血液凈化技術(shù)在感染性疾病治療中的應(yīng)用

許珊 黃建榮

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院感染科，杭州 310003

嚴(yán)重感染性疾病是導(dǎo)致患者死亡的重要原因之一。 重癥感染早期機(jī)體產(chǎn)生多種炎性因子及毒素，并通過(guò)級(jí)聯(lián)反應(yīng)逐級(jí)放大，進(jìn)而形成瀑布效應(yīng)，最終可以引起感染性休克、多器官功能障礙等，因此及時(shí)控制感染，清除患者體內(nèi)的病原體及致病因子， 幫助患者度過(guò)嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)期是至關(guān)重要的。 近年來(lái)，隨著生物工程技術(shù)的發(fā)展，新的生物材料的出現(xiàn)，不同模式的血液凈化方式的聯(lián)合應(yīng)用，血液凈化技術(shù)已經(jīng)成為治療感染性疾病的重要手段之一。 本文對(duì)血液凈化技術(shù)在感染性疾病治療中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

一、血液凈化技術(shù)的原理及主要模式

血液凈化技術(shù)是指利用一定的儀器和設(shè)備，將患者血液引出體外，經(jīng)過(guò)一定程序清除體內(nèi)病原體、某些代謝廢物或有毒物質(zhì)，再將血液引回體內(nèi)的過(guò)程。 血液凈化技術(shù)不僅可以替代腎臟功能，還可以通過(guò)清除機(jī)體的炎癥介質(zhì)或細(xì)菌產(chǎn)物，調(diào)控機(jī)體的促炎反應(yīng)、改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境、調(diào)節(jié)免疫功能、保護(hù)重要臟器功能。 經(jīng)過(guò)幾十年的發(fā)展，血液凈化技術(shù)衍生出多種治療模式，目前常用的連續(xù)性血液凈化(CBP)方式有：靜脈-靜脈血液濾過(guò)(CVVH)、緩慢連續(xù)超濾(SCUF)和高通量血液濾過(guò)(HVHF)等，另外還包括選擇性血漿置換(SPE)、配對(duì)血漿濾過(guò)吸附(CPFA)和分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(MARS)等模式。

與傳統(tǒng)的間歇性血液透析(IHD)相比， CBP 通過(guò)持續(xù)、緩慢、穩(wěn)定地清除體內(nèi)過(guò)多的水分和溶質(zhì)，更符合人體生理情況， 因此能夠較好地維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定；CBP 溶質(zhì)清除率高，尿素清除率>30 L/d(20 mL/min)，是IHD 難以達(dá)到的；CBP不僅能夠糾正酸堿紊亂，清除大量的炎癥介質(zhì)，有利于對(duì)患者提供營(yíng)養(yǎng)支持。

二、血液凈化技術(shù)在肝臟疾病治療中的應(yīng)用

血液凈化技術(shù)在肝臟的應(yīng)用也稱(chēng)為非生物人工肝支持系統(tǒng)(NBAL)，是治療重癥肝炎和肝衰竭的重要手段之一，其基礎(chǔ)技術(shù)包括血漿置換(PE)、血液透析、血液灌流、血液濾過(guò)。新型人工肝是將上述方法進(jìn)行優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、聯(lián)合應(yīng)用，其模式包括MARS、雙重血漿分子吸附系統(tǒng)(DPMAS)、連續(xù)白蛋白凈化系統(tǒng)(CAPS)和Prometheus 系統(tǒng)等 。

PE 因其所需設(shè)備簡(jiǎn)單、操作方便、療效顯著、費(fèi)用較低等優(yōu)勢(shì)成為目前國(guó)內(nèi)人工肝治療的主流[1]。 國(guó)內(nèi)人工肝應(yīng)用較廣的是慢性乙型肝炎引起的慢加急性肝衰竭 (ACLF)，多中心大樣本研究顯示，人工肝技術(shù)能明顯降低ACLF 病死率且應(yīng)用多種人工肝模式聯(lián)合療效較好[2]。 在早期及中晚期肝衰竭治療中，與常規(guī)內(nèi)科治療相比，PE 不僅在血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素改善中具有優(yōu)勢(shì)，還可以提高肝衰竭患者的生存率。 此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，PE 聯(lián)合血漿灌流(PP)與單純PE 治療均可有效改善ACLF 患者的臨床療效，2 組治療有效率近似，但是聯(lián)合組可以節(jié)省40%～50%血漿，并且降低了PE 治療不良反應(yīng)的發(fā)生率，安全性更高[3]。 另外，在實(shí)踐過(guò)程中發(fā)現(xiàn)通過(guò)改變PE 和血漿吸附的先后順序(即先雙重血漿吸附后等量PE治療)，或許能夠減少吸附對(duì)置換液(血漿)中蛋白質(zhì)物質(zhì)的損耗。 鐘珊等[4]針對(duì) PE 聯(lián)合 DPMAS 治療 ACLF 預(yù)后進(jìn)行觀(guān)察研究發(fā)現(xiàn)，低置換量PE 聯(lián)合DPMAS 治療組(LPE + DPMAS組)相比較于等量 PE 聯(lián)合 DPMAS 治療組(PE+DPMAS 組)好轉(zhuǎn)率相似。 以上研究提示，行低置換量PE 聯(lián)合DPMAS 治療早期肝衰竭患者， 不僅能夠減少PE 用量， 還能提高治療療效，是治療早期肝衰竭的理想的人工肝方式。

