子宮內(nèi)膜息肉的長期管理

陳瀾，楊旖賽，何曉英，許泓*

子宮內(nèi)膜息肉(endometrial polyps,EP)是一種常見的婦科良性疾病，可以影響生育，在不孕癥女性中EP患病率為32%。在絕經(jīng)后子宮出血的病因中，EP占比21%～28%，研究報道EP的惡變率在0～12.9%之間[1]。EP手術(shù)后易復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率在46%左右。

目前，國內(nèi)外關(guān)于EP缺乏規(guī)范化的治療。如何在術(shù)后有針對性地對其進(jìn)行長期管理，預(yù)防復(fù)發(fā)；如何對不同年齡階段、不同生育需求的患者制定個性化的管理方案，如何早期識別有惡變風(fēng)險的患者，是臨床醫(yī)生和患者迫切關(guān)心的問題。

1 子宮內(nèi)膜息肉的復(fù)發(fā)高危因素

EP病因不明，可能與以下因素有關(guān)：① 遺傳因素：染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)量異常、家族性腺瘤樣息肉??；② 子宮內(nèi)膜炎癥反應(yīng)刺激，細(xì)胞因子失衡；③ 高齡、肥胖、糖尿病、高血壓等；④ 他莫昔芬治療的絕經(jīng)后女性中EP的發(fā)生率為2%～36%，且息肉一般較大(>2 cm)、可存在分子學(xué)如KRAS、雌孕激素受體、Bcl-2、Ki67改變[2]。

復(fù)發(fā)是EP治療的難點和重點，已有文獻(xiàn)報道激素補(bǔ)充治療 (hormone replacement therapy，HRT)、少產(chǎn)、晚絕經(jīng)、長期不排卵、他莫昔芬治療患者EP復(fù)發(fā)率升高；合并高血壓、糖尿病、胰島素抵抗和子宮內(nèi)膜異常增生的患者也容易復(fù)發(fā)。

一項前瞻性隊列研究納入了101例多發(fā)息肉(息肉數(shù)量≥6)和81例單發(fā)息肉(息肉數(shù)量為1)的絕經(jīng)前患者，比較兩組宮腔鏡術(shù)后的復(fù)發(fā)率，隨訪1年后發(fā)現(xiàn)兩組的復(fù)發(fā)率分別為45.5%和13.4%[3]，多發(fā)息肉、合并子宮內(nèi)膜異位癥、既往息肉摘除病史是EP復(fù)發(fā)的獨(dú)立高危因素。

手術(shù)方式的選擇也會影響息肉的復(fù)發(fā)，傳統(tǒng)方法如單純診刮或器械鉗夾息肉容易造成息肉根蒂部殘留，術(shù)后易復(fù)發(fā)。宮腔鏡息肉電切術(shù)可鏡下直視切除息肉，息肉根部殘留少，復(fù)發(fā)率較低。

2 子宮內(nèi)膜息肉診療方式及術(shù)后隨訪

EP治療原則為切除病灶、改善癥狀、針對高危因素治療，防治惡變及復(fù)發(fā)。治療手段包括藥物治療和手術(shù)治療，無癥狀的小息肉可定期隨訪，對有異常子宮出血癥狀的、合并不孕癥的、有惡變可能的、他莫昔芬治療的患者首選手術(shù)治療。手術(shù)治療包括保守性(刮宮、宮腔鏡下息肉器械摘除或電切術(shù))和根治性手術(shù)(子宮內(nèi)膜去除術(shù)，子宮切除術(shù))。宮腔鏡因其可視化具有優(yōu)越性，直視下切除息肉，結(jié)合術(shù)后病理，排除惡性腫瘤，是息肉診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。2012年美國婦科腹腔鏡協(xié)會(AAGL)指南建議，在有宮腔鏡條件下，應(yīng)優(yōu)先選擇宮腔鏡下息肉切除手術(shù)。

目前并無指南對EP術(shù)后的隨訪時間達(dá)成共識，且EP臨床表現(xiàn)多樣，部分患者可以無任何癥狀，因此除外常規(guī)術(shù)后隨訪，應(yīng)有針對性地對高?；颊哌M(jìn)行篩查。臨床上也沒有EP特異性血清學(xué)指標(biāo)，診斷仍依靠影像學(xué)(B超，子宮聲學(xué)造影，子宮輸卵管碘油造影，磁共振等)和宮腔鏡檢查。子宮輸卵管碘油造影及磁共振在EP的診斷中效果有限。

