子宮內(nèi)膜息肉的藥物治療新進(jìn)展

周懷君

子宮內(nèi)膜息肉(endometrial polyps，EP)是一種良性病變，患病率7.8%～34.9%，宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)(transcervical resection of polyp,TCRP)一直被認(rèn)為是治療EP的“金標(biāo)準(zhǔn)” 。EP無(wú)癥狀患者居多，惡變的風(fēng)險(xiǎn)僅約0.8%，且約有25%的EP患者能自發(fā)消退，所以對(duì)于某些絕經(jīng)前患者，常規(guī)TCRP可能不是最佳選擇。在某種程度上，TCRP甚至可能被認(rèn)為是該人群的過(guò)度治療，并且被認(rèn)為是醫(yī)療費(fèi)用高昂的治療方法，還伴隨著與之相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。

EP的藥物治療僅是輔助作用，具有非徹底性，效果至今未被完全肯定。采用藥物治療的目的，主要是控制或減少出血，調(diào)整月經(jīng)周期，延緩或防止復(fù)發(fā)或惡變；對(duì)需解決生育問(wèn)題者促進(jìn)妊娠，或促使輔助生殖技術(shù)過(guò)程中早期使用人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotophin，hCG)、孕酮等；TCRP后對(duì)使用避孕藥、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRHa)或放置左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)(Levonorgestrel Intrauterine System,LNG-IUS，商品名“曼月樂(lè)”)等以防止復(fù)發(fā)或惡變。藥物在EP的長(zhǎng)期和不同階段的管理中仍為臨床醫(yī)生所常用。近年臨床研究表明，藥物治療可能是EP治療的另一種選擇，特別是對(duì)于那些對(duì)手術(shù)干預(yù)風(fēng)險(xiǎn)存有疑慮又不希望被歸類(lèi)為“觀望”患者的絕經(jīng)前患者[1-2]。本文就藥物治療在EP中的臨床研究狀況進(jìn)行探討。

1 孕激素藥物在子宮內(nèi)膜息肉治療中的應(yīng)用

研究發(fā)現(xiàn)孕激素對(duì)治療和預(yù)防雌激素依賴(lài)性疾病如子宮內(nèi)膜增殖和息肉發(fā)生有一定作用；TCRP治療后使用孕激素可防止EP復(fù)發(fā)；可治療EP引起的月經(jīng)過(guò)多，改善貧血；也可用于TCRP后行輔助生殖技術(shù)時(shí)的黃體期支持。孕激素可通過(guò)觸發(fā)細(xì)胞凋亡降低腺細(xì)胞的增生能力，分子和臨床數(shù)據(jù)表明孕激素的抗雌激素作用可以加快這種EP的消退速度。孕激素為治療EP提供了一種較為有希望的選擇。

地屈孕酮是一種選擇性的孕激素受體激動(dòng)劑，具有出色的口服生物利用度和有效的孕激素活性，而沒(méi)有雄激素、糖皮質(zhì)激素或雌激素活性，是孕激素治療較好的選擇。Chen等[3]在一項(xiàng)單臂研究中，在3個(gè)月內(nèi)每個(gè)月經(jīng)周期的第15～24天，讓參加研究的患者每天兩次服用地屈孕酮片?；诎Y狀和超聲檢查結(jié)果的改善，有效率為51.67%，獲得了相對(duì)令人滿(mǎn)意的結(jié)果，并發(fā)現(xiàn)年齡、息肉大小和息肉內(nèi)的血流是地屈孕酮療效的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，但仍需大樣本、多中心、長(zhǎng)期隨訪的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步評(píng)估其療效。Venturella等[4]回顧性分析了61例EP患者皮下孕激素給藥后息肉消退情況。在黃體期給予25 mg孕激素皮下注射治療7天，共3周期，3個(gè)月經(jīng)周期后通過(guò)陰道超聲進(jìn)行重新評(píng)估，皮下孕激素治療組EP的消退率(47.5%)較對(duì)照組(12.5%)明顯升高，較小的息肉比較大息肉更容易消退。故作者推論，周期性皮下孕激素治療可以有效促進(jìn)較小EP的消退，從而避免手術(shù)治療。對(duì)于絕經(jīng)前小的EP患者，孕激素可能是一種有效的治療選擇。

