腸道菌群失調(diào)與帕金森病的相關(guān)性及中醫(yī)藥干預(yù)*

李聰聰，趙允南，孫靈芝

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250355； 2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250014

腸道菌群對(duì)人體的生理和營(yíng)養(yǎng)狀況、免疫功能以及新陳代謝調(diào)節(jié)、微量元素合成等具有一定的影響，與多發(fā)性硬化、糖尿病、高血壓、冠心病、阿爾茨海默病、帕金森病等疾病的發(fā)生相關(guān)。目前，越來(lái)越多的數(shù)據(jù)顯示腸道菌群可能與帕金森病(Parkinson′s disease，PD)逐年升高的發(fā)病率密切相關(guān)。因此，對(duì)腸道菌群的研究成為了防治PD等疾病的新的切入點(diǎn)。

1 腸道菌群

1.1 腸道菌群的分類(lèi)和功能人體內(nèi)有大量的微生物，其中約95%分布在胃腸道中，此類(lèi)微生物群落稱(chēng)為腸道菌群。根據(jù)腸道菌群不同的作用功能可以將其分為3類(lèi)，其中共生菌是與人體互利共生的，人體為細(xì)菌的生活提供生存場(chǎng)所和營(yíng)養(yǎng)，而這些細(xì)菌則為人體產(chǎn)生有益的物質(zhì)；條件致病菌在正常條件下不易繁殖，但若在一定條件下任其繁殖就會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不良影響；而致病菌一旦進(jìn)入腸道就會(huì)大量繁殖，導(dǎo)致各種疾病。腸道菌群對(duì)人體的生長(zhǎng)發(fā)育和能量循環(huán)至關(guān)重要，可發(fā)揮多重作用，包括影響營(yíng)養(yǎng)素吸收代謝、合成與分解化合物、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)以及維持腸道屏障等。

1.2 腸道菌群與疾病發(fā)生的關(guān)系腸道菌群的構(gòu)成及數(shù)量在正常情況下處于平衡狀態(tài)，有益細(xì)菌數(shù)量是有害細(xì)菌數(shù)量的1 000至10 000倍，而一旦腸道pH值、精神壓力、飲食習(xí)慣、抗生素使用等因素破壞這種平衡，就會(huì)在一定程度上造成代謝障礙、代謝紊亂，甚至引起其他相關(guān)性疾病。因此，腸道菌群失調(diào)、有害菌群增多和(或)益生菌減少都會(huì)導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收障礙，使有害物質(zhì)的生成增多，引起炎癥反應(yīng)，破壞正常的腸道細(xì)菌屏障，導(dǎo)致疾病的發(fā)生發(fā)展[1]。

2 腸道菌群對(duì)PD的影響

2.1 腸道菌群在PD患者中的特點(diǎn)與健康人相比，PD患者腸道菌群的構(gòu)成和數(shù)量發(fā)生了明顯改變，許多實(shí)驗(yàn)研究總結(jié)了PD患者腸道菌群的特征。Li等[2]研究發(fā)現(xiàn)，布魯氏菌屬、糞腸球菌屬和乳球菌屬在PD患者中顯著減少，埃希菌屬-志賀菌屬、鏈球菌屬、變形桿菌屬和腸球菌屬顯著增加，這種變化可能會(huì)使機(jī)體產(chǎn)生更多的毒素，如內(nèi)毒素、神經(jīng)毒素等，從而加速該病的病理發(fā)展。Fravagli等[3]研究發(fā)現(xiàn)，PD患者的菌群代謝特點(diǎn)是碳水化合物發(fā)酵和丁酸合成能力降低、蛋白質(zhì)水解發(fā)酵和有害氨基酸代謝物增加，這些特點(diǎn)與PD患者的部分癥狀密切相關(guān)。Petrov等[4]研究發(fā)現(xiàn)，PD患者腸道內(nèi)微生物群的基本特征即多樣性減少以及9種基因、15種微生物的顯著差異，其中多雷氏菌、普雷沃氏菌、葡萄狀擬桿菌、長(zhǎng)鏈多雷氏菌等的含量明顯減少，千里光氏菌、卡他桿菌、乳酸桿菌、示波螺旋菌等的含量增加，認(rèn)為這種微生物模式可通過(guò)α-突觸核蛋白(α-synuclein，α-Syn)聚集和路易體形成引起局部炎癥，導(dǎo)致PD的發(fā)生發(fā)展。研究表明，PD患者糞便樣本中乳酸桿菌的計(jì)數(shù)量相對(duì)較多，普雷沃氏菌、球菌樣梭菌的計(jì)數(shù)量相對(duì)較少，而普雷沃氏菌計(jì)數(shù)量少是導(dǎo)致PD患者粘蛋白合成量下降和腸道通透性增加的重要因素，可能會(huì)導(dǎo)致PD的發(fā)生發(fā)展[5]。

