陰道微生態(tài)與婦產(chǎn)科疾病相關(guān)性研究進展

崔夢瑤 徐麗娜

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院體檢中心，呼和浩特 010000

陰道微生態(tài)是陰道微生物群、女性內(nèi)分泌系統(tǒng)、生殖道結(jié)構(gòu)及局部黏膜免疫共同組成的一種動態(tài)平衡的生態(tài)系統(tǒng)，對維持女性健康具有積極作用。性激素可修飾陰道鱗狀上皮細胞，增加上皮細胞中糖原含量，糖原經(jīng)陰道菌群代謝轉(zhuǎn)化為乳酸，從而維持正常的陰道低酸性環(huán)境。陰道微生物群是陰道微生態(tài)研究的核心內(nèi)容，其他熱點研究因素包括陰道pH、H2O2以及陰道上皮分泌的多種酶。如在內(nèi)外因素影響下出現(xiàn)陰道菌群失調(diào)以及異常炎癥反應(yīng)、過度機體免疫應(yīng)答，可能導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生［1］。

隨著人類微生物組計劃（HMP）的完成，我們在肥胖、癌癥和炎癥性腸道疾病等多種復(fù)雜疾病方面均收獲了突破性的認知，研究結(jié)果提示身體5 大部位（包括口腔、皮膚、鼻腔、腸胃道和泌尿生殖道）的微生物群落各具特點，并據(jù)此制定了5 大部位的臨床樣本標(biāo)準(zhǔn)［2-3］。同時，得益于2 代測序技術(shù)的快速發(fā)展，特別是基于測序的細菌檢測方法（如宏基因組學(xué)和16S rRNA 基因擴增序列），HMP 建立了各類微生物的全基因組序列，極大豐富了我們對各部位定植的微生物群落的基因組學(xué)知識。女性生殖道作為比較特殊的部位之一，其微生態(tài)平衡對維持女性健康有著極為重要的意義［4-5］。

本綜述旨在介紹目前有關(guān)陰道微生態(tài)的文獻，描述微生態(tài)系統(tǒng)的組成和功能，以及它們與婦產(chǎn)科疾病的關(guān)系及其中可能涉及的機制。

1 正常陰道微生物的結(jié)構(gòu)組成

人類與其他哺乳動物在身體各部位均有相似的微生物群，而陰道微生物群落卻是例外，在兩者中表現(xiàn)出明顯差異性［6-7］。陰道內(nèi)微生物種群繁多，健康女性陰道黏膜層有大量微生物群落寄居，包含厭氧菌和需氧菌，構(gòu)成相對穩(wěn)態(tài)的微生態(tài)系統(tǒng)，與宿主互利、共生。在任一特定個體中，陰道微生物種類通常介于20～140 種之間，有一定的個體差異性，且隨年齡發(fā)生變化［8］。多數(shù)正常的陰道微生物種群主要由乳桿菌組成，乳桿菌屬通常占陰道內(nèi)細菌總數(shù)的70%以上，而其他哺乳動物的這一比例低于1%。乳桿菌是嗜酸乳酸菌中最耐酸的細菌，在pH 為4.0～4.5 時生長旺盛，而其他物種在此條件下不能生長［9］。常見的乳桿菌包括惰性乳桿菌、卷曲乳桿菌、加氏乳桿菌和詹氏乳桿菌［10］，而又以前兩者最常見。它們通過產(chǎn)生乳酸、細菌素和生物表面活性劑，創(chuàng)造一個低pH的環(huán)境，以抵御外源細菌和病毒［11］。當(dāng)陰道微生態(tài)失衡或病原體侵入時，可導(dǎo)致多種疾病發(fā)生。

陰道微生態(tài)復(fù)雜且靈敏，受到宿主年齡、種族、妊娠狀態(tài)等多種因素調(diào)控。在未懷孕的育齡婦女中，陰道微生物區(qū)系呈現(xiàn)相對動態(tài)變化的狀態(tài)，分娩開始時陰道微生物群的多樣性增加［12］，而在健康的孕婦中，其特征呈現(xiàn)相對穩(wěn)定的狀態(tài)［13］。在高加索人種群中，卷曲乳桿菌是最主要的微生物種群［14］，而在非裔美國人中最主要的種類是惰性乳桿菌［13］。

