玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合激光治療糖尿病性黃斑水腫的療效

趙 瑩

（盤錦市中心醫(yī)院眼科，遼寧 盤錦 124000）

黃斑水腫（macular edema）是由多種因素引起的眼底病理改變，常見病因包括視網(wǎng)膜血管性疾病、視網(wǎng)膜病變?；颊咧饕憩F(xiàn)為視物模糊、眼前暗影遮擋、視物變形[1，2]。目前認(rèn)為，黃斑水腫病理過程較為復(fù)雜，多與血-視網(wǎng)膜屏障破壞有關(guān)。糖尿病患者長期高血糖狀態(tài)易破壞血-視網(wǎng)膜屏障，導(dǎo)致血漿、液體等滲入黃斑區(qū)視網(wǎng)膜組織，引起患者視網(wǎng)膜增厚、黃斑水腫形成[3]。糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）是導(dǎo)致糖尿病患者視力喪失的主要原因。目前，臨床治療糖尿病性黃斑水腫多采用黃斑格柵樣激光光凝治療，但是治療效果個體差異較大，部分患者使用后黃斑水腫未改善[4]。有研究顯示，糖尿病性黃斑水腫患者玻璃體腔血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)水平較高，其水平的升高易導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管通透性增加，大量血漿及液體滲出加速黃斑水腫[5]。因此，尋求一種有效的方法抑制血管內(nèi)皮生長因子具有重要意義。近年來，玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長因子制劑廣泛應(yīng)用于糖尿病性黃斑水腫治療中，很大程度上改善了患者的預(yù)后，其中，雷珠單抗的認(rèn)可度及使用頻次最高。本研究觀察黃斑格柵樣激光光凝治療前一周給予雷珠單抗玻璃體腔注射的治療效果，以期為臨床治療糖尿病性黃斑水腫提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016 年12 月～2019 年12 月盤錦市中心醫(yī)院眼科經(jīng)熒光素眼底血管造影和光學(xué)相干斷層掃描確診為糖尿病性黃斑水腫的患者112例（112 眼），采用隨機(jī)數(shù)字表法分為激光組和聯(lián)合組，每組56例（56 眼），均為單側(cè)眼睛黃斑水腫。激光組男34例，女22例；年齡40～75 歲，平均年齡（55.13±6.17）歲；病程5～20 年，平均病程（11.34±2.16）年。聯(lián)合組男31例，女25例；年齡42～79 歲，平均年齡（56.25±5.28）歲；病程5～19 年，平均病程（12.44±1.97）年。兩組性別、年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)熒光素眼底血管造影和光學(xué)相干斷層掃描確診為糖尿病性黃斑水腫；②具有5 年以上的糖尿病史；③視力＜0.5；④黃斑中心凹厚度超過300 μm。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他原因造成的黃斑水腫；②合并其他眼部病變（白內(nèi)障、青光眼等）；③有眼部手術(shù)史。

1.3 方法 激光組患者給予標(biāo)準(zhǔn)黃斑區(qū)格柵狀光凝治療，聯(lián)合組患者在標(biāo)準(zhǔn)黃斑區(qū)格柵狀光凝治療前一周給予雷珠單抗玻璃體腔注射。