2.2 腸道菌群失調(diào)與PD的相關(guān)性目前，對(duì)于PD發(fā)病機(jī)理的臨床研究很多，尤其在α-Syn異常凝聚、神經(jīng)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、興奮毒性、突變等方面取得了一定進(jìn)展，但影響該病發(fā)生發(fā)展的機(jī)制尚未明確[6]。PD患者最早出現(xiàn)的癥狀表現(xiàn)在腸道，腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物的組成發(fā)生變化。目前認(rèn)為，胃腸功能障礙可能出現(xiàn)在PD運(yùn)動(dòng)癥狀之前，腸道菌群失調(diào)是PD發(fā)生的潛在因素。

2.2.1 腸道菌群失調(diào)與腸上皮屏障PD患者腸道菌群的組成結(jié)構(gòu)失衡，較明顯的臨床特征之一是調(diào)控產(chǎn)生短鏈脂肪酸(short chain fatty acids，SCFAs)的細(xì)菌種屬豐度、計(jì)數(shù)量減少，另一個(gè)特征是條件致病細(xì)菌數(shù)量增多。SCFAs是作為腸道微生物群重要的新陳代謝產(chǎn)物，可對(duì)人體神經(jīng)系統(tǒng)直接、間接地發(fā)揮作用。SCFAs可以有效保持腸道上皮組織的完整性，調(diào)節(jié)人體胃腸道內(nèi)的免疫應(yīng)答反饋，影響胃腸道的生理機(jī)制，其大量減少會(huì)直接或間接導(dǎo)致人體腸道屏障破壞和通透性增加。Felice等[7]研究發(fā)現(xiàn)，PD 患者糞便中柔嫩梭菌數(shù)量減少，其功能主要是產(chǎn)生SCFAs，而SCFAs數(shù)量的減少可能會(huì)損害腸道上皮屏障，促進(jìn)腸道炎癥的發(fā)展，誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞激活，啟動(dòng)α-Syn的錯(cuò)誤折疊、聚集，引發(fā)PD的病理學(xué)改變，此亦表明PD患者腸道菌群失調(diào)與SCFAs水平的降低具有相關(guān)性。李劍蘭等[8]研究發(fā)現(xiàn)，PD患者糞便中腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生SCFAs的細(xì)菌減少，而SCFAs水平降低可能會(huì)損害腸道上皮屏障，從而使腸神經(jīng)系統(tǒng)易受病原體的侵害，引起炎癥發(fā)生，導(dǎo)致PD患者胃腸動(dòng)力異常，加劇病情進(jìn)展。因此，PD患者胃腸動(dòng)力功能障礙可能與SCFAs水平明顯降低、人體腸道屏障的破壞和通透性增加相關(guān)。

2.2.2 腸道菌群失調(diào)與免疫誘導(dǎo)腸道菌群失調(diào)可能會(huì)導(dǎo)致人體腸道上皮屏障受損和通透性增加，黏膜相關(guān)淋巴組織與腸道微生物和細(xì)菌毒素接觸，產(chǎn)生副作用產(chǎn)物如脂多糖，有可能引發(fā)胃腸道炎癥和氧化應(yīng)激，使α-Syn在腸神經(jīng)系統(tǒng)中積累，導(dǎo)致神經(jīng)元衰退或死亡。同時(shí)，大量來(lái)自于人體腸道的脂多糖既可影響腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，又可激活各種免疫細(xì)胞，產(chǎn)生大量促炎細(xì)胞因子，促進(jìn)血腦屏障的破壞，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥和損傷，引起PD發(fā)生發(fā)展[9]。慢性炎癥是導(dǎo)致腸道高通透性和微生物生態(tài)失調(diào)的重要因素，可引起血腦屏障滲漏，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，加速神經(jīng)元退化和運(yùn)動(dòng)缺陷，引發(fā)或加重PD的發(fā)生[10]。通過(guò)一項(xiàng)評(píng)估PD患者和健康人結(jié)腸炎癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在PD患者結(jié)腸活組織檢查中測(cè)量的促炎細(xì)胞因子、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor- α，TNF-α)等的轉(zhuǎn)錄水平顯著增加，且可穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦，并激活先天免疫細(xì)胞，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥[11]。因此，腸道菌群可能通過(guò)影響免疫誘導(dǎo)從而影響PD的病理過(guò)程。

