兒童丙戊酸腦病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

潘永健

南方醫(yī)科大學(xué)附屬小欖人民醫(yī)院，中山 528415

丙戊酸鈉（VPA）應(yīng)用于臨床已有40 多年，它具有療效肯定、口服吸收快、安全性高等特點，因此被當(dāng)作一線藥物廣泛應(yīng)用于癲癇的治療當(dāng)中。VPA 的廣泛應(yīng)用，使得它的部分不良反應(yīng)研究也逐漸深化。在這些不良反應(yīng)中，丙戊酸誘發(fā)的高氨血癥相關(guān)性腦?。╒HE），簡稱丙戊酸腦病，這是一種發(fā)生率低，容易被誤診，可逆轉(zhuǎn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。通過VPA的減量或停藥，使藥物在體內(nèi)代謝排出，病情可得到快速改善并恢復(fù)正常。本病在國內(nèi)外報道中均以青年或者成人發(fā)生率高，臨床關(guān)注較多。但罕見有兒童VHE 的個案報道，故VHE 容易被兒科臨床醫(yī)生忽視或誤診，造成嚴(yán)重的后果。因此特將本科2018 年收治的1 例VHE 患兒的具體診治情況做此個案報道并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)如下，供同道們一起探討、學(xué)習(xí)。

1 臨床資料

患兒，男，7 歲，因“抽搐2 min”入院，為首次抽搐發(fā)作。查體：神志清，精神尚可，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反射存在，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見陽性體征。腦電圖：異常小兒清醒腦電圖，背景活動正常，清醒期額部可見尖波發(fā)放。診斷為癲癇，予丙戊酸鈉（20 mg·kg-1·d-1）抗癲癇治療。治療期間仍有間斷性抽搐發(fā)作，2～3 次/d，表現(xiàn)為大發(fā)作形式，1～2 min 左右逐漸緩解，期間予安定鎮(zhèn)靜后抽搐停止。考慮抗癲癇療效不滿意，在使用丙戊酸鈉2 d后開始聯(lián)合左乙拉西坦聯(lián)合抗癲癇治療。聯(lián)用后第1 d無發(fā)生抽搐事件，第2 d 開始患兒再次出現(xiàn)抽搐，且較前頻繁，抽搐發(fā)作形式及表現(xiàn)均較初期發(fā)病明顯異樣，同時伴有雙目同向凝視，發(fā)作時均有呼吸減慢，并且開始逐漸出現(xiàn)精神疲倦、表情淡漠、步態(tài)不穩(wěn)、睡眠時間增多等表現(xiàn)。立即停用丙戊酸鈉，復(fù)查血漿氨、生化及肝酶未見異常，丙戊酸鈉血藥濃度95.98 μg/ml（參考值為50～100 mg/L），復(fù)查腦電圖：異常小兒睡眠腦電圖，背景彌漫性波型，左側(cè)各腦區(qū)可見大量棘慢波發(fā)放，同時于監(jiān)測中出現(xiàn)抽搐2 次，表現(xiàn)為咀嚼樣動作，肌張力下降，雙眼向右凝視，震顫，持續(xù)5～7 min。完善頭顱MRI+MRA+增強檢查：左側(cè)側(cè)腦室三角旁腦白質(zhì)區(qū)見斑點狀T1WI 等、T2WI 稍高信號，直徑約4 mm，增強未見明顯強化。予甘露醇、速尿脫水降顱壓，加強補液促進(jìn)藥物代謝及排出。經(jīng)治療后患兒抽搐次數(shù)減少，精神好轉(zhuǎn)。

2 討 論

VHE是一種少見的服用丙戊酸鈉抗癲癇治療過程中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。VHE可出現(xiàn)在服用丙戊酸治療后任何時期，即便是長期服用、具有良好耐受丙戊酸治療的患者，再次服藥時亦可出現(xiàn)。且在聯(lián)合其他抗癲癇藥物時更易發(fā)生。典型的VHE 表現(xiàn)為嗜睡、意識障礙加劇甚至昏迷、癲癇發(fā)作次數(shù)增加、認(rèn)知功能迅速減退等癥狀并常伴隨有一些胃腸道反應(yīng)，不同個體嚴(yán)重程度有較大差異。Noh Y等［1］報道，聯(lián)合應(yīng)用其他抗癲癇藥及苯二氮類藥物會增加VHE發(fā)生的風(fēng)險。本病例患兒出現(xiàn)在應(yīng)用丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦2 d后，符合聯(lián)合應(yīng)用多種抗癲癇藥物會增加VHE的發(fā)生率。本例患兒于聯(lián)合抗癲癇治療后，出現(xiàn)抽搐發(fā)作頻繁，發(fā)作形式及精神狀態(tài)的改變，臨床癥狀是符合的。