2 曼月樂(lè)在預(yù)防子宮內(nèi)膜息肉的形成及復(fù)發(fā)方面的研究

近年研究發(fā)現(xiàn)LNG-IUS在EP預(yù)防、術(shù)后息肉復(fù)發(fā)、息肉增生和惡變及控制息肉引起的月經(jīng)過(guò)多癥狀都有一定的作用。曼月樂(lè)，根據(jù)左炔諾孕酮的含量分為大劑量LNG-IUS 52 mg和低劑量LNG-IUS 13.5 mg。與大劑量LNG-IUS相比，低劑量LNG-IUS插入管較細(xì)和T形框架較小，對(duì)年輕的未產(chǎn)婦和宮頸管狹窄的老年婦女更有益，同時(shí)將全身性不良作用降至最低。

宮腔鏡TCRP后的復(fù)發(fā)率為13.3%，Wang Y等[2]通過(guò)一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究評(píng)價(jià)了LIN-IUS預(yù)防絕經(jīng)前女性EP患者經(jīng)宮腔鏡手術(shù)后的息肉復(fù)發(fā)情況。該研究納入451例宮腔鏡檢查確診的患者，144例術(shù)后放置了LNG-IUS，每6個(gè)月進(jìn)行一次陰道超聲檢查，以觀察息肉的復(fù)發(fā)情況。在長(zhǎng)達(dá)3年的隨訪期間，放置LNG-IUS組中有5例復(fù)發(fā)(3.47%)，而對(duì)照組307例患者中有49例復(fù)發(fā)(15.96%)。因此，LNG-IUS可減少絕經(jīng)前患者術(shù)后EP的復(fù)發(fā)。故建議在無(wú)生育要求、EP易復(fù)發(fā)的女性中術(shù)后使用LNG-IUS。

他莫昔芬是一種結(jié)合雌激素受體并具有非甾體類(lèi)抗雌激素作用的選擇性藥物，自從上世紀(jì)七十年代就一直用于乳腺癌的輔助治療，但對(duì)子宮內(nèi)膜具有增生作用，可導(dǎo)致EP、子宮內(nèi)膜增生癥和子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率增加。Gardner等[5]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于服用他莫昔芬藥物的乳腺癌患者宮內(nèi)放置曼月樂(lè)可預(yù)防EP的形成。

增生性EP具有惡性潛能，根據(jù)WHO94分類(lèi)和活檢的D評(píng)分分為中低危增生性息肉(單純性增生(SH)或復(fù)雜性增生(CH)且D得分≥0)和高危增生性息肉(CH或非典型增生(AH)且D值<0)。宮腔鏡切除增生性EP的復(fù)發(fā)率為43.6%。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，宮腔鏡檢查已正常的增生性EP患者，子宮切除后發(fā)現(xiàn)90%的患者內(nèi)膜殘留增生，因此認(rèn)為宮腔鏡TCRP不能完全根除癌前病變或惡性子宮內(nèi)膜，而宮內(nèi)孕激素治療在整個(gè)子宮內(nèi)膜粘膜中誘導(dǎo)抗增殖作用的能力被認(rèn)為優(yōu)于單獨(dú)使用宮腔鏡切除此類(lèi)病變。Arnes等[6]報(bào)道對(duì)于診斷為中低危增生性EP的患者，放置大劑量的ING-IUS 6個(gè)月均可以治愈，而口服孕激素僅有25%的患者獲得了應(yīng)答。Sletten等[7]通過(guò)一項(xiàng)前瞻性、多中心研究發(fā)現(xiàn)，33例診斷為中低危增生性EP患者放置低劑量LNG-IUS 13.5 mg 6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)所有患者均獲得治療反應(yīng)。4例診斷為高危增生性EP患者放置低劑量LNG-IUS 13.5 mg 4～10周，發(fā)現(xiàn)僅有四分之一患者有反應(yīng)。整個(gè)治療期間患者的耐受性普遍良好，均未發(fā)現(xiàn)持續(xù)的全身性不良作用，因此認(rèn)為低劑量LNG-IUS最適合長(zhǎng)期使用，并且提出低劑量LNG-IUS對(duì)于中低危增生性EP是一種有前途的治療方法。