3 子宮內(nèi)膜息肉長期管理方案

目前EP發(fā)病率逐漸升高，治療后復(fù)發(fā)率也相應(yīng)增加。特別是術(shù)后患者隨訪系統(tǒng)性較差，反復(fù)宮腔鏡手術(shù)及術(shù)后并發(fā)癥容易影響患者身心健康，降低育齡期女性的生育力。因此對于EP的治療絕不能僅僅依靠手術(shù)，單純?nèi)コ≡畈]有完全解決病因，臨床上應(yīng)該提倡建立對EP長期、綜合的立體管理。

目前針對EP的臨床處理通常依據(jù)患者是否有臨床癥狀：有癥狀、有高危因素的患者建議手術(shù)，術(shù)后應(yīng)長期隨訪；對于沒有癥狀的患者，由于<1 cm的息肉惡變率非常低，也可選擇定期隨訪。隨訪內(nèi)容可以根據(jù)患者的高危因素進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整，包括婦科檢查、盆腔超聲、腫瘤標(biāo)志物及合并癥的管理，同時注意藥物治療的不良作用。治療期間應(yīng)積極治療高危因素如高血壓、糖尿病、長期不排卵等。近年來也有一些使用中藥治療的報道，大多認(rèn)為EP屬于中醫(yī)學(xué)“癥瘕”范疇，治療原則均以活血化瘀為主。目前臨床常見治療藥物包括：

① 復(fù)方口服短效避孕藥：為雌孕激素復(fù)合制劑，在修復(fù)子宮內(nèi)膜同時，對抗子宮內(nèi)膜局部高雌激素作用，抑制內(nèi)膜過度生長，恢復(fù)內(nèi)膜正常的生理環(huán)境，減少非功能性息肉的復(fù)發(fā)。適用于育齡期短期內(nèi)無生育要求的患者。40歲以上或有高危因素(如糖尿病、高血壓、血栓史及吸煙)要警惕血栓的風(fēng)險。

② 孕激素：息肉組織中雌激素受體高表達(dá)，加上內(nèi)膜中雌孕激素調(diào)控失衡，促使息肉的形成和復(fù)發(fā)。孕激素可以抑制下丘腦-垂體系統(tǒng)，拮抗雌激素，促進(jìn)內(nèi)膜腺體和間質(zhì)凋亡，調(diào)整月經(jīng)周期，抑制息肉生長及復(fù)發(fā)。

③ 含左炔諾孕酮的宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng) (LNG-IUS)：在子宮內(nèi)局部微量釋放高濃度的孕激素，抑制雌激素受體合成，減少局部雌激素濃度，同時促進(jìn)內(nèi)膜腺體和間質(zhì)細(xì)胞凋亡，使子宮內(nèi)膜萎縮、變薄，從而預(yù)防EP復(fù)發(fā)。曾薇薇等[4]將223例宮腔鏡行息肉電切術(shù)后患者隨機(jī)分為3組，分別為術(shù)后放置LNG-IUS、術(shù)后口服避孕藥3個月、對照組，發(fā)現(xiàn)術(shù)后放置LNG-IUS可有效減少息肉復(fù)發(fā)。LNG-IUS主要不良反應(yīng)為月經(jīng)淋漓不盡和卵巢功能性囊腫，一般6個月后緩解。相較于孕激素需長期口服，患者依從性較差的缺點，LNG-IUS可以長期放置，適用于無生育要求、多次復(fù)發(fā)性EP或合并子宮內(nèi)膜異常增生的患者。

對于合并子宮內(nèi)膜增生癥的患者，可根據(jù)子宮內(nèi)膜增生癥的相關(guān)指南進(jìn)行相應(yīng)激素規(guī)范治療；對于合并子宮內(nèi)膜異位癥的患者，可以考慮促性腺激素釋放激素激動劑 (GnRH-a)等治療，需要注意GnRH-a可引起圍絕經(jīng)期癥狀，長期應(yīng)用有骨質(zhì)丟失的可能。

