子宮內(nèi)膜息肉與不孕不育和輔助生育

劉金勇，劉嘉茵

1 子宮內(nèi)膜息肉在不孕癥人群的發(fā)病率

子宮內(nèi)膜息肉(endometrial polyps，EP)是育齡婦女一種常見婦科疾病，病因不明，多數(shù)患者缺乏典型臨床癥狀，但可以引起異常子宮出血與不孕。EP可長期無癥狀存在，故其發(fā)病率難以確切統(tǒng)計。在不孕癥人群中，EP發(fā)生率呈增加趨勢，這與陰道超聲和宮腔鏡在不孕癥診斷的廣泛應(yīng)用有關(guān)?，F(xiàn)有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提示，EP在不孕癥女性人群中的發(fā)病率約15%～32%[1]。

EP的誘發(fā)因素包括：盆腔粘連、輸卵管積水等慢性炎癥持續(xù)刺激子宮內(nèi)膜組織異常增生；子宮內(nèi)膜異位癥的局部內(nèi)分泌環(huán)境紊亂，子宮內(nèi)膜異位癥I、II、III、IV期患者EP的發(fā)病率分別為42.4%、40.69%、55.89%、51.52%[2]；EP作為一種激素依賴性疾病，促排卵周期數(shù)和促性腺激素劑量的增加導(dǎo)致子宮內(nèi)膜暴露在高雌激素環(huán)境中，從而增加EP發(fā)生的概率。以上的病理機(jī)制都與不孕癥的發(fā)生密切相關(guān)。

2 子宮內(nèi)膜息肉引起不孕的機(jī)制

EP影響生殖功能的機(jī)制目前尚不清楚。首先，EP可能導(dǎo)致宮腔形態(tài)和容積發(fā)生改變，多發(fā)或較大或輸卵管近端開口部位的息肉，可能阻礙精子或者受精卵的移動；其次，EP可能導(dǎo)致宮腔微環(huán)境的改變，影響子宮內(nèi)膜容受性，可及的證據(jù)包括：EP表面腺體與正常子宮內(nèi)膜生長周期不同步、EP對孕激素不敏感、EP中引起炎性反應(yīng)的活性肥大細(xì)胞增加、免疫抑制性胎盤蛋白含量升高、子宮內(nèi)膜容受性正常建立的關(guān)鍵基因HOXA10，HOXA11的mRNA表達(dá)降低等[3]。

3 子宮內(nèi)膜息肉術(shù)后對自然妊娠結(jié)局的影響

EP去除后能否改善患者自然妊娠能力？可能與息肉是否為不孕的唯一因素、大小、位置、數(shù)目有關(guān)。2015年Bosteels J等[4]在Cochran Library發(fā)表系統(tǒng)性綜述認(rèn)為宮腔鏡手術(shù)切除EP后，可以改善不孕癥患者的自然妊娠率，但建議需要更多的髙質(zhì)量RCT研究支持。2018年Cochran Library發(fā)表的系統(tǒng)綜述認(rèn)為EP切除術(shù)后提高自然受孕能力和降低流產(chǎn)率的證據(jù)不足[5]。而2019年的一篇文獻(xiàn)提示體積大的息肉容易改變子宮腔的空間和形態(tài)，術(shù)后自然妊娠能力提高得更加明顯，EP直徑<2 cm，手術(shù)前后自然受孕妊娠率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而直徑≥2 cm的患者，手術(shù)后妊娠率明顯提高。EP占據(jù)輸卵管開口位置，可能造成輸卵管近端阻塞，阻擋精子進(jìn)入輸卵管或受精卵移動，術(shù)后成功妊娠率提高更顯著。子宮后壁的息肉術(shù)后，妊娠率似乎相對于其他部位息肉，更容易得到改善。多發(fā)性EP對正常子宮內(nèi)膜破壞更加嚴(yán)重，手術(shù)范圍廣泛，可能加重內(nèi)膜損傷風(fēng)險從而導(dǎo)致術(shù)后自然妊娠能力沒有改善甚至下降[6]。

EP可能從宮腔形態(tài)及微環(huán)境改變影響自然妊娠成功率，但從不孕癥的病因?qū)W分析，EP常常是盆腔和子宮病理環(huán)境的結(jié)果，而不是原因。息肉本身是否直接導(dǎo)致了不孕還很難界定，但是導(dǎo)致息肉的病因卻直接和不孕有關(guān)。因此對不孕癥患者，追查息肉的原因，比簡單地去除息肉更為重要。對于多發(fā)性EP，手術(shù)本身存在進(jìn)一步加重子宮內(nèi)膜損傷的風(fēng)險，需要更加嚴(yán)格手術(shù)指征。

EP通常不是單獨存在的，而是與許多疾病并發(fā)或繼發(fā)，如子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔炎性疾病后遺癥、輸卵管積水等，通常需要宮腹腔鏡聯(lián)合手術(shù)和繼后的助孕計劃系統(tǒng)安排。功能性EP會隨體內(nèi)性激素變化發(fā)生周期性改變，部分在月經(jīng)期自行脫落。研究結(jié)果顯示約25%～27%病例中<10 mm EP可自行消失[7]。因此對于年輕、卵巢功能較好、尚未達(dá)到不孕癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的女性可以選擇期待治療。