2.2.3 PD與腸道菌群-腸道-腦軸Devosra等[12]提出PD腸起源學(xué)說(shuō)，認(rèn)為PD病變起源于腸道系統(tǒng)，由于某種未知因素如毒素、病毒等，導(dǎo)致腸道功能紊亂，使腸道神經(jīng)性受損，自下而上傳播至中腦黑質(zhì)及大腦皮質(zhì)等中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致PD的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，PD患者腸道菌群組成的變化既可以作為該病的生物標(biāo)志物，也可以作為誘發(fā)路易體成分α-Syn錯(cuò)誤折疊的可能觸發(fā)因素，引發(fā)PD的神經(jīng)退行性病變[13]。Pan-montojo等[14]將魚(yú)藤酮滴入PD模型小鼠的胃腸部，觀察到模型小鼠大腦中存在病理性α-Syn內(nèi)含物。另有研究發(fā)現(xiàn)，注射米諾環(huán)素(直接改變腸道菌群組成成分的一種廣譜抗生素)至PD小鼠腹腔中可以顯著改善小鼠中腦黑質(zhì)炎癥，使黑質(zhì)中存活的多巴胺神經(jīng)元數(shù)量增加，說(shuō)明抗元素可以使腸道菌群多樣性發(fā)生改變，影響炎癥誘導(dǎo)的PD模型小鼠，間接表明PD患者中存在腸道菌群-腸-腦軸通信[15]。

3 PD腸道菌群失調(diào)的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)干預(yù)

3.1 益生菌Generoso等[16]在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，規(guī)律使用益生菌治療PD與使用安慰劑相比，可降低評(píng)定量表得分，降低高敏C反應(yīng)蛋白含量，抑制氧化損傷，增加酶防御。有研究證明，口服益生菌對(duì)PD小鼠具有神經(jīng)保護(hù)作用。益生菌可抑制多巴胺能神經(jīng)元的變性，可能機(jī)制與抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活、提高腦神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和膠質(zhì)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平有關(guān)[17]。綜上，益生菌可一定程度上改善PD患者部分癥狀，但具有局限性，在其種類(lèi)、組成以及數(shù)量方面仍需開(kāi)展大量的臨床研究和實(shí)驗(yàn)研究。

3.2 糞菌移植(fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT)薛劉軍等[18]研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)FMT治療1月后，PD患者便秘、心境障礙、眠差等非運(yùn)動(dòng)癥狀有明顯的改善，治療2月后，震顫及運(yùn)動(dòng)遲緩等運(yùn)動(dòng)癥狀也有了明顯的改善，提示FMT可有效治療PD。另有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MT能夠抑制胃腸道炎癥，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活和由其介導(dǎo)的神經(jīng)性炎癥，促使SCFAs恢復(fù)正常水平，從而改善PD患者的癥狀[19]。張敏娜等[20]對(duì)15例經(jīng)FMT治療的PD患者進(jìn)行研究，結(jié)果表明患者的運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀均得到了緩解，且其移植途徑可能會(huì)影響PD的治療效果。綜上，F(xiàn)MT能夠改善PD患者的癥狀，但在其有效性、安全性、操作方法和細(xì)節(jié)、治療機(jī)制等方面仍需大量的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。

4 PD腸道菌群失調(diào)的中醫(yī)藥干預(yù)

4.1 中藥對(duì)PD腸道菌群失調(diào)的干預(yù)作用唐莉莉[21]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)中藥復(fù)方溫腎養(yǎng)肝方治療后，PD患者腸道的乳酸乳球菌、毛螺菌科、普雷沃氏菌豐度較前明顯上升，綠彎菌門(mén)豐度較前下降，其作用可能與調(diào)控人體腸道菌群有關(guān)。中藥復(fù)方治療PD以胃腸道為靶點(diǎn)調(diào)控腸道菌群，以減輕PD患者非運(yùn)動(dòng)癥狀，尤其是胃腸道癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)化風(fēng)丹治療后，PD患者腸道內(nèi)乳桿菌科增加，腸桿菌科減少，且化風(fēng)丹可減少多巴胺神經(jīng)元損失，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活，改善PD患者癥狀[22]。王曉麗等[23]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯灌胃后，PD肝陽(yáng)上亢證大鼠中腦組織GCLc基因表達(dá)上調(diào)，使腦內(nèi)產(chǎn)生還原型谷胱甘肽的能力增強(qiáng)，減輕腦內(nèi)氧化應(yīng)激損傷，保護(hù)黑質(zhì)神經(jīng)元損傷，發(fā)揮抗PD的作用。張?zhí)烨錥24]研究發(fā)現(xiàn)，PD組較正常對(duì)照組在柔膜菌門(mén)、柔膜菌綱、球菌科、乳桿菌科、伯克氏菌科菌群上有較大差異，這些差異可能與PD的發(fā)生有關(guān)，而升清降濁方可改善PD患者的部分癥狀，其作用可能與調(diào)節(jié)腸道菌群多樣性存在相關(guān)性。

