鼻咽癌家族聚集現(xiàn)象

鄧穎 陳冬平

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科 510095

隨著放療技術(shù)的發(fā)展，根治性調(diào)強(qiáng)放射治療已經(jīng)能使早期鼻咽癌患者的5 年生存率達(dá)到87%～96%；而晚期鼻咽癌患者的最佳治療方案目前尚不明確，現(xiàn)行推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療模式雖然能夠在一定程度上改善患者預(yù)后，但明顯增加了治療相關(guān)毒副反應(yīng)的發(fā)生率，致使患者的生存質(zhì)量及治療依從性大大降低；加之其治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率仍較高，總的來說，晚期鼻咽癌患者的預(yù)后仍然較差。然而，超過70%的患者在診斷為鼻咽癌時(shí)已處于疾病的晚期階段，錯(cuò)失了最佳治療時(shí)機(jī)。因此想要改善鼻咽癌患者的預(yù)后，必須貫徹“早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)、早治療”的腫瘤二級預(yù)防原則。針對鼻咽癌高發(fā)地區(qū)開展的一項(xiàng)大規(guī)模人群篩查試驗(yàn)指出，篩查工作使早期鼻咽癌的診斷率提升了3倍，篩查組與對照組的5年生存率分別為95.7%與64.5%［1］。但這種對高發(fā)地區(qū)進(jìn)行全人群篩查的診療模式可能造成醫(yī)療資源的過度消耗，這就要求臨床工作者在流行區(qū)域開展更為精準(zhǔn)的篩查工作。多個(gè)流行病學(xué)病例對照研究顯示，鼻咽癌具有明顯家族聚集現(xiàn)象，親屬間的發(fā)病率以一級親屬最高［2-5］。而目前尚未有針對鼻咽癌患者家族高危成員進(jìn)行疾病篩查的臨床研究，本文通過回顧與鼻咽癌家族聚集現(xiàn)象相關(guān)的臨床研究，對鼻咽癌患者家族中的高危者及其篩查手段進(jìn)行了初步分析與總結(jié)，旨在為鼻咽癌流行區(qū)域高危人群的精準(zhǔn)篩查工作提供參考。

1 鼻咽癌概況

對世界范圍內(nèi)的絕大多數(shù)國家和地區(qū)而言，鼻咽癌是一種較為罕見的腫瘤，其發(fā)病率通常在1/100 000以下［6］；在我國的廣東省，鼻咽癌的發(fā)病率卻達(dá)（10～30）/100 000，明顯高于世界水平［7］，顯示出其發(fā)病所特有的地域性。

2 鼻咽癌的高危因素

鼻咽癌顯著的地域分布特征引發(fā)了廣大科研工作者對其發(fā)病危險(xiǎn)因素的探索，多項(xiàng)病因?qū)W研究指出，宿主遺傳因素、環(huán)境因素、EB 病毒感染及其三者之間的相互作用是鼻咽癌發(fā)生的主要因素［8-10］。除此之外，流行病學(xué)研究尚發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌家族病史、吸煙飲酒史、食用腌制食品、口腔衛(wèi)生狀況不佳等是鼻咽癌發(fā)病的潛在危險(xiǎn)因素［11-16］。

3 鼻咽癌的家族聚集現(xiàn)象

資料及數(shù)據(jù)來源為家系調(diào)查、病例匯報(bào)、病例對照研究及流行病學(xué)研究。大部分?jǐn)?shù)據(jù)來源可靠，代表性較強(qiáng)。

3.1 家系調(diào)查與個(gè)案報(bào)道 近幾十年來，多個(gè)流行病學(xué)研究及病例匯報(bào)均顯示廣東地區(qū)的鼻咽癌發(fā)病具有明顯的家族聚集性［17-19］，其中最典型的家族聚集性病例是居住在廣東省南海縣的葉梁氏家族。張鋒等［20］在1973 年至1998 年間對其家族的109 名成員進(jìn)行了家系調(diào)查，共發(fā)現(xiàn)鼻咽癌患者 15 名，分別為第 2 代 3 名（11 名）、第 3 代 10 名（38 名），以及第4 代2 名（58 名），但葉梁夫婦二人并未發(fā)現(xiàn)鼻咽癌相關(guān)病史。同樣在高發(fā)地區(qū)，陸海杰等［21］對101 例有鼻咽癌家族史的患者進(jìn)行初步的家系調(diào)查后，共發(fā)現(xiàn)209 例鼻咽癌患者。凌啟南等［5］對高發(fā)地區(qū)的家系調(diào)查則呈現(xiàn)了更大樣本量的數(shù)據(jù)，通過對1 163例鼻咽癌患者進(jìn)行追蹤，共發(fā)現(xiàn)鼻咽癌家族史者128 例，家族癌的發(fā)生率約為11.01%，這一數(shù)據(jù)與張鋒等［2］的另一項(xiàng)研究結(jié)果相近。

