藥物治療糖尿病性勃起功能障礙的研究進(jìn)展

于文杰 金勇君（審校）

濱州醫(yī)學(xué)院煙臺附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 264100

男性勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）是指陰莖持續(xù)不能達(dá)到或維持足夠的勃起以完成滿意的性生活的現(xiàn)象，病程常持續(xù)3 個月以上。研究認(rèn)為，患有糖尿病的ED的發(fā)病率是沒有糖尿病患者的3 倍［1-2］。糖尿病患者發(fā)生ED 的過程涉及多種病理生理因素，包括氧化應(yīng)激、晚期糖基化終產(chǎn)物的產(chǎn)生、多元醇途徑的激活、神經(jīng)生長因子的缺乏、蛋白激酶C 的功能障礙等，保守藥物治療仍是糖尿病男性勃起功能障礙（DMED）的初始及關(guān)鍵步驟，近年來，藥物治療不再局限于對癥治療，而是基于DMED 的發(fā)病機(jī)制采用了創(chuàng)新的手段發(fā)展出來的綜合治療方法，使DMED 的治療取得顯著進(jìn)展。本文就治療DMED 的藥物種類及不同給藥方式進(jìn)行綜述。

1 口服藥物治療

1.1 5 -磷酸二酯酶抑制劑（PDE5-Is） 1998 年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)枸櫞酸西地那非（sildenafil）進(jìn)入臨床，自此之后，其他PDE5抑制劑藥物如伐地那非、他達(dá)拉非、阿伐那非等相繼出現(xiàn)，并作為一線藥物治療ED［3］。其主要的作用機(jī)制為通過阻斷cGMP 來松弛陰莖海綿體平滑肌，從而增強(qiáng)勃起功能，除外，PDE5抑制劑對糖尿病患者控制血糖及調(diào)節(jié)血脂異常等方面也發(fā)揮重要作用，但其與α 受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用時，可能發(fā)生低血壓，其他不良反應(yīng)包括頭痛、消化不良、潮紅和視力障礙等。目前歐盟國家批準(zhǔn)作為有效治療藥物共7種，其中包括西地那非（sidenafil）、他達(dá)拉非（tadalafil）、伐地那非（vardenafil）、阿伐那非（avanafil）4 種，另外兩種，烏地那非（udenafil）和米羅那非（mirodenafil）僅批準(zhǔn)在韓國使用，創(chuàng)新型PDE5-Is-TPN 729MA仍在臨床試驗階段。

1.2 5 -羥色胺受體激動劑 曲唑酮（Trazodone），一種四環(huán)類非典型抗抑郁藥，其代謝物可激動5-羥色胺受體（5-HT2C）促進(jìn)勃起功能。古老的研究認(rèn)為，其在改善糖尿病繼發(fā)勃起功能障礙方面有較好的療效［4］，最常見的不良反應(yīng)包括嗜睡、視力模糊，并且會引起異常勃起，由于其作用及安全性有限，故臨床上暫未將其作為DMED 的主要治療藥物。

1.3 醛糖還原酶抑制劑 多元醇途徑的增加在糖尿病性勃起功能障礙的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，肌醇的耗竭會降低Na/KATPase 活性，并導(dǎo)致糖尿病神經(jīng)病變，依帕司他作為醛糖還原酶（AR）的抑制劑，也是多元醇途徑的限速酶，因其能夠增加神經(jīng)纖維的數(shù)量及直徑，已被應(yīng)用于臨床來改善糖尿病周圍神經(jīng)病變。已有研究表明，在AR基因敲除小鼠中，一氧化氮生成的重要酶——神經(jīng)元型一氧化氮合酶（nNOS）上調(diào)，任何影響來自神經(jīng)末梢或血管內(nèi)皮細(xì)胞的NO的形成因素均有可能影響陰莖平滑肌的松弛，進(jìn)而減少流入海綿體的血液流量，最終導(dǎo)致勃起功能障礙［5］。Yang BB 等［6］研究表明，與對照組相比，依帕司他治療后大鼠陰莖背神經(jīng)中nNOS的表達(dá)明顯升高，提示依帕司他可提高nNOS 的水平，促進(jìn)大鼠陰莖的神經(jīng)纖維的再生，這在以往的研究中尚未見報道，但目前只在動物實驗中進(jìn)行了實驗，血管和氧化應(yīng)激的作用尚待證實。

1.4 α2受體阻滯劑 有限的研究認(rèn)為育亨賓可作為治療糖尿病性勃起功能障礙的一種有前途的藥物，因其中含有豐富的生物堿——Yohimbine，它可阻斷α2受體，擴(kuò)張陰莖動脈，增加陰莖海綿竇血流量。在非器質(zhì)性ED 患者的研究顯示，與安慰劑相比，育亨賓改善勃起障礙具有一定的療效，且有效率可控制在34%～73%。其最常見的不良反應(yīng)包括焦慮、震顫、心悸和高血壓等，由于其危險性較強(qiáng)，目前臨床上并未廣泛應(yīng)用。