3.1 青春期的子宮內(nèi)膜息肉長期管理

EP在青春期女性的發(fā)病率較低，且缺乏相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)研究。目前并無相關(guān)指南指導(dǎo)青少年中的EP的長期管理。青春期女性異常子宮出血最常見的原因是無排卵性出血，其它常見原因包括妊娠相關(guān)、多囊卵巢綜合征、甲狀腺功能障礙等。已知EP在青春期后發(fā)病率逐年升高，針對青春期的長期管理應(yīng)關(guān)注對EP的高危因素進(jìn)行治療，如長期無排卵、糖尿病、胰島素抵抗等，糾正貧血，恢復(fù)正常月經(jīng)周期，預(yù)防復(fù)發(fā)。

3.2 育齡期的子宮內(nèi)膜息肉長期管理

對于有生育要求的患者，可以通過長期管理指導(dǎo)和幫助妊娠。無生育要求的患者術(shù)后長期管理應(yīng)該是綜合治療，包括藥物治療，定期隨訪，健康教育及藥物不良作用的管理。

育齡期婦女中EP發(fā)病率大概為8%～12%。一項大型前瞻性研究觀察了1 000例計劃行體外受精的不孕婦女，進(jìn)行宮腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)EP患病率為32%[5]。EP造成生育力降低的潛在機(jī)制可能包括機(jī)械干擾，微環(huán)境改變影響精子活性及胚胎植入，糖蛋白、芳香酶、炎性標(biāo)志物水平升高，HOXA-10和HOX-11 mRNA水平降低。息肉合并妊娠可導(dǎo)致蛻膜發(fā)育不良，引起胚胎發(fā)育異常和流產(chǎn)。息肉的位置對妊娠也非常重要，EP最常見于前壁和后壁，其次是宮底，位于輸卵管開口附近的息肉可以機(jī)械性影響精卵結(jié)合?？傮w來說，宮腔鏡下息肉切除術(shù)后妊娠率可增加 15%～24%，術(shù)后累積妊娠率為78.1%。一項前瞻性的隨機(jī)研究觀察了215例人工授精前行宮腔鏡檢查的不孕患者，發(fā)現(xiàn)宮腔鏡息肉切除術(shù)后妊娠率是未行息肉摘除的2倍，RR為2.1(95%置信區(qū)間1.5-2.9)[6]。

因此，對于近期有生育要求的患者，建議宮腔鏡術(shù)后盡快妊娠(術(shù)后 1 月子宮內(nèi)膜恢復(fù)正常概率為86%)。復(fù)發(fā)高危人群建議做好疾病咨詢及術(shù)后指導(dǎo)，若患者多次試孕仍不成功，建議生殖科就診。對體外受精-胚胎移植反復(fù)失敗的患者，除宮腔鏡檢查外，應(yīng)進(jìn)一步完善檢查，包括卵巢功能、內(nèi)分泌檢查以及對夫妻雙方進(jìn)行染色體檢測排除可能的遺傳問題。

對于術(shù)后近期無生育要求但長期有生育要求的患者，建議術(shù)后以藥物治療預(yù)防息肉復(fù)發(fā)為主，包括孕激素、復(fù)方口服避孕藥、LNG-IUS?？稍趥湓星?個月再次復(fù)查影像學(xué)或?qū)m腔鏡，若無異?？赏Ｖ顾幬镏委煵⑦M(jìn)行試孕。若患者多次試孕仍不成功，建議輔助生殖技術(shù)助孕。

若EP合并有非典型增生，可行孕激素治療并嚴(yán)密隨訪，包括定期內(nèi)膜活檢。癌變高危人群也可行子宮切除，但應(yīng)充分術(shù)前評估，對有子宮切除禁忌證的患者可行子宮內(nèi)膜去除術(shù)。若EP伴內(nèi)膜不典型增生的患者有保留生育功能的要求或有手術(shù)禁忌證時，可在行息肉和息肉周圍內(nèi)膜切除后用孕激素治療，嚴(yán)密隨訪并定期內(nèi)膜活檢。若合并惡性病變，必須進(jìn)行影像學(xué)檢查和手術(shù)病理分期。

