交泰丸治療心腎不交型失眠的臨床機(jī)制研究概況*

朱佳怡，董宏利

1 南京中醫(yī)藥大學(xué) 江蘇南京 210023 2 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院 江蘇蘇州 215009

失眠，即“不寐”，是一類經(jīng)常不能獲得正常睡眠的疾病，對(duì)機(jī)體的神經(jīng)精神系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等均產(chǎn)生嚴(yán)重危害。有研究發(fā)現(xiàn)中國內(nèi)地成人失眠癥狀的發(fā)生率高達(dá)57%，其病程具有持續(xù)性，發(fā)病率隨年齡的增長而提高[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療失眠大多選用鎮(zhèn)靜催眠藥物，雖然有一定療效、起效較快，但存在不良反應(yīng)大、易產(chǎn)生耐藥性、成癮性等缺點(diǎn)。中醫(yī)藥治療失眠則從病因病機(jī)入手，辨證論治，療效確切、不良反應(yīng)小，是臨床重要治療手段，交泰丸就是其中的代表方劑之一。本研究探析了交泰丸治療心腎不交型失眠的中醫(yī)病機(jī)和西醫(yī)發(fā)病機(jī)制，以期為該方的研究提供參考。

交泰丸淵源

交泰丸是由黃連、肉桂兩味中藥所組成的臨床常用方劑。其方的組成首次見于明代的《韓氏醫(yī)通》，書中提到以黃連為君藥，佐以官桂，可以使心腎相交。雖然原文中并未提到交泰丸的方名，但已初步指出黃連、肉桂配伍運(yùn)用可以用來治療心腎不交。而其方名則出現(xiàn)在清代王世雄所著的《四科簡要方》中：“生川連五錢，肉桂心五分……治心腎不交，怔忡無寐，名交泰丸”。不僅提出了方名、標(biāo)明了藥味用量，還明確提到可用以治療心腎不交的失眠病。后世醫(yī)家也在此基礎(chǔ)上將該方加減后廣泛應(yīng)用于臨床?，F(xiàn)代醫(yī)家多將該方運(yùn)用于治療失眠、糖尿病、圍絕經(jīng)期綜合征、心律失常等常見疾病。

交泰丸治療心腎不交型失眠的中醫(yī)病機(jī)研究

1 心腎不交理論

心與腎屬五臟，其生理關(guān)系包括水火既濟(jì)、精血互生、精神互用、君相安位，它們之間互相依存、互相制約來維持正常機(jī)體的狀態(tài)，可概括為心腎相交。心腎相交的理論涵蓋了心腎間所有交感關(guān)系：心火降、補(bǔ)腎陽，則腎水不寒；腎陽上升、溫助心陽，以制心陰；腎水又滋養(yǎng)心陰，使心陰充足，可制約心火；且心火與腎火分屬君火、相火，君相各安其位，心腎得以相交[2]。一旦心腎之間的氣血陰陽升降平衡被打破，心腎不能相互交通，則表現(xiàn)為心腎不交。若心火不足，不能下溫腎陽，則腎水獨(dú)寒；若腎水不足，不能上制心陽，則心火亢盛；若腎陽虧虛，不能溫養(yǎng)心陽，則心陰偏盛；若君相移位，心腎失交，則君火亢盛、相火妄動(dòng)[3]。因此，心腎不交者，腎陰不足，心陽亢盛，水火失調(diào)，陰陽失衡，易致失眠。

2 交泰丸辨治心腎不交型失眠

失眠的病機(jī)大多歸于五臟氣血不和、陰陽失調(diào)，陽盛陰衰，陰虛不能斂陽，陽盛不能入陰，神魂不寧，無法安睡。交泰丸方中以黃連為君、肉桂為臣。黃連其性苦寒，能清熱燥濕、瀉火解毒；肉桂其性辛熱，能補(bǔ)火助陽、散寒止痛、溫通經(jīng)脈、引火歸元。黃連與肉桂配伍，黃連清泄心火，使心火下降，與腎水相交，肉桂溫助腎陽，鼓舞腎水上蒸，與心陽相濟(jì)，兩藥寒熱并調(diào)，清中有溫，一升一降，交通心腎，水火既濟(jì)，用于治療心腎不交之證；但交泰丸不適用于所有心腎不交證，黃連、肉桂以清心火、溫腎陽為主，無滋陰之效，故該方主要治療心火亢盛、腎陽虧虛之心腎不交型失眠；而《韓氏醫(yī)通》《四科簡要方》等古籍中提到兩藥的劑量均為重用黃連、配以少量肉桂，所以交泰丸又以制約亢盛心火為主[4]。

