基于炎癥相關(guān)性探討拔罐干預(yù)單純性肥胖*

陳麗麗，鐘維佳，王一萌，劉彤，劉家邑，邵陽，王朝輝

1.長春中醫(yī)藥大學(xué)，吉林 長春 130000； 2.廣州市市政集團(tuán)有限公司職工醫(yī)院，廣東 廣州 510000； 3.吉林大學(xué)，吉林 長春 130000

單純性肥胖是指無明顯誘因的機(jī)體脂肪異常堆積。中醫(yī)認(rèn)為，肥胖之人多痰濕，痰濕積聚導(dǎo)致肥胖。調(diào)查顯示，約95%的肥胖人群屬于單純性肥胖[1]。受社會生活環(huán)境的影響，肥胖人數(shù)呈進(jìn)行性增長。此外，肥胖也是引起心腦血管疾病的主要因素[2-3]。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖癥是一類慢性低度炎癥反應(yīng)，由于患者脂肪細(xì)胞的體積及數(shù)量增多，代謝過程中發(fā)生缺氧、壞死，導(dǎo)致炎癥堆積。這與脂肪細(xì)胞分泌的促炎因子及抗炎因子緊密相關(guān)，其中促炎因子表達(dá)上升，抗炎因子表達(dá)下降，兩類因子表達(dá)不平衡致體內(nèi)炎癥產(chǎn)生，從而引起肥胖[4]。

肥胖的慢性炎癥狀態(tài)與κB抑制蛋白激酶β(inhibitor of nuclear factorκB kinaseβ，IKKβ)/核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)通路和c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)通路關(guān)系密切[5]。白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎癥因子均可激活兩種通路，進(jìn)而釋放大量炎性因子[6]。拔罐治療單純性肥胖在臨床中取得了肯定的效果[7]。研究證明，拔罐可降低 IL-6、TNF-α等炎癥因子水平，發(fā)揮抗炎作用，調(diào)整炎性細(xì)胞，以達(dá)到減輕體質(zhì)量的目的[8]。下面就基于炎癥相關(guān)性的拔罐干預(yù)單純性肥胖機(jī)制探討如下。

1 促炎因子

脂肪組織可分泌多種脂肪細(xì)胞因子，參與調(diào)節(jié)多種與代謝相關(guān)的生理功能。肥胖患者體內(nèi)瘦素、TNF-α、內(nèi)脂素、IL-6等促炎因子的表達(dá)水平升高，脂肪細(xì)胞分泌的促炎因子可誘導(dǎo)炎癥的發(fā)生[9]，而拔罐可通過調(diào)節(jié)促炎因子的表達(dá)降低體質(zhì)量。

1.1 瘦素瘦素又稱抗肥胖因子，是由脂肪細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)類激素，可參與能量代謝的調(diào)節(jié)，促使機(jī)體減少攝食，改善肥胖患者的炎癥狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體脂肪含量與血液中瘦素水平成正比[10]。肥胖人群多瘦素水平偏高，瘦素抵抗是肥胖發(fā)病的重要原因之一[11-13]。人體出現(xiàn)瘦素抵抗時，易引起脂肪累積，從而導(dǎo)致肥胖。

瘦素可使下丘腦神經(jīng)元調(diào)控的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)表達(dá)水平升高。BDNF表達(dá)缺陷會影響瘦素相關(guān)神經(jīng)信號在神經(jīng)元之間的傳導(dǎo)，導(dǎo)致進(jìn)食量增多，能量消耗減少，增加肥胖發(fā)生的可能性[14]，此為瘦素抵抗導(dǎo)致肥胖的機(jī)制之一。BDNF屬于神經(jīng)生長因子，研究顯示，拔罐療法能夠明顯增加其蛋白量[15]。因此，拔罐治療單純性肥胖的機(jī)制可能是通過提高BDNF含量，降低瘦素抵抗，減少攝食，進(jìn)而減輕體質(zhì)量。

1.2 TNF-αTNF-α作為一種重要的促炎細(xì)胞因子，主要由脂肪組織中的巨噬細(xì)胞合成，其表達(dá)水平與體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)呈正比，參與肥胖相關(guān)的胰島素抵抗[16]。胰島素抵抗是指胰島素執(zhí)行其正常生物作用的效應(yīng)不足，表現(xiàn)為脂肪組織對葡萄糖的利用障礙，易導(dǎo)致肥胖。對模擬人體皮膚的裸鼠進(jìn)行拔罐治療，指標(biāo)檢測可見，小鼠血液和皮膚中的促炎因子TNF-α降低，抗炎因子升高，表明拔罐可降低TNF-α水平，增加胰島素敏感性，阻礙炎癥信號通路激活，阻止肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗，恢復(fù)機(jī)體正常代謝功能，降低BMI，以達(dá)到減重目的[17]。