1.3.1 雷珠單抗玻璃體腔注射 術(shù)前1 小時采用復(fù)方托吡卡胺滴眼液散瞳（參天制藥＜中國＞有限公司，國藥準(zhǔn)字：JX20100070，規(guī)格：1 ml∶托吡卡胺5 mg與鹽酸去氧腎上腺素5 mg）。常規(guī)消毒鋪巾，鹽酸奧布卡因（參天制藥＜中國＞有限公司，國藥準(zhǔn)字J20160094，規(guī)格：20 ml∶80 mg/支）表面麻醉3 次，放置開瞼器，清理結(jié)膜囊，最后用生理鹽水進(jìn)行沖洗。沖洗完成后，采用1 ml 連接針頭為30 G 的無菌注射器抽取雷珠單抗（北京諾華制藥，國藥準(zhǔn)字JS20130052，規(guī)格：10 mg/ml，每瓶裝量0.20 ml）0.05 ml，于角膜緣后3.8 mm 處垂直于眼球壁進(jìn)針（深度約1 cm），確定針尖進(jìn)入到玻璃體腔后，將抽取的雷珠單抗緩慢推注到玻璃體腔。注射完畢后對患者的眼壓進(jìn)行測量（非接觸式眼壓計(jì)），若眼壓超過正常范圍（＞21 mmHg），可穿刺前房放出適量房水恢復(fù)眼壓。術(shù)畢，于結(jié)膜囊處涂抹妥布霉素地塞米松眼膏（s.a.Alcon-Couvreur n.v.，國藥準(zhǔn)字H20080660，規(guī)格：3.5 g：妥布霉素0.3%和地塞米松0.1%）。包扎術(shù)后常規(guī)給予左氧氟沙星滴眼液滴眼（參天制藥＜中國＞有限公司，國藥準(zhǔn)字J20150106，規(guī)格：5 ml∶24.4 mg/支），1 滴/次，4 次/d。一般在雷珠單抗玻璃體腔注射后5～7 天根據(jù)患者的具體情況給予標(biāo)準(zhǔn)黃斑區(qū)格柵狀光凝治療。

1.3.2 黃斑區(qū)格柵狀光凝治療 采用VISULAS 532 s固體倍頻激光（ZEISS 公司生產(chǎn)）進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的黃斑區(qū)格柵狀光凝；呈C 形光凝，自距中心凹500～750 μm開始向外，圍繞中心凹做2～3 排環(huán)形光凝（用直徑1 00 μm 的光斑）,能量設(shè)置為120～300 mW，曝光時間0.1～0.2 s,產(chǎn)生Ⅰ～Ⅱ級光斑，兩個光斑之間的間隔約為1 個光斑直徑。再對后極部光凝（用直徑200 μm的光斑），光凝范圍上、下達(dá)上、下血管弓，顳側(cè)達(dá)上、下血管弓交界處，保留視盤黃斑束部位，能量設(shè)置、曝光時間、光斑分級同排環(huán)形光凝，兩個光斑之間的間隔約為1 個光斑直徑。

1.4 觀察指標(biāo) 記錄兩組治療前、治療后1 周、1、3、6個月的最佳矯正視力（標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表）、黃斑中心凹厚度（采用光學(xué)相干斷層掃描，上海尖豐光電技術(shù)有限公司）、眼壓變化情況（非接觸式眼壓計(jì)）及治療后并發(fā)癥的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 研究數(shù)據(jù)錄入Excel 2016，采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理，計(jì)量資料采用（）表示，兩組間的比較行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組最佳矯正視力比較 治療前及治療6 個月，兩組最佳矯正視力比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后1 周、1、3 個月聯(lián)合組最佳矯正視力優(yōu)于激光組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組最佳矯正視力比較（）

表1 兩組最佳矯正視力比較（）

2.2 兩組黃斑中心凹厚度比較 治療前及治療6 個月，兩組黃斑中心凹厚度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后1 周、1、3 個月兩組黃斑中心凹厚度均下降，且聯(lián)合組低于激光組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組眼壓比較 治療后1 周，兩組眼壓均有升高現(xiàn)象，但在正常范圍內(nèi)；兩組治療前、治療1 周、1、3、6 個月眼壓比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

2.4 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較 治療后1 周激光組出現(xiàn)3例高眼壓，并發(fā)癥發(fā)生率為5.36%，聯(lián)合組出現(xiàn)2例高眼壓，并發(fā)癥發(fā)生率為3.57%，兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.835，P＞0.05），經(jīng)卡替洛爾滴眼液治療后均恢復(fù)正常，未出現(xiàn)其他并發(fā)癥。