2 海綿體內(nèi)注射（ICI）

海綿體內(nèi)注射藥物可作為重癥男性勃起功能障礙、糖尿病相關(guān)性的勃起功能障礙或?qū)DE5 抑制劑不敏感的患者及海綿體神經(jīng)損傷和根治性前列腺切除術(shù)后患者的二線治療手段。其機(jī)制主要通過增加肌肉與膠原的比例來改善血管內(nèi)皮功能和海綿體平滑肌的血流動力學(xué)。

2.1 血管活性物質(zhì) 糖尿病海綿體神經(jīng)損傷和平滑肌細(xì)胞的相對丟失是陰莖纖維化發(fā)展過程中的重要因素，過程中慢性缺血的發(fā)生和NO-環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）的減少與最終的海綿體纖維化相關(guān)。前列地爾是目前唯一一種獲得FDA 批準(zhǔn)的藥物，其主要作用機(jī)制為通過刺激cAMP 的產(chǎn)生，隨后細(xì)胞內(nèi)鈣的吸收，最終導(dǎo)致平滑肌松弛和陰莖勃起［7］，其最主要的不良反應(yīng)為心搏停止、胃腸道梗阻等。

2.2 競爭性M 受體拮抗劑 近年來，有研究認(rèn)為，在海綿體內(nèi)注射競爭性M 受體阻滯劑可能增加勃起反應(yīng)，其中代表藥物為非索替羅定，但具體作用機(jī)制尚不清楚，Yilmaz-Oral D 等［8］將非索替羅定注射于糖尿病大鼠的海綿體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)其海綿體內(nèi)壓注射后明顯升高，利用硝苯地平抑制其舒張作用，其抑制率可高達(dá)58%，他們認(rèn)為該藥潛在的作用機(jī)制可能是阻斷了與NO-cGMP 途徑無關(guān)的L 型鈣通道。

2.3 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSC） 干細(xì)胞（SCs）具有增強(qiáng)細(xì)胞存活和血管生成，促進(jìn)抗凋亡、抗炎和抗纖維化的作用，是糖尿病合并ED 治療中一種新興的治療手段，但很少有臨床前試驗報道SCs 移植可以恢復(fù)糖尿病實驗動物受損的勃起功能。Al Demour S 等［9］連續(xù)兩次將自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞海綿體內(nèi)注射，結(jié)果發(fā)現(xiàn)納入的患者在EHS、IIEF-15 及其所有子類別方面都有改善，且無明顯不良反應(yīng)，首次證明自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞海綿體內(nèi)注射治療DMED 患者的耐受性、安全性和有效性，為DMED 患者提供了新的希望。

3 尿道內(nèi)栓劑

合成前列腺素E1 是尿道內(nèi)藥物性促進(jìn)勃起的一種最常用的栓劑，于1996 年獲得FDA 批準(zhǔn)。最近的一項研究表明，前列地爾作為尿道內(nèi)栓劑可保護(hù)二甲雙胍治療的2 型糖尿病性勃起功能障礙的患者免受造影劑引起的腎病的影響［10］。

4 局部應(yīng)用藥物

姜黃素納米粒是一種天然的抗炎藥，在治療1 型糖尿病相關(guān)ED 的臨床前研究中顯示出良好的前景。然而，口服給藥后生物利用度限制了其療效，Draganski A 等［11］發(fā)現(xiàn)與空白對照組相比，其局部利用納米粒凝膠的糖尿病大鼠的陰莖干勃起功能明顯增強(qiáng)，其原因可能是：（1）姜黃素納米粒能夠穿透腹部皮膚，并在毛囊中滯留24 h，隨后釋放系統(tǒng)活性姜黃素；（2）從姜黃素納米粒中釋放的姜黃素可以治療ED；（3）對勃起功能的影響與姜黃素誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)有關(guān)。雖然目前仍缺乏對納米顆粒療法的人體研究，但這似乎仍可作為一個有希望的工具來替代DMED 的傳統(tǒng)療法。

5 激素替代療法

性腺機(jī)能減退定義為血清總睪酮＜3.2 ng/ml（11 nmol/L）和游離睪酮＜64 pg/ml（220 pmol/L）。最近研究報告顯示，高達(dá)40%的2 型糖尿病男性有睪丸激素缺乏癥。補充睪酮激素可以抑制精子生成，提高紅細(xì)胞壓積水平，刺激前列腺生長；也可提高男性性欲［12］。研究認(rèn)為，補充睪酮激素可作為一種潛在的治療方法來改善對PDE-5抑制劑無反應(yīng)的DMED患者。