交泰丸治療心腎不交型失眠的西醫(yī)機(jī)制研究

1 交泰丸方中的單味藥對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

1.1 黃連 黃連的主要成分包括生物堿類和非生物堿類，生物堿類可分為小檗堿類、異喹啉類等，為黃連的主要成分，非生物堿類包含木脂素類、酸性成分、黃酮類等[5]。鄒宗堯等[6]研究發(fā)現(xiàn)黃連生物堿中的小檗堿和黃連堿可以通過抑制PCPA小鼠的HPA軸，增加下丘腦中的5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）含量，以達(dá)到鎮(zhèn)靜催眠作用。牛玉虎等[7]的研究顯示黃連素能改善β淀粉樣蛋白引起的小鼠焦慮抑郁狀態(tài)，其機(jī)制可能與降低血漿皮質(zhì)醇與促腎上腺皮質(zhì)激素水平，提高腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)生長因子、膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平有關(guān)。高飛等[8]發(fā)現(xiàn)黃連素可以通過降低小鼠海馬和前額葉皮層IL-1β、TNF-α的含量來改善脂多糖所致的小鼠抑郁樣行為。牛憲立等[9]研究表明黃連浸出液有保護(hù)神經(jīng)元功能，可以促進(jìn)腦缺血再灌注損傷大鼠海馬區(qū)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）mRNA的表達(dá)。

1.2 肉桂 肉桂的主要成分包括肉桂醛、萜類、黃酮類、酚酸類、多糖類等，其主要成分肉桂醛對(duì)小鼠有鎮(zhèn)靜作用[10]。周佳明等[11]研究顯示肉桂醛能治療腦缺血再灌注損傷大鼠的大腦組織，改善神經(jīng)功能，增加腦血流量，其作用機(jī)制可能與減少自噬相關(guān)蛋白Beclin1、LC3ll水平、提高P62水平來抑制自噬作用相關(guān)。程瑤等[12]發(fā)現(xiàn)肉桂醛可以降低大鼠海馬組織中p38MAPK蛋白的表達(dá)來改善戊四氮誘導(dǎo)大鼠癲癇的發(fā)作。楊坦[13]研究表明肉桂能通過提高海馬組織中抗氧化酶SOD和GSH-Px水平、降低丙二醇（MDA）含量來拮抗氧化應(yīng)激，從而改善了阿爾茨海默病模型大鼠的認(rèn)知障礙。

交泰丸治療心腎不交型失眠的藥理學(xué)研究

1 神經(jīng)遞質(zhì)

黃運(yùn)芳等[14]發(fā)現(xiàn)交泰丸可以提高失眠大鼠血漿中的5-HT水平，并且能回調(diào)血小板中的5-HT及其代謝產(chǎn)物5-HIAA水平，同時(shí)對(duì)各組織中的腎上腺素（E）、NE、DA、谷氨酸（Glu）、γ-氨基丁酸（GABA）水平均有回調(diào)作用，以肝臟、腎上腺、腦組織最為明顯，可能正是通過該機(jī)制調(diào)控血液和組織中的神經(jīng)遞質(zhì)含量，以起到交通心腎的作用。劉光輝[15]研究表明交泰丸可以增加大鼠單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其代謝物的濃度，逆轉(zhuǎn)PCPA大鼠的異常代謝，這可能與影響苯丙氨酸代謝通路、多巴胺代謝通路、谷氨酸代謝通路有關(guān)。韓洪翠等[16]觀察發(fā)現(xiàn)交泰丸中的原小檗堿型生物堿成分能通過上調(diào)5-羥色胺受體（5-HT1A）、GABAA受 體α1亞 型（Gabral）受 體、多 巴 胺D3（DRD3）受體mRNA的表達(dá)來治療失眠。全世建等[17]研究發(fā)現(xiàn)交泰丸通過抑制睡眠剝奪大鼠的促覺醒神經(jīng)遞質(zhì)Orexin A含量來改善失眠癥狀，其作用機(jī)理可能是由于黃連與肉桂配伍后的協(xié)同效應(yīng)可以抑制血腦屏障P-gp，促進(jìn)黃連的主要催眠成分透過血腦屏障從而影響Orexin A。龔夢鵑等[18]研究顯示交泰丸顯著降低了PCPA大鼠下丘腦、海馬、前額葉皮質(zhì)和血清中的谷氨酸（Glu）水平，升高膽囊收縮素8（CCK-8）水平，并能夠干預(yù)失眠大鼠的尿液代謝紊亂。岳賀等[19]的實(shí)驗(yàn)表明交泰丸干預(yù)失眠的機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)腦組織和血清中的神經(jīng)生長因子（NGF）水平，且與氨基酸、脂質(zhì)、膽堿代謝有關(guān)。

2 神經(jīng)內(nèi)分泌

全世建等[20]發(fā)現(xiàn)交泰丸能降低失眠大鼠的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ATCH）、皮質(zhì)酮（CORT）含量，從而調(diào)控亢進(jìn)的HPA軸恢復(fù)正常，說明交通心腎的作用機(jī)理可能與HPA軸的調(diào)節(jié)有關(guān)，黃連抑制HPA軸功能、肉桂興奮HPA軸，二者通過正負(fù)反饋調(diào)節(jié)HPA軸的平衡。趙俊云等[21]的研究結(jié)果與全世建的基本一致，發(fā)現(xiàn)交泰丸能使HPA活躍度下降。