表2 兩組黃斑中心凹厚度比較（，μm）

表2 兩組黃斑中心凹厚度比較（，μm）

表3 兩組眼壓比較（，mmHg）

表3 兩組眼壓比較（，mmHg）

3 討論

糖尿病性黃斑水腫是導(dǎo)致糖尿病患者視力損害的常見原因，其可發(fā)生于糖尿病視網(wǎng)膜病變的任何階段[6]。有研究表明[1]，黃斑區(qū)血-視網(wǎng)膜屏障破壞是其主要的發(fā)病機(jī)制。糖尿病患者長期處于高血糖狀態(tài)，高血糖會破壞血-視網(wǎng)膜內(nèi)外屏障，內(nèi)屏障破壞后患者視網(wǎng)膜微血管異常、血管的通透性增加，血管內(nèi)的血液成分外流聚集在神經(jīng)纖維層和內(nèi)核層之間。外屏障破壞后患者脈絡(luò)膜毛細(xì)血管內(nèi)的大量液體會進(jìn)入視網(wǎng)膜神經(jīng)感覺層，內(nèi)外屏障破壞導(dǎo)致黃斑水腫[7，8]。有研究顯示[9，10]，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子是造成血-視網(wǎng)膜內(nèi)屏障破壞的關(guān)鍵因素，其可以破壞視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的緊密連接，增加視網(wǎng)膜血管通透性、加速血液成分滲出，且糖尿病患者血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子表達(dá)水平較高，更易加重黃斑水腫。了解其發(fā)病機(jī)制對于糖尿病性黃斑水腫的治療具有重要意義。

激光光凝在糖尿病性黃斑水腫治療中起直接作用。激光治療方式主要根據(jù)視網(wǎng)膜水腫增厚及硬性滲出與黃斑中心凹的距離而定[11-13]。對于位于中心凹500 μm 以外病變采用局部光凝；對于硬性滲出位于中心凹500 μm 以內(nèi)，并伴有鄰近視網(wǎng)膜增厚及視網(wǎng)膜增厚至少1 個視盤直徑（disk diameter，DD）范圍的病變采用黃斑格柵樣激光光凝。臨床主要采用黃斑格柵樣激光光凝治療，其在封閉滲漏的微血管瘤和毛細(xì)血管的同時也可促進(jìn)血液滲出物的吸收，減輕黃斑水腫。但是，這種方法具有較大的個體差異性，部分患者不適用[14，15]。近年來，玻璃體腔注射雷珠單抗廣泛應(yīng)用于糖尿病性黃斑水腫治療中，雷珠單抗作為一種抗血管內(nèi)皮生長因子制劑，其可以顯著抑制病變視網(wǎng)膜微血管的滲出、降低后極部視網(wǎng)膜厚度、加速水腫的吸收，改善患者視力[16-18]。

本研究兩組患者在治療后最佳矯正視力均得到了提高，聯(lián)合組術(shù)后1 周、1、3 個月患者視力改善優(yōu)于激光組；聯(lián)合組術(shù)后1 周、1、3 個月患者黃斑中心凹厚度下降趨勢較激光組更加明顯。從結(jié)果可以看出，在3 個月內(nèi)無論是提高患者視力還是降低黃斑中心凹厚度,玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合激光治療效果均優(yōu)于單獨(dú)激光治療。分析其原因可能為光凝治療采用雷珠單抗，可以良性調(diào)控血-視網(wǎng)膜內(nèi)外屏障，促進(jìn)視網(wǎng)膜內(nèi)滲液的吸收，加速黃斑水腫消退速度。治療后1 周激光組出現(xiàn)3例高眼壓，聯(lián)合組出現(xiàn)2例高眼壓，經(jīng)卡替洛爾滴眼液治療后恢復(fù)正常，兩組均未出現(xiàn)其他并發(fā)癥，充分證實(shí)了兩種治療方案的安全性。

綜上所述，相較于單獨(dú)激光治療，玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合激光治療在改善糖尿病性黃斑水腫患者視力、降低黃斑中心凹厚度等方面短期療效更佳，兩種治療方法均比較安全。