6 中醫(yī)中藥治療

中醫(yī)認(rèn)為DMED 病變主要在腎臟，“陰虛內(nèi)熱”“氣滯血瘀”是其主要致病因素，中藥中的有效活性成分不僅能促進(jìn)葡萄糖苷酶的活性，還能改善外周血管的血供，從而達(dá)到治療的目的。中醫(yī)因其獨特的診療體系，通過多方面、多目標(biāo)的機(jī)制調(diào)節(jié)機(jī)體整體功能，在治療DMED 方面具有獨特的優(yōu)勢。

6.1 淫羊藿苷 淫羊藿苷是從中草藥淫羊藿中提取的一種黃酮類化合物，因其具有抗炎、抗氧化和神經(jīng)保護(hù)等多種作用而備受關(guān)注。Wang X 等［13］發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷能夠改善間充質(zhì)干細(xì)胞（ADSCs）對糖尿病相關(guān)性ED 的治療效果，其機(jī)制主要是通過抑制Bax、caspase-3 等氧化條件下凋亡相關(guān)蛋白的上調(diào)，促進(jìn)抗凋亡因子BCL2 的表達(dá)，從而保護(hù)ADSCs免受氧化應(yīng)激。盡管通過給藥ADSCs和淫羊藿苷改善DMED 的效果，但灌胃給藥的淫羊藿苷可在活體大鼠體內(nèi)轉(zhuǎn)化為其代謝衍生物，如淫羊藿苷Ⅱ，因此，淫羊藿苷Ⅱ和其他衍生物是否也出現(xiàn)在ADSCs海綿體中需要更多的研究來證實。

6.2 丹參注射液 已有研究發(fā)現(xiàn)丹參注射液能增加ED 患者海綿體組織中的低水平動脈血供。最近的一項研究認(rèn)為，丹參注射液可改善陰莖海綿體的形態(tài)學(xué)異常，減少凋亡細(xì)胞的數(shù)量，抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3 在陰莖組織中的激活，同時下調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激生物標(biāo)記物Grp78 和CHOP 的表達(dá)并且提高糖尿病大鼠SOD 活性，降低ROS 和MDA 水平，從而得出丹參注射液可能通過抑制氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑，挽救糖尿病相關(guān)性ED［14］。

7 新型藥物

7.1 鹽酸芬戈利莫德（FTY720） FTY720 是一種合成的S1P 受體激動劑，2010 年被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥。最近的一項研究認(rèn)為，補充FTY720可抑制內(nèi)皮功能障礙和體纖維化部分改善糖尿病大鼠的勃起功能障礙，這一發(fā)現(xiàn)為DM 誘發(fā)ED 的一種新的治療方法提供了證據(jù)［15］。

7.2 脂蛋白A4（lipoxina4，LXA4） 氧化應(yīng)激和大鼠陰莖組織纖維化是糖尿病誘發(fā)ED 的關(guān)鍵病理因素。Cui K等［16］研究表明，LXA4 可以有效地抑制氧化應(yīng)激、纖維化及神經(jīng)保護(hù)來改善糖尿病誘導(dǎo)的ED。

7.3 普羅布考 Nrf2（一種氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄因子），通過順式作用的抗氧化反應(yīng)元件（AREs）轉(zhuǎn)錄許多抗氧化基因，并調(diào)節(jié)DDAH/ADMA/eNOS 途徑，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞NO 的生成。普羅布考，臨床上不常見的一種降脂藥，最近研究發(fā)現(xiàn)，其可以通過激活Nrf2 來改善糖尿病大鼠的勃起功能［17］。

7.4 莫西多明 莫西多明作為一氧化氮的供體，近日有研究評估了其在糖尿病ED 大鼠模型中的療效，認(rèn)為莫西多明能夠劑量依賴性地提高糖尿病大鼠的性行為、精子數(shù)量和血清睪酮水平。此外，莫西多明的保護(hù)作用也被陰莖組織結(jié)構(gòu)的病理變化所證實。莫西多明具有良好的抗炎作用，與西地那非相比，莫西多明在PDE5 酶的活性部位具有良好的結(jié)合親和性。這些結(jié)果加強(qiáng)了莫西多明在糖尿病性勃起功能障礙中的替代應(yīng)用［18］。

糖尿病與男性勃起功能障礙之間存在復(fù)雜多維的關(guān)系，正確認(rèn)識并采取合理的治療手段改善DMED 顯得尤為重要。目前，藥物仍然是治療DMED 的基礎(chǔ)，除了常用的一線治療藥物PDE5抑制劑之外，我們發(fā)現(xiàn)了包括FTY720、脂蛋白A4等新型藥物，希望隨著新技術(shù)、新藥物的發(fā)展，能夠為DMED患者的治療打開新的大門。