1.3 內(nèi)脂素內(nèi)脂素又名內(nèi)臟脂肪素，作為一種脂肪細(xì)胞因子，具有調(diào)節(jié)糖脂代謝的作用，與胰島素抵抗及肥胖癥的發(fā)生密切相關(guān)[18-19]。內(nèi)脂素能促進(jìn)脂肪的積聚與合成，而肥胖人群血清內(nèi)脂素的表達(dá)水平升高。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟脂肪含量越高，則脂肪堆積越多[20-21]。血清內(nèi)脂素水平隨著BMI的升高而升高[22]。研究發(fā)現(xiàn)，前脂肪細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞，內(nèi)脂素分泌增多，而內(nèi)脂素重組蛋白可提高脂肪細(xì)胞過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor，PPARγ)mRNA的表達(dá)，增加脂質(zhì)累積，而PPARγ在炎癥過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用[23]，表明內(nèi)脂素參與了脂肪細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)，在脂肪細(xì)胞分化、脂質(zhì)合成和積聚過程中發(fā)揮指定的作用，周而復(fù)始，造成內(nèi)臟性肥胖的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，給予腹型肥胖患者拔罐治療后，患者血清內(nèi)脂素水平較治療前顯著降低[24]。內(nèi)脂素表達(dá)水平的下降使得胰島素抵抗減輕，脂肪堆積減少，體質(zhì)量下降。因此，拔罐療法對改善腹型肥胖人群的內(nèi)臟脂肪代謝具有較好的療效。

1.4 IL-6IL-6作為導(dǎo)致肥胖的關(guān)鍵性促炎因子，參與糖脂代謝。肥胖人群血清IL-6主要由脂肪組織分泌。IL-6水平與胰島素抵抗程度呈正比[25]。IL-6可通過升高游離脂肪酸水平，促使脂質(zhì)氧化，降低脂蛋白脂肪酶活性，抑制胰島素抵抗，還可促進(jìn)C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)的產(chǎn)生[26]。肥胖大鼠脂肪組織中CRP的表達(dá)明顯高于普通大鼠，且循環(huán)血漿中CRP的表達(dá)水平也有所增加，更加證實了脂肪源性CRP在胰島素抵抗中的作用。研究表明，拔罐療法可使IL-6表達(dá)降低，拔罐治療單純性肥胖患者2個月后，檢測結(jié)果顯示，患者血清CRP水平顯著降低[27-28]。表明拔罐能夠降低IL-6、CRP的表達(dá)，減輕胰島素抵抗，增加機(jī)體代謝，加快減肥進(jìn)程。

脂肪細(xì)胞的促炎因子在肥胖的發(fā)生中起著關(guān)鍵作用，除上述促炎因子外，抵抗素、Wnt5a等在肥胖的發(fā)生中均與胰島素抵抗關(guān)系密切。因此，調(diào)節(jié)促炎因子水平、改變胰島素抵抗從而調(diào)節(jié)代謝，對治療單純性肥胖至關(guān)重要。

2 抗炎因子

脂肪細(xì)胞除分泌促炎因子外，還可分泌抗炎因子，兩種因子在調(diào)節(jié)肥胖中均發(fā)揮了關(guān)鍵作用。脂肪組織能夠分泌脂聯(lián)素、分泌型卷曲相關(guān)蛋白(secreted frizzled related protein 5，SFRP5)、白細(xì)胞介素-10(interleukin-10，IL-10)等抗炎因子，這些抗炎因子在肥胖患者體內(nèi)的表達(dá)水平有所降低。開展拔罐抗炎機(jī)制在干預(yù)單純性肥胖方面的研究，有助于臨床探尋預(yù)防和治療肥胖的新方法新思路。

2.1 脂聯(lián)素作為一類抗炎因子，脂聯(lián)素能夠增強(qiáng)胰島素的敏感性，若切斷脂聯(lián)素及其受體或脂聯(lián)素蛋白的表達(dá)不充分，均會影響胰島素的敏感性，炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激作用也會增強(qiáng)[29]。相較于瘦素、內(nèi)脂素、IL-6等其他促炎因子，脂聯(lián)素水平在一定體質(zhì)量范圍內(nèi)隨BMI的增加而下降。肥胖人群脂肪組織M1型巨噬細(xì)胞的表達(dá)較非肥胖人群增強(qiáng)，可加重炎性反應(yīng)。M2型巨噬細(xì)胞具備抗炎功能，脂聯(lián)素抑制髓單核母細(xì)胞生長的同時抑制巨噬細(xì)胞的成熟，使M1型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M2型巨噬細(xì)胞[30]。因此，脂聯(lián)素可作用于巨噬細(xì)胞，達(dá)到抗炎效果。

在炎癥因子影響或細(xì)胞缺氧狀態(tài)下，脂聯(lián)素的合成受到抑制，動物實驗及臨床觀察都已證實，脂聯(lián)素表達(dá)不足與缺氧顯著相關(guān)[31-32]。拔罐療法可通過負(fù)壓作用在血管兩端形成壓力差作用于機(jī)體，使局部血管擴(kuò)張，血液含氧量增加，加快代謝。研究表明，拔罐后局部溫度明顯增加，血流變快，脫氧血紅蛋白及氧合血紅蛋白含量明顯增加，可改善缺氧狀態(tài)，促進(jìn)新陳代謝。因此，拔罐治療肥胖的機(jī)制可能是通過改善機(jī)體缺氧狀態(tài)，升高脂聯(lián)素水平，達(dá)到抗炎目的[33]。

