發(fā)熱伴血小板減少綜合征重癥患者的早期預(yù)警指標(biāo)分析

林綠華，張照如

（安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院感染科，安徽 巢湖 238000）

發(fā)熱伴血小板減少綜合征（severe fever with thrombocytopenia syndrome，SFTS）是由發(fā)熱伴血小板減少綜合征病毒（severe fever with thrombocytopenia syndrome virus，SFTSV）引起一種新發(fā)傳染病，該病主要臨床癥狀包括發(fā)熱伴血小板（PLT）減少、多器官功能損害，病死率高達(dá)30%[1，2]。該病已在我國(guó)23 個(gè)省流行，發(fā)病人數(shù)呈逐年上升趨勢(shì)，其不僅通過(guò)蜱蟲叮咬傳播，而且存在人與人之間的傳播報(bào)道，嚴(yán)重威脅著人民的生命健康[3，4]。目前臨床缺乏SFTS患者向重癥發(fā)展的早期預(yù)警指標(biāo)，若能綜合評(píng)價(jià)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢査結(jié)果，對(duì)SFTS 患者的病情進(jìn)行早期預(yù)警與預(yù)后評(píng)估，對(duì)于提高患者的生存率具有十分重要的意義。因此，本研究對(duì)安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院近年收治的SFTS 患者進(jìn)行回顧性分析，探討SFTS 重癥患者的早期預(yù)警指標(biāo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019 年5 月～2020 年11月安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院住院確診的80例SFTS 患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)2010 年發(fā)熱伴血小板減少綜合征診治指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，包括流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行診斷：病例標(biāo)本SFTSV 核酸檢測(cè)陽(yáng)性、病例標(biāo)本檢測(cè)SFTSV IgG 抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)或恢復(fù)期滴度較急性期4 倍以上增高者、病例標(biāo)本分離到SFTSV、具有流行病學(xué)史（流行季節(jié)在丘陵、林區(qū)、山地等地工作、生活或旅游史等或發(fā)病前2 周內(nèi)有被蜱叮咬史）、入院時(shí)體溫≥38 ℃且有乏力等癥狀、入院時(shí)血常規(guī)檢查提示血小板及白細(xì)胞（WBC）降低、SFTSV 核酸檢測(cè)陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn)：住院期間檢查結(jié)果不完善的患者和72 h 內(nèi)自動(dòng)出院及死亡的患者。

1.2 方法 收集患者的流行病學(xué)資料和臨床資料，包括性別、年齡、臨床癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)[WBC、PLT、降鈣素原（PCT）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸磷酸激酶（CK）、肌激酶同工酶（CKMB）、淀粉酶、脂肪酶、肌酐、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、TT、D-二聚體]、SFTSV核酸定量和特異性血清IgG、IgM 抗體。根據(jù)患者基本情況、住院期間病情進(jìn)展及預(yù)后分為輕癥組和重癥組[3，6]，具體分組標(biāo)準(zhǔn)如下：輕癥組：體溫低于39 ℃，輕度乏力，全身不適，肌肉酸痛，有明顯的惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀，WBC 下降，PLT 高于50×109/L，谷ALT、AST、LDH 低于5 ULN（正常值上限），住院時(shí)間＜2 周好轉(zhuǎn)出院患者。重癥組：體溫高于39 ℃，極度乏力、食欲不振，精神萎靡，皮膚瘀斑，可出現(xiàn)下頜，四肢等部位不自主運(yùn)動(dòng)伴肌張力增高及嗜睡、神志恍惚、昏迷等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，PLT 低于50×109/L，AST、ALT、LDH 高于5 ULN，合并呼吸衰竭，腎臟衰竭等并發(fā)癥，住院時(shí)間＞2 周者。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，偏態(tài)分布的計(jì)量資料以[M（P25，P75）]，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。采用多因素Logistic 回歸分析早期重癥化預(yù)警因素。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 流行病學(xué)資料 80例患者均為散發(fā)病例，其中4例（5.00%）有被蜱蟲叮咬史；50例（62.50%）為農(nóng)民，其中30例（60.00%）為茶農(nóng)；發(fā)病前均有野外活動(dòng)史；發(fā)病時(shí)間呈全年散發(fā)，春夏季節(jié)多發(fā)，發(fā)病高峰主要集中在5～9 月份，共有40例，占50.00%；所有患者均在發(fā)病后的3～4 d 內(nèi)入院治療。

2.2 一般資料 80例患者中男性36例（45.00%），女性44例（55.00%），年齡29～85 歲，平均年齡68（64，75）歲；合并有高血壓20例（25.00%），慢性乙型病毒性肝炎1例（1.25%），慢性腎炎1例（1.25%），糖尿病2例（1.25%）。其中輕癥組男性19例，女性23例；重癥組男性17例，女性21例，兩組性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。年齡＞60 歲患者中，輕癥組27例（64.20%），重癥組32例（84.20%），兩組年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 兩組臨床癥狀和體征比較 重癥組皮膚出血點(diǎn)，口腔出血，神志改變發(fā)生率高于輕癥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組納差乏力、惡心嘔吐、腹瀉、黑便、咳嗽咳痰、肌肉酸痛、淋巴結(jié)腫大發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.4 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 重癥組ALT、AST、LDH、CK、CK-MB、淀粉酶、脂肪酶、肌酐、APTT、PT、D-二聚體高于輕癥組，WBC、PLT 低于輕癥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；兩組PCT、CRP 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 （續(xù)）