三、血液凈化技術(shù)在其他危重癥感染性疾病中的應(yīng)用

1.禽流感

禽流感是由禽流感病毒引起的一種動(dòng)物傳染病，屬人獸共患病，重癥禽流感患者病情進(jìn)展迅速，在短期內(nèi)可進(jìn)展為重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）和感染性休克甚至多器官功能衰竭。 除了病毒的直接作用外，病毒引起機(jī)體產(chǎn)生的細(xì)胞因子風(fēng)暴可能是導(dǎo)致疾病加重的重要原因之一[5]。早期在使用抗病毒藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合血液凈化治療禽流感患者，能夠有效地降低患者體內(nèi)的炎癥因子，阻斷炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)和抗炎反應(yīng)，改善患者重要臟器功能從而提高危重患者的愈后。 血液濾過(guò)可對(duì)患者進(jìn)行體液管理，并發(fā)揮代謝紊亂的調(diào)節(jié)作用，可用于清除血漿中細(xì)胞因子，但其清除作用有限；而PE 技術(shù)可以直接清除患者血液中的細(xì)胞因子， 但該技術(shù)存在高鈉血癥和代謝性堿中毒等不良反應(yīng)，故聯(lián)合血液濾過(guò)和PE 技術(shù)可以更好地使患者受益。 Liu 等[6]的研究顯示PE+CVVH 治療可以降低H7N9 患者血漿中細(xì)胞因子/趨化因子水平，有助于患者的體液管理，改善患者的心血管功能障礙和代謝紊亂。 自體外膜肺氧合（ECMO)成功治療流感以來(lái)，ECMO 聯(lián)合肺保護(hù)性通氣已成為病毒感染相關(guān)ARDS 征早期治療策略。 ECMO 可以替代患者的肺功能，有效地改善患者的氧合和通氣，提供強(qiáng)大的心肺支持功能，為患者的心肺功能復(fù)蘇創(chuàng)造條件，ECMO 無(wú)血液凈化作用。 連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）是一種CBP 療法，可以持續(xù)、穩(wěn)定地清除患者體內(nèi)的細(xì)胞因子，濾出多余的水分，糾正水、 電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，同時(shí)可以為患者補(bǔ)充能量和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，改善重要臟器功能，但無(wú)直接的心肺支持功能，因此國(guó)內(nèi)外研究相繼進(jìn)行了 ECMO 聯(lián)合 CRRT 治療 H1N1 及 H7N9 患者的相關(guān)研究[7]：由于ECMO 介入治療易引發(fā)患者急性腎功能衰竭，可能與ECMO 治療期間引起低血壓、 低血容量以及腎臟灌注不足、血液破壞、溶血、游離血紅蛋白增多堵塞腎小管有關(guān)，及時(shí)應(yīng)用CRRT 治療后能較好改善患者的腎功能，使患者治療期間肌酐穩(wěn)定下降。但由于介入ECMO 時(shí)機(jī)較晚及ECMO 相關(guān)并發(fā)癥， 該研究中患者最終死于彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）和多部位出血。由于國(guó)內(nèi)外ECMO 與CRRT 聯(lián)合應(yīng)用治療重癥禽流感的病例較少，如何選擇兩者的組合模式、如何把握出凝血平衡點(diǎn)、如何控制CRRT 流速等問(wèn)題，都值得進(jìn)一步深入的探索研究。

