道菌群的飲食調(diào)節(jié)、益生菌補(bǔ)充及抗生素干預(yù)的依據(jù)。

4 結(jié)語(yǔ)及展望

綜上所述，ASD是一組病因不明、發(fā)病機(jī)制不清的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙。妊娠期、圍生期及嬰幼兒期環(huán)境因素暴露在ASD的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起著極其重要的作用，且這些環(huán)境因素并非獨(dú)立存在，而是相互作用、互為因果，很多因素可能通過(guò)影響腸道菌群的變化而參與ASD的發(fā)生和發(fā)展。目前，有關(guān)環(huán)境因素暴露與ASD相關(guān)性的研究，大部分都是基于流行病學(xué)的研究，且許多研究存在樣本量小、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究缺乏等局限性。因此，在未來(lái)的研究中，可以開(kāi)展更多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及大樣本、多中心、前瞻性的臨床研究，以進(jìn)一步明確這些環(huán)境因素是否與ASD的發(fā)生存在因果關(guān)系（即病因?qū)W研究），以及各因素是如何導(dǎo)致ASD的發(fā)生（即致病機(jī)制或分子機(jī)制研究），并在此基礎(chǔ)上，針對(duì)潛在的治療靶點(diǎn)進(jìn)行相應(yīng)的干預(yù)，為ASD的預(yù)防和治療提供新的思路和方法。