2 陰道微生態(tài)與感染性疾病

2.1 陰道微生態(tài)與人乳頭瘤病毒（HPV）感染 HPV屬于DNA 病毒中的一種，可誘導(dǎo)人體皮膚黏膜的鱗狀上皮增殖，目前已鑒定出的基因型多達100 多種，感染不同基因型的病毒可產(chǎn)生不同的疾病并表現(xiàn)出相應(yīng)的臨床癥狀。HPV 包括了3 個早期調(diào)控基因，分別為E1、E2、E4、E5、E6、E7，以及2個晚期基因L1、L2［15］。早期調(diào)控基因可提升病毒的基因復(fù)制能力，而晚期基因是被用來編碼結(jié)構(gòu)蛋白。

HPV 以性傳播及接觸傳播途徑為主，越來越多的研究表明HPV 感染與陰道微生態(tài)改變相關(guān)。優(yōu)勢菌屬與HPV感染密切相關(guān)，Cheng 等［16］在瑞士人群中調(diào)查發(fā)現(xiàn)，以非乳桿菌為優(yōu)勢菌屬的人群，HPV 感染率較以乳桿菌為優(yōu)勢菌屬的人群高2 倍。同時，HPV 感染可能與陰道微生物多樣性有關(guān)；一項針對意大利婦女進行的研究結(jié)果顯示，持續(xù)感染HPV的婦女陰道微生物種類更加多樣化，且與隱桿菌屬和陰道加特納桿菌的增多有關(guān)［17-18］；在亞洲的研究同樣發(fā)現(xiàn)HPV 感染與微生物多樣性增加有關(guān)，并與梭桿菌增多密切相關(guān)［19］。乳酸菌的一個主要特征是在厭氧條件下代謝糖原衍生產(chǎn)物產(chǎn)生乳酸的能力，因正常陰道內(nèi)的低pH 環(huán)境可增強陰道微環(huán)境對HPV的抵抗力，故pH 改變也可能與HPV 感染相關(guān)，Ekonomopoulou 等［20］發(fā)現(xiàn)陰道pH 升高（≥5.0）會使多種HPV基因型感染的風(fēng)險增加30%。

2.2 陰道微生態(tài)與人類免疫缺陷病毒（HIV）感染 陰道微生物群以乳桿菌為主，在防止HIV-1 傳播方面起著關(guān)鍵作用。陰道微生物區(qū)系主要由乳桿菌屬主導(dǎo)，在保護女性生殖道免受包括HIV 在內(nèi)的多種泌尿生殖系統(tǒng)病原體的侵襲中起著關(guān)鍵作用。?ahui 等［21］在體外培養(yǎng)了宮頸、陰道、扁桃體組織、細胞系等，并用健康女性由卷曲乳桿菌和加瑟氏乳桿菌釋放的細胞外小泡進行干預(yù)，結(jié)果顯示在體外培養(yǎng)的組織及細胞系中均可有效抵御HIV的感染。Gosmann 等［22］在小鼠模型中證實了優(yōu)勢菌屬的減少（如卷曲乳桿菌）以及高危險度菌屬數(shù)量增多（如普雷沃氏菌屬）可誘導(dǎo)陰道黏膜中HIV 靶細胞（CD4+T 細胞）進而增加HIV感染風(fēng)險。另外，其他病原微生物如淋病奈瑟菌、蒼白密螺旋體、單純皰疹病毒等，不僅可在陰道局部誘發(fā)疾病，而且可播散全身，對機體產(chǎn)生嚴(yán)重危害。

2.3 陰道微生態(tài)與婦科炎癥 陰道微生態(tài)與婦科炎癥的關(guān)系較為確定。當(dāng)外源性病原微生物侵入或機體免疫力低下時，可導(dǎo)致炎癥發(fā)生。例如，細菌性陰道病（BV）是陰道內(nèi)正常菌群失調(diào)，即乳酸桿菌減少而其他非優(yōu)勢菌屬大量繁殖所致的一種混合感染［23］；類似情況見于外陰陰道假絲酵母菌病、滴蟲陰道炎等。陰道炎癥可上行引起子宮頸陰道炎癥；如感染進一步上行，可引起盆腔炎性疾病。

陰道炎在女性中非常常見，尤其是育齡女性，并與早產(chǎn)和盆腔炎的風(fēng)險顯著增加有關(guān)。陰道菌群失調(diào)是陰道炎的主要原因，它促進了陰道感染的發(fā)生和發(fā)展。Jiang 等［24］在大腸桿菌感染的小鼠陰道炎模型中發(fā)現(xiàn)，miR1976 在陰道組織中的表達明顯降低，進一步實驗表明，過表達miR1976 可抑制CD105 和整合素αvβ6的表達，從而逆轉(zhuǎn)大腸桿菌誘導(dǎo)的小鼠陰道感染，結(jié)果提示miR1976 可能通過該軸抑制陰道炎發(fā)生。一項meta 分析結(jié)果表明，含有乳桿菌的陰道用益生菌在BV的治療和預(yù)防方面可能很有希望，但在外陰陰道假絲酵母菌病的治療和預(yù)防方面的前景則要差得多［25］。