3 細(xì)胞因子與信號(hào)通路

洪曹棟等[22]運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法篩選了交泰丸的有效成分及藥物靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)交泰丸治療失眠的主要作用于INS、VEGFA及細(xì)胞因子TNF、IL-1β、IL-6等靶點(diǎn)，可能是通過調(diào)節(jié)Toll樣受體信號(hào)通路、NF-κB信號(hào)通路、cAMP信號(hào)通路、GABA能突觸、TNF信號(hào)通路等。錢拉拉等[23]運(yùn)用交泰丸治療心腎不交型失眠，研究顯示治療后患者血清TNF-α、IL-6、IL-1β水平明顯下降；而龔夢鵑等[24]發(fā)現(xiàn)交泰丸可以提高失眠大鼠下丘腦、海馬、前額葉皮質(zhì)和血清中的IL-2、IL-6水平，并且能夠調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)因子Bcl-2、Bax水平。雒明池等[25]研究發(fā)現(xiàn)交泰丸可以通過上調(diào)cAMP-CREB-BDNF信號(hào)通路，增加BDNF mRNA的表達(dá)，降低PDE活性，來達(dá)到抗抑郁的目的。

4 自主活動(dòng)

倪小芬等[26]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)交泰丸能通過減少小鼠自主活動(dòng)次數(shù)來發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用，而且其鎮(zhèn)靜作用起效較快，有一定的持續(xù)性，在停藥后24h仍有作用，研究表明方中黃連單藥起效較快，但作用持續(xù)時(shí)間較短，而肉桂可以協(xié)同黃連增加鎮(zhèn)靜作用的持續(xù)性。孫云龍等[27]的研究也發(fā)現(xiàn)交泰丸能抑制小鼠的自發(fā)活動(dòng)、延長睡眠時(shí)間、增加入睡率，并且有抗驚厥、改善記憶障礙作用。

5 表觀遺傳學(xué)

趙俊云等[21]研究顯示PCPA大鼠DNA甲基化水平升高，部分基因表達(dá)受抑制，而交泰丸可以干預(yù)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1（DNMT1）活性，重新活化受抑制基因，使機(jī)體達(dá)到穩(wěn)態(tài)；血清乙?；M蛋白H3（Acetyl histone H3）的水平由組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT）和組蛋白去乙?；福℉DAC）共同決定，交泰丸可能是通過干預(yù)HAT和HDAC的平衡使PCPA大鼠的Acetyl histone H3水平下降。趙俊云等[28]另一研究探析了交泰丸作用下DNA甲基化和組蛋白乙?；揎椩谛呐K和腎臟中的不同變化，發(fā)現(xiàn)交泰丸可以降低大鼠心臟DNMT1、HDAC活性，但提高腎臟DNMT1活性和DNA甲基化水平，這可能與心腎不交的機(jī)理相關(guān)。

6 生物鐘蛋白和調(diào)節(jié)基因

黃文雅[29]發(fā)現(xiàn)交泰丸能改善大鼠的睡眠結(jié)構(gòu)，增加慢波睡眠1期，同時(shí)上調(diào)腸道生物鐘隱花色素蛋白CRY1、CRY2，使睡眠剝奪大鼠生物鐘節(jié)律正常，同時(shí)抑制其下游的cAMP/PKA和NF-κB炎癥信號(hào)通路，減少炎癥因子的產(chǎn)生。肖迪等[30]研究發(fā)現(xiàn)給予PCPA大鼠交泰丸后，大鼠血清中的Glu降低、GABA和5-HT增加，同時(shí)視交叉上核中生物鐘調(diào)節(jié)基因Clock、Baml1下降，達(dá)到治療失眠的目的。

小結(jié)

交泰丸是臨床治療失眠的常用方，其藥味簡明、配伍獨(dú)特，不但可以改善患者失眠癥狀，且療效確切，副作用較少，易于被患者接受，值得臨床推廣。 中醫(yī)認(rèn)為陰陽失調(diào)是失眠的主要病機(jī)，而交泰丸能清瀉心火、溫助腎陽，交通心腎，調(diào)和陰陽，適用于治療心火亢盛、腎陽虧虛之心腎不交型失眠。其治療失眠的西醫(yī)機(jī)制多與調(diào)控促覺醒與促睡眠類神經(jīng)遞質(zhì)、抑制HPA軸、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子與信號(hào)通路、減少自主活動(dòng)、抑制DNA甲基化水平、影響生物鐘蛋白和調(diào)節(jié)基因等因素有關(guān)。多項(xiàng)研究[31-32]表明交泰丸中黃連與肉桂的比例達(dá)到10：1時(shí)，治療失眠療效最佳；但也有研 究[33]顯示交泰丸加減方聯(lián)合苯二氮卓類藥物治療失眠時(shí)，比例為6：1的試驗(yàn)有效率最高；因目前相關(guān)的高質(zhì)量基礎(chǔ)與臨床研究仍偏少，最佳比例尚無法定論。因此，交泰丸在作用機(jī)制、配伍比例，以及能否改變劑型、提取有效成分以更適用于臨床等方面仍值得進(jìn)一步探究，以使得失眠的治療更加有效、安全、便捷。