野菊花活性成分的抗炎機制研究進展*

楚繼敏 ，孫素姣

1 大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 云南大理 671000

2 大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院 云南大理 671000

炎癥是機體受到各種損傷因子刺激后，浸潤細胞釋放的各種化學(xué)介質(zhì)調(diào)節(jié)的復(fù)雜生物反應(yīng)，全身器官和組織細胞均容易遭受炎癥損傷的侵害。適當(dāng)?shù)难装Y反應(yīng)能幫助機體清除病原體，保護機體免受傷害，但如果炎癥反應(yīng)過于激烈或持續(xù)存在，將給機體產(chǎn)生損傷[1]?？寡姿幬镏委熓强刂蒲装Y反應(yīng)的常見策略，目前炎癥性疾病的臨床治療主要依賴于非甾體類或類固醇藥物，雖抗炎活性強大，但均有眾多不良反應(yīng)，如：水腫、電解質(zhì)紊亂、胃腸潰瘍、骨質(zhì)疏松等，其副作用不容忽視[2-3]。故天然低毒抗炎活性藥物的研究，顯得極其迫切。野菊花是菊科植物野菊（Chrysanthemum indicum L.）的干燥頭狀花序，性涼，味苦、辛，歸肺、肝二經(jīng)，具有疏散風(fēng)熱、消腫解毒、清熱解毒、瀉火平肝等功效，可煎服，可煎湯外洗或制膏外涂[4]。野菊花具有多種活性成分，如黃酮類、揮發(fā)油類、有機酸、多糖等，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，野菊花具有顯著抗炎活性[5]。本文將對野菊花的抗炎活性成分和機制進行綜述。

不同提取方式野菊花粗提取物的抗炎活性

1 野菊花超臨界二氧化碳萃取物的抗炎活性

通過不同提取工藝，得到野菊花不同提取物，如野菊花超臨界二氧化碳萃取物、醇提取物等。野菊花超臨界二氧化碳萃取物是采用二氧化碳超臨界萃取法獲得的一類野菊花粗提取物，包含黃酮類、揮發(fā)油、有機酸等多種成分[6]。Wu等[7]研究發(fā)現(xiàn)野菊花超臨界二氧化碳萃取物對小鼠四種局部皮膚炎癥模型均有保護作用，發(fā)現(xiàn)用藥組小鼠的炎癥表觀現(xiàn)象明顯改善，且發(fā)現(xiàn)組織中腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF-α）、白介素 -1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、前列腺素 E2（prostaglandin，PGE2）、一氧化氮（Nitric Oxide，NO）、環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase，COX-2）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）等炎癥指標(biāo)降低，證實了其明確的抗炎活性，進行氣相色譜質(zhì)譜法（GC-MS）聯(lián)合高效液相色譜-脈沖安培檢測法（HPLC-PAD）分析其化學(xué)成分，包括綠原酸、木犀草素-7-葡萄糖苷、蒙花苷、木犀草素、合金歡素等成分。在一項關(guān)于脂多糖誘導(dǎo)的小鼠急性肺損傷炎癥反應(yīng)中，發(fā)現(xiàn)口服給藥野菊花超臨界二氧化碳萃取物能降低TNF-α、IL-1β、IL-6的升高，減少Toll樣受體4（Toll-like receptors-4，TLR4）、核因子 κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）的表達，且分子對接進一步發(fā)現(xiàn)野菊花超臨界二氧化碳萃取物能與髓樣分化蛋2（myeloid differentiation protein-2，MD2）結(jié)合，減少脂多糖和MD2的接觸，證實了其能減輕小鼠肺部炎癥[8]。表明了野菊花超臨界二氧化碳萃取物可在多種炎癥疾病中發(fā)揮抗炎功效，減輕炎癥反應(yīng)野菊花超臨界二氧化碳萃取物制劑已被用于治療多種急性呼吸系統(tǒng)炎癥性疾病，且證實其安全有效[9-10]。劉東輝等進一步發(fā)現(xiàn)野菊花注射液聯(lián)合喜炎平在治療小兒皰疹性咽峽炎的療效較對照組佳[11]，證明了其在呼吸系統(tǒng)多種炎癥性疾病中的應(yīng)用前景。