表3 SFTS 患者輕癥組與重癥組入院首診時(shí)SFTSV 核酸定量及抗體比較[M（P25，P75），n]

2.5 兩組血清SFTSV 核酸定量和特異性抗體比較重癥組SFTSV 核酸定量高于輕癥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組血清特性異性抗體IgM 和IgG比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

2.6 多因素Logistic 回歸分析早期重癥化預(yù)警指標(biāo)將患者是否重癥作為因變量（輕癥=0，重癥=1），將皮膚出血、口腔牙齦出血、神志改變、SFTSV 核酸定量＞105copies/ml、白細(xì)胞＜1.0×109/L、血小板＜50×109/L、肌酶＞5 ULN、乳酸脫氫酶＞5 ULN，APTT 延長(zhǎng)＞10 s作為自變量納入多因素Logistic 回歸分析，采用輸入方法篩選變量，結(jié)果顯示神志改變、血小板＜50×109/L、肌酶＞5 ULN、SFTSV 核酸定量＞105copies/ml具有早期預(yù)警作用，見(jiàn)表4。

表4 SFTS 患者早期重癥化預(yù)警指標(biāo)Logistic 回歸分析

3 討論

SFTS 作為一種新發(fā)傳染病，患者通常以不明原因發(fā)熱為首發(fā)癥狀就診，起病急，病死率高，與許多病毒感染相似，目前該病的治療沒(méi)有特效藥物，也沒(méi)有疫苗，主要依靠早期診斷、對(duì)癥支持治療和及時(shí)處理并發(fā)癥[7，8]。該病輕癥患者預(yù)后較好，而重癥患者病情進(jìn)展迅速，易出現(xiàn)多器官衰竭，病死率高[9，10]。因此，早期識(shí)別患者是否具有重癥化傾向尤為重要。

本研究結(jié)果顯示，80例患者均為散發(fā)病例，其中4例（5.00%）有被蜱蟲叮咬史，50例（62.50%）為農(nóng)民，其中30例（60.00%）為茶農(nóng)，發(fā)病前均有野外活動(dòng)史；發(fā)病時(shí)間呈全年散發(fā)，春夏季節(jié)多發(fā)，發(fā)病高峰主要集中在5～9 月份，共有40例，占50.00%；所有患者均在發(fā)病后的3～4 d 內(nèi)入院治療。在臨床表現(xiàn)方面，SFTS 患者發(fā)病早期呈不規(guī)則熱，后為稽留熱，重癥組皮膚出血點(diǎn)，口腔出血，神志改變發(fā)生率高于輕癥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組納差乏力、惡心嘔吐、腹瀉、黑便、咳嗽咳痰、肌肉酸痛、淋巴結(jié)腫大發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與既往研究具有一致性[11，12]。且多因素Logistic 回歸分析顯示，神志改變（OR=0.018，95%CI：0.001～0.367）具有早期預(yù)警作用，提示早期出現(xiàn)神志改變的SFTS 患者病情重癥化的風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，兩組早期均存在外周血白細(xì)胞和血小板降低，且重癥組下降程度高于輕癥組（P＜0.05），且多因素Logistic 回歸分析顯示，當(dāng)血小板＜50×109/L 時(shí)，患者重癥化風(fēng)險(xiǎn)增加（OR=0.028，95%CI：0.001～0.988）。重癥組ALT、AST、LDH、CK、CK-MB、淀粉酶、脂肪酶、肌酐、APTT、PT、D-二聚體高于輕癥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），與既往研究結(jié)果一致[13]。多因素分析顯示，當(dāng)病程早期患者出現(xiàn)肌酶升高大于5 ULN（OR=0.001，95%CI：0.000～0.070）時(shí)，患者出現(xiàn)重癥化的風(fēng)險(xiǎn)增加。SFTSV 核酸定量檢測(cè)結(jié)果顯示，重癥組入院早期核酸定量高于輕癥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且多因素Logistic 回歸分析顯示，當(dāng)患 者 SFTSV 核 酸 定 量＞105copies/ml （OR=0.085，95%CI：0.022～0.329）時(shí)，患者出現(xiàn)重癥化的風(fēng)險(xiǎn)增加，可能是由于高病毒載量可誘發(fā)機(jī)體更強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)[14]，導(dǎo)致病情向重癥發(fā)展。但兩組血清特性異性抗體IgM 和IgG 比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

綜上所述，當(dāng)SFTS 患者早期出現(xiàn)神志改變、肌酶升高＞5 ULN，血小板＜50×109/L，SFTSV 核酸定量＞105copies/ml 時(shí)，需警惕SFTS 患者向重癥化進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。由于臨床上SFTS 患者發(fā)病機(jī)制不清楚，病情進(jìn)展迅速，且本研究為單中心回顧性研究，納入的病例數(shù)量有限，目前的預(yù)警評(píng)估系統(tǒng)可能存在敏感性與特異性不足等問(wèn)題，仍需要納入更多病例數(shù)量進(jìn)行更為規(guī)范與深入的多中心、大樣本臨床研究，早日為臨床提供更理想的預(yù)警評(píng)估系統(tǒng)，從而更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。