2.2 SFRP5SFRP5是最新發(fā)現(xiàn)的一種抗炎因子，主要由白色脂肪組織分泌。SFRP5與Wnt受體跨膜受體卷曲蛋白的富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)域(cysteine-richdomain，CRD)高度同源，因為均擁有一個CRD，該結(jié)構(gòu)域能夠與Wnt配體Wnt5a競爭結(jié)合，進(jìn)一步阻礙Wnt信號通路的活動，抑制炎癥反應(yīng)[34]。相比正常人群，肥胖人群血清SFRP5含量多偏低，而伴有代謝異常的肥胖人群SFRP5含量降低更明顯[35]。

TNF-α可影響SFRP5的分泌。研究發(fā)現(xiàn)，分別以TNF-α和胰島素于體外干預(yù)分化成熟的脂肪細(xì)胞，SFRP5的表達(dá)水平和分泌水平均有不同程度的下降[36]。上述研究表明，拔罐可降低TNF-α表達(dá)，減少對SFRP5分泌的影響，使SFRP5有效地發(fā)揮抗炎作用。

2.3 IL-10IL-10作為一種脂肪細(xì)胞的保護(hù)因子，是一種重要的具有免疫調(diào)節(jié)功能的抗炎細(xì)胞因子，與肥胖密切相關(guān)。對比肥胖和健康非肥胖青少年，發(fā)現(xiàn)肥胖人群IL-10水平較低[37]。人體內(nèi)前炎癥因子和抑炎因子相互影響，在炎癥反應(yīng)中起著重要的調(diào)節(jié)作用，而IL-10可抑制IL-6、TNF-α等前炎癥因子的生成。研究發(fā)現(xiàn)，拔罐可提高 IL-10 的表達(dá)水平[38]。高水平的IL-10通過下調(diào) TNF-α 和 IL-6 活性，增加胰島素受體酪氨酸激酶活性，抑制脂解作用。影響單純性肥胖患者抗炎因子表達(dá)的因素很多，抗炎因子與促炎因子的相對平衡對于治療單純性肥胖尤為重要，明確兩者的關(guān)系，才能更好地指導(dǎo)臨床。

3 討論

肥胖是一種慢性炎癥性狀態(tài)，發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚未明確。臨床治療肥胖以藥物、手術(shù)為主，但藥物多具有不良反應(yīng)且易反彈，尚不能獲得滿意的療效。肥胖病因復(fù)雜，作為一種多基因作用的疾病，與其相關(guān)的主效基因尚未明確。多種脂肪炎癥因子均可能影響肥胖，且多與改善胰島素敏感性相關(guān)，作用機(jī)制復(fù)雜。各促炎因子及抗炎因子之間可能存在協(xié)同或因果作用，與年齡、性別、個人嗜好(吸煙、飲酒等)、內(nèi)臟和皮下脂肪組織分布情況等相關(guān)[39]。今后需進(jìn)一步加大臨床研究和動物實驗的樣本量，多途徑、多角度地進(jìn)行研究，明確單純性肥胖的發(fā)病和治療機(jī)制，找到更適合、更高效的治療方法。從中醫(yī)角度分析，肥胖可歸屬于“痰飲”“濕阻”范疇。《素問·至真要大論》所言“諸濕腫滿，皆屬于脾”[40]及《素問·通評虛實論》所云“肥貴人，則膏粱之疾也”，均表明肥胖主要涉及脾胃，與過食關(guān)系密切。拔罐通過刺激脾胃經(jīng)絡(luò)等相應(yīng)經(jīng)脈、穴位，達(dá)到疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)節(jié)臟腑的目的。皮部-絡(luò)脈-經(jīng)脈-臟腑是一個有機(jī)體，皮部是“內(nèi)屬于臟腑，外絡(luò)于肢節(jié)”的經(jīng)絡(luò)部分，是經(jīng)脈在皮膚上的分布，同時也是絡(luò)脈之氣輸布的區(qū)域[41]。通過拔罐作用于皮膚及皮下絡(luò)脈，使水液暢達(dá)而水津四布，絡(luò)氣暢行以祛除濕邪，從而減輕體質(zhì)量，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)從炎癥角度干預(yù)單純性肥胖機(jī)制相似。

拔罐療法作為一種中醫(yī)外治法，安全方便，療效可靠，可避免其他療法所帶來的疼痛，使患者易于接受。拔罐療法不僅可作用于局部，且具有多系統(tǒng)的整體調(diào)節(jié)作用，但今后仍需深入探索拔罐的具體操作方法、力度及時間，明確拔罐療效與肥胖度之間的關(guān)系、拔罐對炎性因子的影響及其在多種炎癥通路中的具體作用等。目前，拔罐治療肥胖的具體操作方法、時間等缺乏標(biāo)準(zhǔn)化規(guī)范，且相關(guān)研究多局限于血流量、免疫、炎癥等方面，需進(jìn)一步加強(qiáng)治療機(jī)制的研究，以便更好地應(yīng)用于臨床。