類似的家族聚集案例在中國其余低發(fā)地區(qū)及國外也有報(bào)道。Levine 等［22］曾在一個(gè)白人家庭中發(fā)現(xiàn)3 例鼻咽癌患者，患者為同胞兄弟姐妹。匈牙利作為鼻咽癌的低發(fā)區(qū)，也報(bào)道了在一個(gè)本地家庭中先后發(fā)現(xiàn)母子同患鼻咽癌的案例［23］。Albeck等［24］則在格林蘭本地居民中觀察到唾液腺癌和鼻咽癌常常發(fā)生于同一家族中的現(xiàn)象；此外，一項(xiàng)研究還對3 個(gè)非中國家庭中Burkitt 淋巴瘤和鼻咽癌高發(fā)的現(xiàn)象進(jìn)行了報(bào)道［25］。值得注意的是，鼻咽癌、唾液腺癌和Burkitt淋巴瘤的發(fā)病均與EB病毒感染呈高度相關(guān)性。

總的來說，這些針對鼻咽癌散發(fā)家系的研究都有一個(gè)共同點(diǎn)，即非流行區(qū)域的鼻咽癌家族聚集現(xiàn)象與EB 病毒感染密切相關(guān)，而環(huán)境或遺傳因素的作用則相對較弱。

3.2 病例對照研究 由于鼻咽癌存在著特殊的地域分布，目前世界范圍內(nèi)關(guān)于鼻咽癌家族聚集現(xiàn)象的病例對照研究數(shù)量仍較少，本文將對樣本量較大的幾項(xiàng)病例對照研究進(jìn)行匯總。張鋒等［2］分別將鼻咽癌患者與非癌疾病者、其他癌種患者和正常人進(jìn)行配對研究，發(fā)現(xiàn)在1 000 例鼻咽癌患者中，有鼻咽癌家族史者約占10%，明顯高于其余癌種患者；家族成員患癌種類中有56%是鼻咽癌，且鼻咽癌主要發(fā)生在父母與兄弟姐妹等一級親屬中。新加坡的一項(xiàng)病例對照研究得出了相似結(jié)論［3］，值得注意的是，這項(xiàng)研究較為清晰地提出了家族性鼻咽癌的概念，并將其定義為：同一家族中，至少有2名或2名以上的一級親屬（父母、子女或兄弟姐妹）之間發(fā)現(xiàn)鼻咽癌。因此，發(fā)生在二級親屬（姑、叔、伯、舅、祖父母、外祖父母）、有可能找到的三級親屬以及非血緣親屬（上述親屬的配偶）的鼻咽癌均被歸類為非家族性鼻咽癌?；谏鲜龈拍畹膭澐?，在對家族性鼻咽癌患者和非家族性鼻咽癌患者進(jìn)行對比分析后，筆者發(fā)現(xiàn)，兩者的癥狀及疾病分期差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與Ung 等［26］的研究結(jié)果一致。說明試圖根據(jù)臨床表現(xiàn)及TNM 分期來區(qū)分鼻咽癌家族中的高危成員是行不通的；此外，筆者還重點(diǎn)關(guān)注了家庭成員的發(fā)病時(shí)間間隔，發(fā)現(xiàn)鼻咽癌患者一級親屬間發(fā)病的最長間隔為16 年，因此建議將對鼻咽癌患者一級親屬的追蹤篩查時(shí)間定為20年，最少不短于16年。