2.瘧疾

瘧疾是由瘧原蟲(chóng)寄生于人體、 經(jīng)按蚊傳播的寄生蟲(chóng)病，臨床表現(xiàn)以周期性發(fā)冷、發(fā)熱、出汗和脾大、貧血為特征，其中惡性瘧疾發(fā)病兇險(xiǎn)，可以侵犯到多個(gè)臟器，一旦發(fā)展為多器官功能障礙綜合征（MODS），病死率高達(dá)48.8%[8]。 惡性瘧原蟲(chóng)可以通過(guò)以下機(jī)制損傷多個(gè)臟器功能：（1） 感染瘧原蟲(chóng)的紅細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮造成血管阻塞；（2） 惡性瘧紅細(xì)胞膜蛋白1 與腦內(nèi)皮細(xì)胞胞間黏附分子1 結(jié)合引起腦缺氧、腦細(xì)胞壞死，造成腦型瘧；（3）瘧原蟲(chóng)感染誘發(fā)機(jī)體過(guò)激免疫應(yīng)答，釋放大量的炎癥介質(zhì)從而引起一系列炎癥反應(yīng)[9]。 早期應(yīng)用血液凈化治療可以在短時(shí)間內(nèi)清除體內(nèi)的毒素和炎癥因子，減輕全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)導(dǎo)致的多臟器功能損傷，從而降低重癥瘧疾患者的死亡率。國(guó)內(nèi)葛志華等[10]研究發(fā)現(xiàn)，重癥惡性瘧疾合并MODS 患者在靜脈使用青蒿琥酯基礎(chǔ)上采取 CVVH 治療 48 h 后， 患者臨床指標(biāo)(T、R、HR、MAP、PaO2/FiO2、GCS 評(píng)分、SOFA 評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分) 較治療前明顯改善；肝腎功能指標(biāo)明顯下降；炎癥指標(biāo)明顯下降：CRP 從治療前的 110.5 mg/L 下降至 53.8 mg/L，PCT 從 11.0 ng/L 下降至3.6 ng/L，提示血液凈化能顯著下調(diào)炎癥反應(yīng)，改善了患者臟器功能。 此外，血液凈化治療期間患者血流動(dòng)學(xué)相對(duì)穩(wěn)定，未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。 該組研究中患者的病死率為10%(20 例中死亡2 例)， 其余患者經(jīng)血液凈化治療后均痊愈或好轉(zhuǎn)出院， 提示血液凈化在治療重癥惡性瘧疾上有良好的療效，在臨床上值得推廣應(yīng)用。 目前未見(jiàn)到血液凈化技術(shù)在不同類(lèi)型的惡性瘧疾直接研究證據(jù)。 由于未經(jīng)治療的腎衰竭可能對(duì)大腦和呼吸功能產(chǎn)生有害影響，建議對(duì)有腎功能惡化跡象的嚴(yán)重惡性瘧患者進(jìn)行早期透析治療[11-12]。

3.敗血癥

隨著吸附材料的發(fā)展，近年血液灌流技術(shù)在敗血癥治療中的報(bào)道逐漸增多[13-15]，其中多黏菌素B 固定纖維(PMX)血液灌流裝置能夠特異性吸附內(nèi)毒素，在革蘭陰性菌所致嚴(yán)重感染的治療上取得了顯著效果。多黏菌素B 是由多黏芽孢桿菌產(chǎn)生的一組多肽類(lèi)抗菌藥物， 其帶正電的氨基基團(tuán)與LipA部分具有高度親和力， 由此可以清除內(nèi)毒素。 多黏菌素B（PMX）還能破壞革蘭陰性菌外層或細(xì)胞質(zhì)膜的通透性，起到抗菌作用。PMX 血液灌流裝置一方面能夠發(fā)揮特異性清除內(nèi)毒素的作用，另一方面又可防止其釋放人血導(dǎo)致腎毒性和神經(jīng)毒性，能夠改善嚴(yán)重感染及感染性休克患者的血流動(dòng)力學(xué)和氧合狀況，降低患者內(nèi)毒素和炎癥介質(zhì)水平，提高患者的生存率。 Cruz 等[16]發(fā)現(xiàn)，因腹腔革蘭陰性菌感染所致的感染性休克患者在常規(guī)治療上加用PMX 血液灌流治療后， 患者的血流動(dòng)力學(xué)和器官功能障礙均得到明顯改善，并且降低了28 d 病死率。 此外血液灌流可能對(duì)內(nèi)毒素血癥和膿毒癥患者有效[17]；高通量血液濾過(guò)技術(shù)、血液透析技術(shù)在敗血癥的治療中也顯現(xiàn)了良好的效果[18-19]，但是有薈萃分析文章指出，目前尚無(wú)足夠的數(shù)據(jù)提示敗血癥患者使用血液凈化技術(shù)是有益的，需進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照研究。