4.2 針刺對(duì)PD腸道菌群失調(diào)的干預(yù)作用王照欽等[25]研究發(fā)現(xiàn)，針刺能顯著調(diào)節(jié)PD模型小鼠腸道菌群的豐度和多樣性，上調(diào)擬桿菌、普氏菌以及糞桿菌等具有抗炎、保護(hù)腸神經(jīng)作用的菌群，下調(diào)艾克曼菌等能破壞人體腸道屏障的菌群，因此針刺可能通過(guò)調(diào)節(jié)PD模型小鼠腸道菌群而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。李中正[26]研究發(fā)現(xiàn)，電針對(duì)PD模型小鼠腸道菌群多樣性異常變化的恢復(fù)具有促進(jìn)作用，可能是通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群多樣性緩解PD小鼠的運(yùn)動(dòng)功能障礙，也初步證實(shí)了腸道菌群多樣性和PD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。趙穎倩[27]研究發(fā)現(xiàn)，早期針刺干預(yù)MPTP誘導(dǎo)的PD模型小鼠能夠有效改變小鼠的部分非運(yùn)動(dòng)癥狀以及運(yùn)動(dòng)癥狀，機(jī)制可能是調(diào)控腸道菌群、降低胃腸道炎癥因子的表達(dá)以及膠質(zhì)纖維酸性蛋白、酪氨酸羥化酶的表達(dá)。王順等[28]研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)神暢情針?lè)茇S富PD大鼠腸道菌群種類(lèi)，增強(qiáng)腸道菌群活性，改善患者部分癥狀。Han[29]研究發(fā)現(xiàn)，電針能夠減少PD模型小鼠中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的丟失，改善PD小鼠的部分行為缺陷，可能是通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物群和抑制炎癥實(shí)現(xiàn)的。

綜上，中醫(yī)藥能夠改善PD患者的癥狀，但辨證論治缺乏統(tǒng)一的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，尚未形成規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化的中醫(yī)診療方案和療效評(píng)價(jià)體系，且存在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)尚不夠嚴(yán)謹(jǐn)、樣本量偏小的缺點(diǎn)。

5 總結(jié)與展望

腸道菌群失調(diào)與PD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。腸道菌群失調(diào)可以通過(guò)影響腸上皮組織屏障、腸道內(nèi)自身免疫系統(tǒng)、腸道菌群-腸道-腦軸的相互作用等引起胃腸功能的障礙，促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)元變性，影響PD的發(fā)生發(fā)展。因此，加強(qiáng)對(duì)腸道菌群研究是有效預(yù)防和診療PD的關(guān)鍵?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)通過(guò)增加腸道益生菌數(shù)量、恢復(fù)腸道菌群正常組成、重建腸道微生態(tài)，對(duì)改善PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀及運(yùn)動(dòng)癥狀均有一定作用。中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群一定程度上能夠改善PD癥狀，但現(xiàn)有研究均存在研究樣本量偏小、大樣本的臨床觀察和遠(yuǎn)期療效觀察較少的缺點(diǎn)。因此，未來(lái)可進(jìn)一步探索PD患者腸道菌群失調(diào)的特征，以便早期檢測(cè)和診斷，做到早發(fā)現(xiàn)、早處理；研究腸道菌群在PD中的病理生理機(jī)制，探討如何通過(guò)改善腸道菌群延緩或預(yù)防PD的進(jìn)展[30]；研究腸道微生態(tài)的重建方法，有效發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合診療的優(yōu)勢(shì)；論證中醫(yī)藥治療PD的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)探索中醫(yī)藥治療的新靶點(diǎn)，揭示中醫(yī)藥治療的獨(dú)特機(jī)理，以達(dá)到延緩PD發(fā)生發(fā)展的目的[31]。最后，提高臨床設(shè)計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)化，進(jìn)行大樣本、多中心的隨機(jī)前瞻性試驗(yàn)研究，為最終的臨床療效提供科學(xué)依據(jù)[32]。