3 陰道微生態(tài)與腫瘤

3.1 陰道微生態(tài)與宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）CIN 可自然消退或從低級別向高級別CIN 甚至宮頸浸潤癌進展。雖然這些研究表明，陰道微環(huán)境因素可能在CIN 中起重要作用，但目前對陰道微環(huán)境因素促進CIN 進展的潛在作用機制仍不完全清楚。Li 等［26］納入了1 019 例進行了橫斷面研究，其中 包括623 例對 照組，303 例CIN1 患者，93 例CIN2/3 患者，探討了陰道微環(huán)境因素，包括H2O2、陰道pH、陰道微生物多樣性、β-葡萄糖醛酸酶、凝固酶、神經(jīng)氨酸酶和白細胞酯酶與CIN的關(guān)系，結(jié)果表明陰道微環(huán)境的紊亂可能會增加CIN的風(fēng)險，尤其是H2O2異常、陰道微生物多樣性、β-葡萄糖醛酸苷酶和神經(jīng)氨酸酶。另一項研究表明，在宮頸癌和CIN組中，加德納氏菌、阿托波氏菌、普雷沃特氏菌、斯氏桿菌數(shù)量增多，而乳桿菌數(shù)量明顯減少［27］。這些結(jié)果表明，正常陰道微生態(tài)可能降低CIN的患病風(fēng)險。

3.2 陰道微生態(tài)與宮頸癌 在世界范圍內(nèi)，宮頸癌在女性最常見的癌癥中排名第4，也是導(dǎo)致癌癥死亡的第4 大原因。2018 年，全球估計有57.0 萬例確診病例，導(dǎo)致31.1萬人死亡。其中近85%的死亡發(fā)生在發(fā)展中國家或欠發(fā)達國家［28］。大多數(shù)HPV 感染會自動清除，但特殊HPV 毒株的持續(xù)感染可能是致宮頸癌的重要獨立危險因素［29］。HPV的E7 和E6 癌基因整合到宿主基因組中被認為是宮頸癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵步驟［30］，因其抑制了p53 以及Rb 腫瘤抑制基因的表達。

乳桿菌對預(yù)防HPV 感染起到一定作用。一方面，陰道內(nèi)低pH 環(huán)境本身可抑制條件致病菌生長而減少HPV 感染概率，H2O2可以催化過氧化物酶產(chǎn)生次氯酸鹽，從而阻止HPV 病毒在宮頸上皮細胞中的定植和生長。另一方面，通過刺激宿主細胞分泌促炎細胞因子或介導(dǎo)生長因子功能來參與腫瘤過程［31］。李秀真等［32］發(fā)現(xiàn)乳桿菌可誘導(dǎo)巨噬細胞、自然殺傷細胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子，促進小鼠宮頸鱗癌U14細胞凋亡而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。羥基羧酸受體1（HCAR1）參與調(diào)解乳酸轉(zhuǎn)運，HCAR1 促進胰腺癌細胞生長和轉(zhuǎn)移，對HER2 陽性和三陰性乳腺癌細胞生存也是必需的［33-34］。Wagner 等［35］在宮頸癌細胞系中的研究結(jié)果顯示存在于宮頸的乳酸可能通過HCAR1 參與細胞DNA 損傷修復(fù)過程以及宮頸癌細胞對抗癌治療的耐藥性。

3 陰道微生態(tài)與其他疾病

此外，陰道微生物菌群失調(diào)還可能與早產(chǎn)胎膜早破之間存在關(guān)聯(lián)［36］。鄧芯茹等［37］發(fā)現(xiàn)，與正常妊娠女性相比，早產(chǎn)及胎膜早破孕婦的支原體感染率明顯增高。佟玉和邵小光［38］對220 例晚期妊娠產(chǎn)檢單胎孕婦采集陰道分泌物進行檢測，微生態(tài)失調(diào)組pH 高于微生態(tài)正常組；微生態(tài)失調(diào)組胎膜早破、胎兒窘迫、早產(chǎn)、低體質(zhì)量兒發(fā)生率高于微生態(tài)正常組。

綜上所述，微生態(tài)平衡對女性健康至關(guān)重要。目前已有研究開始關(guān)注如何通過調(diào)節(jié)腸道菌群來達到治療疾病的目的，但在陰道微生態(tài)領(lǐng)域尚無有高級別的研究成果。深入探討微生態(tài)在女性生殖相關(guān)疾病中的作用及機制，可能為相關(guān)疾病治療提供新的思路和契機。