VHE 發(fā)病機制目前尚未形成明確、統(tǒng)一的認(rèn)識。文獻(xiàn)報道使用丙戊酸鈉后高氨血癥伴正常肝功能的發(fā)生率較高，血液中過多的氨可通過血腦屏障作用于神經(jīng)系統(tǒng)對其造成損傷，因此目前大部分觀點認(rèn)為丙戊酸鈉毒性代謝產(chǎn)物的累積和血氨升高可能高度相關(guān)，但是進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)高氨血癥的發(fā)生率與VHE的發(fā)生相關(guān)性并不高［2］。臨床上大部分血氨水平正常的患者也可發(fā)生腦病，有可能與丙戊酸毒性代謝產(chǎn)物或其他有機酸等成分有關(guān)，或者不同個體對腦內(nèi)氨濃度的敏感性不同，這就可以解釋為何部分病人血漿氨略高或者不高仍可出現(xiàn)意識障礙［3］，不同個體的臨床癥狀及嚴(yán)重程度不一。尿素循環(huán)是清除血氨的主要代謝途徑，血氨轉(zhuǎn)化為尿素后經(jīng)腎排出。Verrotti A 等［4］認(rèn)為肉堿能幫助丙戊酸進(jìn)行β 氧化，肉堿缺乏患者更容易出現(xiàn)高氨血癥。有學(xué)者認(rèn)為VHE 的發(fā)生可能跟谷氨酰胺有密切關(guān)系，一項研究發(fā)現(xiàn)80%的VHE 患者血漿和腦脊液中谷氨酰胺均有升高［5-6］，且大部分患者仍具有正常的血氨水平，這表明谷氨酰胺參與VHE 的代謝機制的可能較血氨更大［7］，對 VHE 的診斷更有價值。也有學(xué)者認(rèn)為，VHE 患者VPA 血藥濃度也可以在正常范圍內(nèi)，本例患兒VPA 血藥濃度在參考值范圍內(nèi)，與文獻(xiàn)報道［5］相似。本例患兒多次復(fù)查肝功能均在參考值范圍內(nèi)，無使用VPA 后出現(xiàn)肝損傷的情況，支持VHE 并非肝細(xì)胞損傷或凋亡所致的學(xué)說［8］。一項VHE 前瞻性研究進(jìn)展總結(jié)，VHE 患者的腦MRI 提示雙側(cè)腦白質(zhì)、蒼白球T2 高信號，參考國內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)及報道，均有報道腦白質(zhì)出現(xiàn) T2WI 高信號，Baganz MD 和 Dross PE［9］首先描述了丙戊酸腦病MRI圖像提示額葉、顳葉、島葉皮質(zhì)出現(xiàn)廣泛性T2WI 高信號。本例患兒腦MRI 提示左側(cè)側(cè)腦室三角旁腦白質(zhì)區(qū)T2WI 稍高信號，提示VHE 的顱內(nèi)病變特點表現(xiàn)為多發(fā)性及病變性質(zhì)一致性。出現(xiàn)這些信號異常的機制目前尚不明確，有待進(jìn)一步研究。

VHE 在兒科發(fā)生率非常低，許多醫(yī)務(wù)工作者對其認(rèn)識尚不足。再加上其典型癥狀十分類似于丙戊酸治療的原癲癇病情加重、發(fā)作加劇，容易誤導(dǎo)兒科醫(yī)生加大抗癲癇藥物用量或者聯(lián)合用藥，從而造成嚴(yán)重的后果。因此在給患兒應(yīng)用丙戊酸鈉后，出現(xiàn)精神狀態(tài)、意識功能的異?；蛘邜夯?，癲癇發(fā)作形式的改變等臨床癥狀，需要及時評估VHE發(fā)病的可能，并迅速完善肝腎功能、血氨濃度、腦電圖及頭顱MRI等檢查，根據(jù)評估情況適時減用或停用丙戊酸鈉，并檢測其血藥濃度變化。發(fā)育期嬰幼兒的大腦對血氨非常敏感，其可造成神經(jīng)系統(tǒng)不可逆的損傷。因此關(guān)注、及時糾正嬰幼兒VHE 發(fā)生的誤診、誤治，使過多血氨及其他藥理代謝毒物通過肝臟及腎臟代謝分解，對患兒康復(fù)臨床價值十分明顯。