2 野菊花醇提取物的抗炎活性

野菊花醇提取物主要包括甲醇和乙醇提取物。目前研究發(fā)現(xiàn)炎癥小體持續(xù)或過度活化可導(dǎo)致急慢性炎癥疾病，與多種炎癥性疾病密切相關(guān)[12，13]。Yu等[14]發(fā)現(xiàn)野菊花甲醇提取物，主要含木犀草素、綠原酸等成分，可降低炎癥小體細胞中核苷酸結(jié)合域樣受體蛋 白 3（NACHT，LRR and PYD domains-containing protein 3，NALP3）和（黑素瘤缺乏因子2 （absent in melanoma 2，AIM2））激活，減少凋亡相關(guān)斑點樣蛋白（ACS）磷酸化，口服與注射模型均對腹膜炎小鼠有保護作用，證實了其對激活炎癥小體的抑制作用，炎性小體可能成為野菊花提取物有效的調(diào)節(jié)靶點。Mei等[15]予以小鼠模型研究野菊花提取物對強直性關(guān)節(jié)炎的作用，發(fā)現(xiàn)膳食中添加野菊花乙醇提取物可以延緩疾病進展，在普通膳食對照組中發(fā)現(xiàn)，NF-κB P65和炎癥介質(zhì)中TNF-α、IL-1β、IL-6水平明顯高于處理組，野菊花提取物降低了小鼠中的上述指標(biāo)升高，提示野菊花乙醇粗提取物中包含了能在強直性脊柱炎中發(fā)揮抗炎活性作用的成分，但未對其成分進行分析和深入研究。另一項研究在佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)中發(fā)現(xiàn)，野菊花乙醇提取物可延緩大鼠關(guān)節(jié)炎發(fā)病時間和病情進展的嚴(yán)重程度，可降低NF-κB P65和 TNF-α、IL-1β、IL-6等的表達，突出了其可能用于治療內(nèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的潛力[16]。預(yù)測野菊花乙醇提取物在關(guān)節(jié)炎類疾病中的研究前景，可緩解炎癥進展。醇提取物不僅能改善關(guān)節(jié)炎癥，也能在皮膚炎癥疾病中發(fā)揮抗炎作用。研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠特應(yīng)性皮炎（AD）模型中，野菊花醇提取物可減輕特應(yīng)性皮炎表現(xiàn)，減少小鼠血清中免疫球蛋白E（IgE）、TNF-α和IL-4的含量，證實了其抗皮膚炎癥作用[17]。Cheon等[18]在脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細胞中發(fā)現(xiàn)，野菊花醇提取物可使激活的MAPK和NF-κB信號通路在一定程度上失活，抑制絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated Protein Kinases，MAPK）中ERK1/2和JUK的磷酸化，進而降低炎性因子的表達，發(fā)揮其抗炎作用。Yang等人在上述細胞模型中進一步研究發(fā)現(xiàn)在絲氨酸/蘇氨酸激酶（AKT）通路中，AKT1和AKT2可能才是野菊花醇提取物的作用靶點，進而抑制下游信號通路和炎癥因子[19]，但未確定其中發(fā)揮作用的單體活性成分。上述研究表明，野菊花醇提取物能在多種疾病中通過多種途徑機制起抗炎活性，值得在其他類型炎癥性疾病進一步探索其抗炎活性及其機制。

黃酮類化合物的抗炎活性

研究發(fā)現(xiàn)野菊花黃酮類化合物可降低炎癥反應(yīng)，這類物質(zhì)可通過抑制TOLL樣受體結(jié)合、抑制NF-κB信號通路、炎癥小體、減少炎癥因子等途徑發(fā)揮抗炎活性。Dong等[20]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和體外實驗發(fā)現(xiàn)木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖苷、芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷、木犀草素、蒙花苷、芹菜素、合金歡素、異澤蘭黃素等黃酮類化合物均能抑制脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細胞中升高的炎癥介質(zhì)NO，且抑制作用較5種有機酸藥效組分（5-咖啡酰奎尼酸、咖啡酸、綠原酸、3，4-二咖啡?？崴帷?，5-二咖啡酰奎尼酸）明顯，且上述組分均能抑制細胞中TNF-α、IL-6和PGE2的升高，綜合闡述了野菊花黃酮類化合物的抗炎活性。楊彬等[21]給人腎小管上皮HK-2細胞炎癥模型預(yù)給予野菊花總黃酮處理，發(fā)現(xiàn)較對照組而言，NALP3、Asc、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（caspase-1）蛋白表達增高，IκB蛋白磷酸化水平增高，白 細 胞 介 素1β（Interleukin-1β，IL-1β）、IL-18表達水平升高，且用藥組較未用藥組，上述指標(biāo)水平均降低，表明野菊花總黃酮可抑制NLRP3-IL-1β-NF-κB信號通路活化，與其抗炎活性密切關(guān)聯(lián)，可改善脂多糖誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。