4.重癥肺炎

血液凈化治療通過(guò)清除病原體產(chǎn)生的毒素和炎癥介質(zhì)，維持促炎與抗炎的平衡，達(dá)到改善重癥肺炎患者的免疫功能失衡，清除體內(nèi)多余的水分和代謝廢物達(dá)到治療重癥肺炎的目的。 CVVH 是目前臨床上使用最廣泛的CRRT 模式，CVVH對(duì)水分和溶質(zhì)的清除具有連續(xù)性、 緩慢性和等滲性的特點(diǎn)，對(duì)人體的影響更小，更加符合人體的生理狀況。王富文[20]發(fā)現(xiàn)重癥肺炎合并心功能衰竭患者在接受CVVH 治療后，平均動(dòng)脈壓、中心靜脈壓、氧合指數(shù)指標(biāo)和超聲心功能指標(biāo)(每搏輸出量、心輸出量和左室射血分?jǐn)?shù)LVEF)較對(duì)照組改善明顯，提示CBP 可以改善重癥肺炎合并心力衰竭患者的血流動(dòng)力學(xué)，減輕心臟負(fù)擔(dān)，改善心功能。

5.新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)

COVID-19 已成為目前最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生事件[21-22]，患者主要以發(fā)熱、干咳、乏力為主要臨床表現(xiàn)，部分患者可以進(jìn)展為重癥病例，包括彌漫性肺泡損傷、急性呼吸衰竭、胃腸道受損、出凝血功能障礙和急性腎損傷，甚至多器官功能衰竭等[23-25]。 與輕癥 COVID-19 患者相比，重癥患者的 IL-6、 TNF-α、IL-2、單核細(xì)胞趨化因子1(MCP-1)和巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α(MIP1A)等血清炎癥因子水平明顯升高[26]。 當(dāng)這些細(xì)胞因子持續(xù)增加，會(huì)引起彌漫性肺泡損傷、透明膜形成、廣泛內(nèi)皮功能障礙和DIC 等一系列的病理反應(yīng)[27-28]。 IL-6 具有突出的促炎特性，可以通過(guò)經(jīng)典順式信號(hào)傳導(dǎo)或反式信號(hào)傳導(dǎo)的兩個(gè)主要途徑進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)，經(jīng)過(guò)一系列反應(yīng)最終可以導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴[29-30]。 COVID-19 患者中，有50%的細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征患者通常會(huì)發(fā)展為ARDS[31]。 基于細(xì)胞因子風(fēng)暴學(xué)說(shuō)及血液凈化技術(shù)在其他冠狀病毒治療中的經(jīng)驗(yàn)，有學(xué)者認(rèn)為血液凈化技術(shù)在治療嚴(yán)重COVID-19 患者中具有潛在作用[32]。Guo等[33]發(fā)現(xiàn)，人工肝系統(tǒng)改善了COVID-19 患者肺和腎功能，為其在重癥COVID-19 患者的應(yīng)用提供了初步的數(shù)據(jù)。 國(guó)外一項(xiàng)非隨機(jī)試驗(yàn)報(bào)告了進(jìn)展為ARDS 的危重COVID-19 患者內(nèi)科聯(lián)合PE 治療后，有較高的拔管率和較低的死亡率[34]，但已有學(xué)者討論了COVID-19 中血液凈化潛在不良事件， 包括免疫力下降，凝血功能惡化和血庫(kù)資源枯竭等[35]。目前尚缺乏關(guān)于“血液凈化治療COVID-19”的多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照研究，盡管血液凈化的療效已在一些研究中得到證明，但仍存在爭(zhēng)議。

四、結(jié)語(yǔ)

隨著醫(yī)學(xué)工程學(xué)的發(fā)展，血液凈化技術(shù)和設(shè)備有了很大的革新。 如今血液凈化技術(shù)不僅用于肝腎臟疾病領(lǐng)域，還延伸至眾多危重疾病領(lǐng)域，成為治療感染性疾病以及其他急重癥疾病的重要方法之一， 比如此次迅速蔓延的COVID-19 疫情，學(xué)者們將血液凈化技術(shù)應(yīng)用于危重癥COVID-19 的治療，初步取得較好的療效。 相信隨著研究的深入，血液凈化技術(shù)在感染性疾病的治療上會(huì)有更大的應(yīng)用前景。 由于目前血液凈化技術(shù)治療感染性疾病不僅僅是單一模式，是不同模式的血液凈化技術(shù)的聯(lián)合運(yùn)用，如何探索出不同感染性疾病最佳的治療模式，最佳治療時(shí)機(jī)，這需要更多的臨床實(shí)踐和臨床數(shù)據(jù)來(lái)支持。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突