30%育齡婦女健康受月經(jīng)過(guò)多影響，據(jù)報(bào)道，月經(jīng)過(guò)多的婦女EP患病率為13%～50%。盡管宮腔鏡TCRP廣泛用于月經(jīng)過(guò)多EP患者的治療，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高，尤其在多發(fā)性EP中復(fù)發(fā)率尤為明顯。同時(shí)，也有隨機(jī)對(duì)照研究表明，TCRP組和對(duì)照組之間，按出血評(píng)估圖表(PBAC)評(píng)分的定期失血量沒(méi)有明顯差異，且TCRP后持續(xù)或復(fù)發(fā)的月經(jīng)過(guò)多發(fā)生率似乎很高。LNG-IUS治療月經(jīng)過(guò)多在各種研究中已報(bào)道了較高的滿(mǎn)意率，且從成本和復(fù)雜性的角度來(lái)看，LNG-IUS在治療月經(jīng)過(guò)多方面優(yōu)于宮腔鏡TCRP。LNG-IUS比宮腔鏡TCRP便宜，可由普通醫(yī)生放置，放置不會(huì)干擾正常的生活。如果LNG-IUS能夠有效治療EP引起的月經(jīng)過(guò)多，那么每年治療月經(jīng)過(guò)多的費(fèi)用將大大降低。考慮到絕大部分息肉不是惡性腫瘤，絕經(jīng)前EP的藥物保守治療是合理的。EP的惡性風(fēng)險(xiǎn)非常低(0.8%)，而在絕經(jīng)后婦女EP>1.5 cm時(shí)發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此認(rèn)為L(zhǎng)NG-IUS僅應(yīng)在EP較小的絕經(jīng)前女性中進(jìn)行治療，LNG-IUS可能是治療EP婦女月經(jīng)過(guò)多的更好選擇。與宮腔鏡TCRP相比，LNG-IUS可能對(duì)月經(jīng)過(guò)多具有直接的治療作用，與對(duì)息肉的作用無(wú)關(guān)[8]。

3 止血藥物在控制子宮內(nèi)膜息肉引起月經(jīng)過(guò)多中的應(yīng)用

止血藥物主要用于異常子宮出血、息肉伴有月經(jīng)過(guò)多、月經(jīng)期長(zhǎng)、術(shù)前出血量多、術(shù)后出血控制和止血等。常用藥物有：維生素K(K1，K3，K4)、6-氨基己酸、 氨甲苯酸(止血芳酸)、氨甲環(huán)酸(止血環(huán)酸)、酚磺乙胺(止血敏)、安絡(luò)血等藥物。

4 口服避孕藥物在治療子宮內(nèi)膜息肉中的應(yīng)用

常用口服避孕藥有優(yōu)思明、媽富隆、達(dá)英-35、美欣樂(lè)、敏定偶等，現(xiàn)雌激素劑量越來(lái)越小，降低了靜脈栓塞發(fā)生率；孕激素越來(lái)越接近天然孕酮以減少不良作用發(fā)生。常用于EP摘除后需暫時(shí)避孕或不需生育者，起到延遲或預(yù)防息肉復(fù)發(fā)作用?？诜茉兴幖瓤烧{(diào)整月經(jīng)周期、減少月經(jīng)量多，同時(shí)又可避孕或預(yù)防息肉復(fù)發(fā)等。蔣曉君等[9]研究發(fā)現(xiàn)EP合并子宮內(nèi)膜單純性增生或復(fù)雜性增生患者宮腔鏡下TCRP后給予媽富隆治療可降低息肉的復(fù)發(fā)率。