目前，針對鼻咽癌家族聚集現(xiàn)象最大型的臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)在高發(fā)地區(qū)開展的基于人群的病例對照研究，研究結(jié)果指出鼻咽癌患者一級親屬患癌的風(fēng)險(xiǎn)相較于無家族史者至少增加了4 倍［19］。并且進(jìn)一步提出了一項(xiàng)針對鼻咽癌高危人群的風(fēng)險(xiǎn)量化指標(biāo)—累積風(fēng)險(xiǎn)值，這個(gè)數(shù)值是由年齡特異性O(shè)R（相對危險(xiǎn)度）估計(jì)值與當(dāng)年的年齡特異性鼻咽癌累積發(fā)生率相乘而得來。結(jié)果顯示，74 歲以下鼻咽癌一級親屬與無癌家族史者患癌的終生累積風(fēng)險(xiǎn)值分別為3.7%和0.9%；此外，由于30 歲以后患鼻咽癌的累積風(fēng)險(xiǎn)值逐步增加，筆者認(rèn)為對高發(fā)區(qū)域無癥狀人群的篩查工作應(yīng)從30歲持續(xù)至59歲，但鼻咽癌患者的一級親屬應(yīng)延長篩查年齡至69歲。

這些發(fā)現(xiàn)均為構(gòu)建鼻咽癌患者高危家庭成員的精準(zhǔn)篩查模型提供了重要的信息。在篩查工作中，對每位鼻咽癌患者均應(yīng)重點(diǎn)詢問有無家族癌史及可疑癌癥狀病史，并對其進(jìn)行相關(guān)早期癌癥知識的宣教。對經(jīng)濟(jì)條件允許的高危家族成員，特別是鼻咽癌患者的一級親屬，應(yīng)進(jìn)行定期追蹤篩查。篩查項(xiàng)目至少包括EB 病毒血清學(xué)檢測和鼻咽部檢查，篩查年限建議持續(xù)20 年。此舉將有助于更多鼻咽癌病例的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療。

3.3 流行病學(xué)研究 Jia 等［27］通過對廣東省內(nèi)的113 個(gè)鼻咽癌高發(fā)家系進(jìn)行調(diào)查，使用標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病比（standardized incidence ratio，SIR）對其一級親屬進(jìn)行發(fā)病危險(xiǎn)性評估，發(fā)現(xiàn)高發(fā)家系中一級親屬發(fā)生鼻咽癌的危險(xiǎn)性是一般人群的37.55 倍，兄弟、姐妹、父親、母親發(fā)生鼻咽癌的危險(xiǎn)性分別是一般人群的50.72、79.64、7.12 和33.58 倍；男性親屬（父親、兄弟）和女性親屬（母親、姐妹）發(fā)生鼻咽癌的危險(xiǎn)性分別是一般人群的31.80和53.86倍。凌啟南和溫發(fā)林［5］對高發(fā)地區(qū)的一項(xiàng)大樣本量流行病學(xué)研究結(jié)果與之基本相符。前者研究結(jié)果中值得注意的是，女性親屬的SIR值比男性親屬更高，提示著可能存在與性別相關(guān)的遺傳易感基因，這為分子遺傳學(xué)研究提供了有用的線索。

3.4 家族聚集性鼻咽癌患者患其他惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)研究發(fā)現(xiàn)，很多腫瘤都存在家族聚集現(xiàn)象。該現(xiàn)象一種表現(xiàn)為同種腫瘤在某些家庭中易感，如甲狀腺癌、大腸癌、乳腺癌、前列腺癌等；另一種表現(xiàn)為某幾種腫瘤同時(shí)易感于某些家庭，典型的如Li-Fraumenin 綜合征、Fanconi 綜合征等［28］。家族聚集性鼻咽癌患者是否存在著與其他惡性腫瘤共存的高風(fēng)險(xiǎn)性，針對這一問題，研究結(jié)論各不相同。

兩項(xiàng)研究明確指出，鼻咽癌高發(fā)家族的家庭成員患其他惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)較低［19，28］。但 Coffin 等［29］的報(bào)道卻與之截然相反，研究者通過對一個(gè)斯堪的納維亞血統(tǒng)的美國白人家庭進(jìn)行家系調(diào)查，發(fā)現(xiàn)該家庭的三代人中有5 位患有鼻咽癌；此外，另有6 位家庭成員被發(fā)現(xiàn)患有其他惡性腫瘤，包括惡性黑色素瘤、惡性淋巴瘤、舌鱗狀細(xì)胞癌、結(jié)腸腺癌以及非同步性雙側(cè)原位癌和浸潤性乳腺導(dǎo)管癌。Albeck等［24］報(bào)道的格林蘭多個(gè)本地家庭同時(shí)高發(fā)唾液腺癌和鼻咽癌的案例，也從側(cè)面反映出家族聚集性鼻咽癌與其他惡性腫瘤具有較明顯的相關(guān)性。