3.3 圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后的子宮內(nèi)膜息肉長期管理

圍絕經(jīng)期的患者長期管理的重點在于初始治療的徹底性，包括子宮內(nèi)膜息肉電切術(shù)及術(shù)中切割深度。為了減少疾病復(fù)發(fā)，切割深度需達(dá)子宮內(nèi)膜基底層，合并高危因素者切割范圍可擴(kuò)大至周邊增生內(nèi)膜組織。術(shù)后需要孕激素治療調(diào)整月經(jīng)周期或者LNG-IUS放置至絕經(jīng)。對于絕經(jīng)后婦女子宮內(nèi)膜息肉的術(shù)后長期管理，有一項系統(tǒng)評價納入了17項觀察性研究，包含1 552例女性，發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后女性中惡性或增生性息肉的發(fā)病率顯著高于絕經(jīng)前女性[7]。故絕經(jīng)后EP需注意進(jìn)行病理診斷排除惡性病變，尤其針對有異常子宮出血癥狀的。關(guān)于絕經(jīng)后婦女EP的管理目前并無指南或共識明確藥物治療，第一要素還是明確診斷，若有癥狀的患者則應(yīng)首先考慮手術(shù)治療[8]。若合并子宮內(nèi)膜增生性疾病可綜合評估后放寬切除子宮的手術(shù)指征。術(shù)后加強(qiáng)對肥胖、激素替代、糖尿病和高血壓等高危因素的控制，定期婦科門診隨訪。

3.4 他莫昔芬治療的子宮內(nèi)膜息肉長期管理

乳腺癌是全球范圍內(nèi)女性最常見的癌癥，75%的乳腺癌呈雌/孕激素受體陽性，需要輔助內(nèi)分泌治療。相較于芳香酶抑制劑，他莫昔芬治療后子宮內(nèi)膜癌前及癌變風(fēng)險都會升高。他莫昔芬是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，對絕經(jīng)前的子宮內(nèi)膜主要有雌激素拮抗作用，因為內(nèi)源性雌二醇作用遠(yuǎn)大于他莫昔芬的雌激素激動作用；絕經(jīng)后女性雌激素水平通常<20 pg/mL，其內(nèi)源性雌激素水平過低，因此在子宮內(nèi)膜以雌激素激動作用為主。他莫昔芬在絕經(jīng)后女性的雌激素激動作用可刺激子宮內(nèi)膜增生，增加EP、子宮內(nèi)膜癌、子宮內(nèi)膜增生、子宮肉瘤及子宮癌肉瘤的風(fēng)險。

對于這些患者，長期管理的意義更加重要。他莫昔芬治療女性中EP常表現(xiàn)為異常子宮出血或影像學(xué)檢查偶然發(fā)現(xiàn)異常。首先應(yīng)進(jìn)行全面評估，包括病史、是否有內(nèi)膜癌高危因素(肥胖、長期不排卵、未產(chǎn)、激素治療等)及確定是否絕經(jīng)，同時應(yīng)完善經(jīng)陰道超聲和內(nèi)膜活檢。根據(jù)ACOG指南，他莫昔芬治療的絕經(jīng)前女性癌變風(fēng)險不會明顯增加，在明確病理性質(zhì)為良性后，可以選擇藥物治療，同時健康指導(dǎo)，治療原發(fā)疾病，控制高危因素，定期隨訪，必要時手術(shù)。對于絕經(jīng)后女性來說，應(yīng)首先明確病變性質(zhì)和病變是廣泛性還是局灶性，根據(jù)病理優(yōu)先選擇手術(shù)治療。

LNG-IUS可以長期局部釋放微量高效孕激素，抑制內(nèi)膜增殖從而抑制息肉復(fù)發(fā)，降低子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險，并有效地治療已有的子宮內(nèi)膜增生。一項系統(tǒng)評價納入了包含543名婦女的4項隨機(jī)對照試驗發(fā)現(xiàn)，LNG-IUS可降低他莫昔芬治療婦女EP和子宮內(nèi)膜增生的風(fēng)險[9]。但還需要更多的研究來評估乳腺癌婦女中使用LNG-IUS是否有預(yù)防子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險。目前臨床也并未推廣LNG-IUS在他莫昔芬治療患者中的應(yīng)用。

4 小結(jié)

EP作為婦科常見的良性疾病，在臨床上往往容易被忽視。需要對其進(jìn)行分階段處理、個體化治療，也需要醫(yī)生提高診療規(guī)范性，患者提高依從性。只有充分理解和完善診療流程，通過醫(yī)院、社區(qū)、自媒體等進(jìn)行健康教育和科普，加強(qiáng)醫(yī)患交流和管理，才能給予患者最需要的幫助。