4 子宮內(nèi)膜息肉術(shù)后輔助生殖技術(shù)結(jié)局的改善

多篇回顧性文獻(xiàn)及系統(tǒng)綜述總結(jié)提示宮腔內(nèi)人工授精(intra-uterine insemination,IUI)前去除EP可以改善臨床妊娠率，特別是對不明原因不孕、男性因素等人群[3,5,7]，此類患者通常是受孕能力低下而非絕對不孕患者，通過去除EP改善宮腔形態(tài)及微環(huán)境，從而提高女性受孕能力是可能的機(jī)制之一。

在體外受精/卵胞漿內(nèi)單精子注射(in vitro fertilization,IVF/intra-cytoplasmic sperm injection,ICSI)過程中，EP通常偶然被發(fā)現(xiàn)，選擇取消周期，還是繼續(xù)完成胚胎移植，還是全部胚胎冷凍待手術(shù)去除EP后再行凍胚移植？目前尚無共識性意見，需要根據(jù)胚胎數(shù)量和評分、病史、復(fù)蘇周期移植成功率、性價比等多方面考慮。

近五年包括Cochrane Database發(fā)表的關(guān)于EP與輔助生殖技術(shù)的系統(tǒng)性綜述中，均認(rèn)為對宮腔鏡手術(shù)切除EP是否改善不孕癥患者IVF/ICSI結(jié)局，包括臨床妊娠率、活產(chǎn)率、流產(chǎn)率和胚胎種植率等指標(biāo)，仍缺乏髙質(zhì)量隨機(jī)臨床對照研究(RCT)提供證據(jù)[4-5,7-8]。Zhang HX等[3]2019年做了一項納入包括8個研究2 267例患者的系統(tǒng)性回顧分析提示，直徑<2 cm EP并不影響IVF/ICSI患者的臨床妊娠率、活產(chǎn)率、流產(chǎn)率和胚胎種植率。提示發(fā)育潛能較好的胚胎可能具有耐受內(nèi)膜息肉微環(huán)境而著床的能力。

目前關(guān)于EP與IVF/ICSI妊娠結(jié)局的關(guān)系尚不清楚，存在不確定性，對息肉的處理更需要個體化方案考慮。

5 輔助生殖技術(shù)中子宮內(nèi)膜息肉手術(shù)的時機(jī)

對于不明原因不孕女性準(zhǔn)備進(jìn)行人工助孕時，在經(jīng)陰道超聲、宮腔聲學(xué)造影(sonohysterography,SHG),子宮輸卵管造影(hysterosalpingography，HSG)檢查提示部分或全部的宮腔占位并疑似EP時，應(yīng)在助孕前考慮宮腔鏡檢查并去除息肉。如果患者暫時沒有懷孕計劃，或因故不能近期行人工助孕，也沒有明顯的臨床表現(xiàn)，可以暫時不行息肉手術(shù)，盡量避免不必要的宮腔操作對內(nèi)膜的干擾。

輔助生殖技術(shù)是一項復(fù)雜和昂貴的人工助孕，應(yīng)盡量去除影響妊娠結(jié)局的干擾因素，應(yīng)仔細(xì)安排EP的手術(shù)時機(jī)。根據(jù)患者年齡、病史、息肉大小、內(nèi)膜狀況綜合考慮利弊，明確宮腔鏡檢查的指征。

Yang JH等[9]總結(jié)研究發(fā)現(xiàn)無論是多發(fā)還是單發(fā)、直徑0.6～2.4 cm的EP，手術(shù)去除后凍胚移植周期的胚胎種植率、活產(chǎn)率、流產(chǎn)率、異位妊娠率，與沒有EP者鮮胚周期移植的對照組相比無明顯差異。高劑量促性腺激素的促排卵周期，正常子宮內(nèi)膜受高雌激素刺激，有時B超提示子宮內(nèi)膜增厚回聲不均勻征象，需要和EP加以鑒別。通常把宮腔鏡的息肉手術(shù)精心安排在胚胎移植前3個周期，特別是對不明原因反復(fù)種植失敗的患者，同時達(dá)到內(nèi)膜搔刮、增加胚胎著床率的目的。

EP的術(shù)后復(fù)發(fā)率約2.5%～43.6%，目前還沒有有效辦法預(yù)防EP的復(fù)發(fā)，不推薦反復(fù)宮腔鏡手術(shù)。對于IVF/ICSI中有EP復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者，必要時選擇促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)降調(diào)人工周期凍胚移植，可能降低息肉的復(fù)發(fā)率[10]。

綜上所述，EP對不孕癥及輔助生育的影響機(jī)制尚不清楚，宮腔鏡是診斷和治療的有效手段，但考慮其為侵入性檢查及可能的并發(fā)癥，需要嚴(yán)格手術(shù)指征。不孕癥合并EP的患者，首先需要明確息肉的誘發(fā)因素，這可能才是引起不孕癥的真正原因。仔細(xì)設(shè)計患者完整的診療方案，在合適的時機(jī)行宮腔鏡手術(shù)切除EP，以提高自然受孕或IUI的成功率。在IVF/ICSI助孕階段，EP的處理需要考慮息肉大小、患者年齡、不孕病史、胚胎數(shù)量及質(zhì)量、復(fù)蘇周期胚胎移植成功率等多因素做出個體化治療方案。