總的來說，關(guān)于家族聚集性鼻咽癌患者患其他惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究目前仍較匱乏。但無論是家族性癌還是癌家族，其家庭成員都應(yīng)積極參與相關(guān)腫瘤的篩查工作，做好腫瘤的二級預(yù)防工作。

4 討論

4.1 鼻咽癌的家族聚集現(xiàn)象產(chǎn)生的相關(guān)因素 通過對大量相關(guān)研究進(jìn)行匯總分析后可以發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌在世界范圍內(nèi)存在家族聚集現(xiàn)象，這種現(xiàn)象與EB 病毒感染、環(huán)境及遺傳因素的相互作用相關(guān)，但主導(dǎo)因素以及具體作用機(jī)制仍不十分明確。高發(fā)地區(qū)的家系調(diào)查強(qiáng)烈提示遺傳因素在這一現(xiàn)象產(chǎn)生中的重要作用，并猜想在高發(fā)家系中可能存在著相關(guān)基因的常染色體顯性遺傳；但非流行區(qū)域的研究則顯示，家族聚集與EB 病毒感染具有高度相關(guān)性，環(huán)境及遺傳因素的作用相對較弱。因此，如果要明確鼻咽癌家族聚集現(xiàn)象產(chǎn)生的具體機(jī)制，還有待開展更多大型的流行病學(xué)研究及遺傳學(xué)研究，并進(jìn)行深入探索。

4.2 對高危人群的篩查提出建議

4.2.1 對高危人群進(jìn)行重點(diǎn)篩查 建議將鼻咽癌患者的一級親屬作為重點(diǎn)篩查對象。因?yàn)榇罅苛餍械貐^(qū)的研究均表明鼻咽癌家族聚集現(xiàn)象與遺傳因素相關(guān)，而在所有親緣關(guān)系中，一級親屬的遺傳相關(guān)性最強(qiáng)；更多的研究則表明，與同一家族中無患鼻咽癌的親屬相比，鼻咽癌患者一級親屬患病的相對風(fēng)險(xiǎn)（RR）值為6.3～21.3［30-33］。因此鼻咽癌患者的一級親屬是鼻咽癌家族中的高危人群及重點(diǎn)篩查人群。

4.2.2 展望 目前鼻咽癌篩查工作的目標(biāo)人群較為廣泛，篩查工作往往耗費(fèi)較多人力資源，且篩查陽性率并不高。在這種情況下，對鼻咽癌患者一級親屬開展篩查工作是很有意義的，這種精準(zhǔn)人群篩查模式將成為未來鼻咽癌篩查工作方向；此外，目前仍不清楚鼻咽癌篩查工作對患者經(jīng)濟(jì)情況的增益，因此仍有待開展更多生存—經(jīng)濟(jì)效益分析，為鼻咽癌一級親屬的篩查工作提供更充分的理論依據(jù)。

5 檢索策略及篩選標(biāo)準(zhǔn)

基于Pubmed 和知網(wǎng)兩大數(shù)據(jù)庫，通過輸入關(guān)鍵詞“nasopharyngeal carcinoma”“NPC”，“familial clustering”“familial gathering”“first-degree relatives”“screening”“accurate screening”“鼻咽 癌 ”“家族”“聚集”“一級親屬”“篩查”“精準(zhǔn)篩查”等，對 1960 年 1 月 1 日至 2020 年 12 月 31 日期間發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索?；跈z索結(jié)果，在完成內(nèi)容相關(guān)性評估后，優(yōu)先選擇最近10 年間發(fā)表的大型臨床試驗(yàn)類英文文獻(xiàn)。由于鼻咽癌具有明顯的地區(qū)及種族差異，在國外及低發(fā)地區(qū)獲取大樣本量的鼻咽癌資料相當(dāng)困難，國際鼻咽癌遺傳及流行病學(xué)資料尚較匱乏，因此本文所選取的英文文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間大多數(shù)較早，同時(shí)也保留了引用頻次較高的中文文獻(xiàn)。