5 促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑在治療子宮內(nèi)膜息肉中的應(yīng)用

常用GnRHa有戈舍瑞林(諾雷德)、亮丙瑞林(抑那通)、曲普瑞林(達(dá)菲林)等藥物。主要用于圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)期婦女EP摘除后，抑制子宮內(nèi)膜增生，形成閉經(jīng)等以防止復(fù)發(fā)。用藥后有低雌激素癥狀不良反應(yīng)。據(jù)報(bào)道GnRHa可短暫緩解EP的癥狀，但癥狀復(fù)發(fā)在停藥后很常見(jiàn)，盡管GnRHa可以在宮腔鏡TCRP之前用于輔助治療，但必須考慮到這種藥物的成本和不良作用，以及不使用這些藥物而進(jìn)行簡(jiǎn)單替代性治療的相對(duì)益處[10]。

6 促排卵藥物在子宮內(nèi)膜息肉不孕癥患者中的應(yīng)用

尿促性素(human menopausal gonadotropin，HMG)是絕經(jīng)期婦女尿中提取的卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)和促黃體生成素(luteinizing hormone,LH)混合劑。被用于EP摘除后行輔助生殖技術(shù)中促使卵泡發(fā)育直至成熟，現(xiàn)有多種促排卵藥，如尿FSH制劑、FSH-HP、r-FSH或普利康(puregon)即重組促卵泡素β注射液，均可誘發(fā)卵泡成熟和促排卵。由于使用促排卵藥后加用hCG或LH促排卵可導(dǎo)致卵巢過(guò)度刺激綜合征發(fā)生，應(yīng)引起重視，做好防治工作及相應(yīng)準(zhǔn)備。

7 黃體生成素類(lèi)制劑在子宮內(nèi)膜息肉患者誘發(fā)排卵

在行輔助生育技術(shù)促排卵過(guò)程中，一旦卵泡成熟，LH通過(guò)扳機(jī)作用(trigger action)促使卵子排出，并使卵泡中顆粒細(xì)胞變成黃體細(xì)胞，使產(chǎn)生和分泌孕激素和雌激素，使子宮內(nèi)膜呈分泌期變化，為孕卵著床作準(zhǔn)備。常用制劑如下：hCG、重組人促黃體激素(r-hLH)和重組人絨毛膜促性腺激素(r-hCG)等。

8 中藥治療

中藥或中成藥口服，主要作用是活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)、祛瘀止痛。有研究報(bào)道中藥與GnRHa或復(fù)方避孕藥聯(lián)合可用于EP術(shù)前術(shù)后管理及預(yù)防復(fù)發(fā)等。王桂梅等[11]研究發(fā)現(xiàn)EP宮腔鏡切除術(shù)后給予中藥香棱丸加減聯(lián)合媽富隆對(duì)預(yù)防息肉復(fù)發(fā)有一定的作用。中藥治療EP的病例較少，而中成藥也應(yīng)辨證論治使用，切勿濫用。

綜上，由于EP發(fā)病率高，在宮腔鏡下TCRP后病變復(fù)發(fā)率較高，惡變率很低，藥物治療在高危人群中預(yù)防息肉形成、術(shù)后復(fù)發(fā)及惡變、控制癥狀和促進(jìn)妊娠將起到越來(lái)越重要的作用。如何選擇一種有效、不良作用小的藥物是臨床研究的重點(diǎn)和焦點(diǎn)之一，需要我們不斷去研究和證實(shí)。