蒙花苷是一種野菊花中的黃酮類化合物，研究已發(fā)現(xiàn)蒙花苷具有抗炎活性。Qi等[22]研究了蒙花苷能干預(yù)脂多糖對關(guān)節(jié)炎軟骨細胞的炎性刺激，能競爭MD2的結(jié)合，抑制TLR4/MD-2二聚體的形成，下調(diào)TRAF-6、IRAK-1和MyD88的升高，減少NF-κB（P65）的核轉(zhuǎn)移，降低 COX-2、iNOs的合成，減少TNF-α、IL-6、NO、PGE2等升高，認(rèn)為蒙花苷可能通過占據(jù)MD2結(jié)合位點，達到其減少軟骨細胞炎癥的作用，并能改善關(guān)節(jié)炎小鼠的病情進展。此外Kim等[23]研究發(fā)現(xiàn)蒙花苷能抑制脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細胞中TNF-α、IL-1β、IL-6等炎癥因子的升高而顯示抗炎活性，證明了蒙花苷在其他細胞中的抗炎活性。

揮發(fā)油類化合物的抗炎活性

揮發(fā)油類化合物也是野菊花提取物中的一類主要成分之一。蔣征奎等[24]在二甲苯致小鼠耳腫脹、小鼠棉球肉芽腫脹和角叉菜膠致小鼠足腫脹中發(fā)現(xiàn)野菊花揮發(fā)油對炎癥動物模型有顯著的抑制療效，其抗炎效果一定程度上與非甾體抗炎藥阿司匹林相當(dāng)。Kim等[25]研究發(fā)現(xiàn)野菊花提取物中的部分倍半萜類化合物可通過抑制脂多糖誘導(dǎo)的就是細胞中NO的產(chǎn)生而具有一定抗炎活性。Gui等[26]發(fā)現(xiàn)萜類新發(fā)現(xiàn)的一種Chrysanthemulide A，在巨噬細胞體外研究中，其能下調(diào)脂多糖誘導(dǎo)激活的NF-κB和MAPK信號途徑。發(fā)現(xiàn)萜類化合物除能通過抑制NO的產(chǎn)生，其他萜類也能通過抑制其他炎癥靶點或通路發(fā)揮抗炎作用。Yuna Pyee等發(fā)現(xiàn)了野菊花內(nèi)酯在脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細胞體外研究中，與未處理組相比，野菊花內(nèi)酯可通過下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB（P65和P50），抑制MAPK信號途徑，下調(diào)TNF-α、IL-1β、NO和PGE2等表達，能改善小鼠皮膚炎癥表現(xiàn)，說明野菊花內(nèi)酯可抑制炎癥反應(yīng)[27]。

小結(jié)和展望

綜上所述：野菊花提取物中有多種抗炎活性成分，既往研究主要聚焦于提取物中的粗提取物、黃酮類和揮發(fā)油類化合物等，發(fā)現(xiàn)野菊花提取物可通過抑制信號通路、減少炎癥因子表達等途徑，起抗炎作用。目前對于野菊花粗提取物的抗炎研究較多，但有關(guān)其單體成分的抗炎活性機制研究相對較少，單體抗炎活性成分的研究值得進一步深入。同一類或同種野菊花提取物可作用于多種炎癥相關(guān)疾病，發(fā)揮其抗炎活性，相關(guān)作用靶點值得在更多的炎癥相關(guān)疾病中進一步探究。天然植物資源野菊花抗炎活性成分眾多且療效可，具有低成本、高效率、低毒等優(yōu)點，對患者來說具有良好的經(jīng)濟效益，且不良反應(yīng)較少，因此野菊花的抗炎活性值得進一步研究和關(guān)注，在未來野菊花可能成為治療炎癥性疾病的替代藥物。以期將野菊花提取物作為治療多種炎癥性疾病的新型天然藥物活性成分，具有重要的臨床價值和意義。