中藥質(zhì)量標(biāo)志物（Q-Marker）研究進展及對中藥質(zhì)量研究的思考

陽長明，楊 平，劉樂環(huán)，周思源

中藥質(zhì)量標(biāo)志物（Q-Marker）研究進展及對中藥質(zhì)量研究的思考

陽長明，楊 平#，劉樂環(huán)，周思源*

國家藥品監(jiān)督管理局 藥品審評中心，北京 100022

梳理了中藥質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）在藥材、飲片、制劑質(zhì)量研究及全過程研究中的應(yīng)用進展，中藥Q-Marker的提出為中藥質(zhì)量研究和全過程控制提供了研究思路，并具有很好的指導(dǎo)意義。提出應(yīng)加強與有效性和安全性相關(guān)聯(lián)的質(zhì)量研究，加強整體質(zhì)量表征和多元化控制，完善源頭和全過程質(zhì)量控制，重視藥材、飲片和制劑之間的相關(guān)性研究，分階段開展質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，不斷提高中藥質(zhì)量控制水平。

質(zhì)量標(biāo)志物；藥材質(zhì)量；飲片質(zhì)量；制劑質(zhì)量；中藥質(zhì)量；相關(guān)性；全過程質(zhì)量控制

中藥質(zhì)量是決定其臨床安全有效的基礎(chǔ)，探索能夠有效反映和表征中藥安全性、有效性及整體質(zhì)量屬性的，符合中藥特點的質(zhì)量控制方法和評價方法是中藥質(zhì)量研究的重要內(nèi)容。為此，我國中藥研究者已進行了大量的研究和探索工作，中藥質(zhì)量研究工作取得了長足的進步。但由于中藥具有化學(xué)成分復(fù)雜、作用機制不清楚等特點，與現(xiàn)代藥品質(zhì)量控制體系的有機結(jié)合還存在一定困難，現(xiàn)有中藥質(zhì)量控制模式仍存在諸多問題，難以客觀評價和有效控制中藥質(zhì)量[1-3]。為解決上述問題，2016年劉昌孝院士[4]針對中藥生物屬性、制造過程及配伍理論等自身醫(yī)藥體系的特點，整合多學(xué)科知識，提出了中藥質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）這一核心質(zhì)量概念。該概念關(guān)聯(lián)安全性和有效性，著眼于全過程的物質(zhì)基礎(chǔ)特有、差異、動態(tài)變化和質(zhì)量的傳遞性、溯源性，并且具有整體、多元質(zhì)控的特點，對建立中藥全過程質(zhì)量控制及質(zhì)量溯源體系，規(guī)范中藥質(zhì)量研究和標(biāo)準(zhǔn)建立具有很好的引領(lǐng)作用[5-7]。本文主要通過回顧中藥質(zhì)量控制歷史和研究現(xiàn)狀，梳理中藥Q-Marker在藥材、飲片、制劑全過程質(zhì)量控制研究中的應(yīng)用，研究探討其在中藥質(zhì)量研究中的意義和研究方向。

1 中藥質(zhì)量控制歷史及研究現(xiàn)狀

中藥質(zhì)量控制是保證中藥臨床用藥安全和有效的重要措施。傳統(tǒng)中藥受當(dāng)時科學(xué)技術(shù)條件的限制，主要依靠性狀、氣味等經(jīng)驗鑒別，缺乏有效、客觀量化的檢驗方法與手段，質(zhì)量主要依靠藥材的道地性、工藝的經(jīng)驗性以及傳統(tǒng)醫(yī)藥行業(yè)道德規(guī)范的約束予以保證。隨著中藥從傳統(tǒng)的“前堂后坊”或“前店后廠”的手工業(yè)生產(chǎn)到現(xiàn)代工業(yè)化生產(chǎn)的轉(zhuǎn)變，醫(yī)藥行政管理監(jiān)督體系和檢驗機構(gòu)的建立，其質(zhì)量控制方法也從傳統(tǒng)的經(jīng)驗鑒別和道德層面的控制發(fā)展到建立相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來控制中藥制劑質(zhì)量，形成了以質(zhì)量檢驗為主的檢驗控制質(zhì)量模式，包括性狀鑒別、顯微鑒別、理化鑒別和成分測定等方法，中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)歷了從無到有、從主觀鑒別到客觀檢查的發(fā)展過程[8-9]。1999年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《中藥新藥研究的技術(shù)要求》明確制劑應(yīng)首選處方中的君藥（主藥）、貴重藥、毒性藥制訂含量測定項目，中藥制劑一般制定1～2個指標(biāo)性成分或活性成分的含量測定項。中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基本上是沿著化學(xué)藥物、天然藥物的方向發(fā)展，以中藥某一有效成分/活性成分/指標(biāo)成分為指標(biāo)，建立定性和定量的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)模式[10]。由于中藥具有成分復(fù)雜、基礎(chǔ)研究薄弱、有效成分不明確、作用機制不清楚等特點，這種基于單一或幾個指標(biāo)性成分的質(zhì)量研究和質(zhì)量控制模式，雖然對中藥有一定的質(zhì)量控制意義，但存在與中藥制劑的安全性和有效性關(guān)聯(lián)性不強、專屬性差，難以反映中藥制劑整體質(zhì)量特征等缺陷[1,11]。以此研究模式建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制中藥制劑質(zhì)量的這種終端檢驗控制模式忽視了對質(zhì)量起決定性作用的藥材和設(shè)計源頭及生產(chǎn)過程等方面的影響，在控制中藥質(zhì)量方面存在較大的局限性[8]。為解決上述問題，研究探索符合中藥特點的中藥質(zhì)量評價模式和質(zhì)量控制方法，中藥研究者一方面提出一測多評[12]、提取物對照[13-14]、指紋圖譜/特征圖譜[15-16]、譜效關(guān)系[17-18]、生物評價[19]、品質(zhì)綜合指數(shù)[20]、道地綜合指數(shù)[21]等中藥質(zhì)量評價的新方法，一方面開始研究中藥制劑形成過程中與質(zhì)量有關(guān)的影響因素，提出中藥質(zhì)量源于設(shè)計[8,22-23]、生產(chǎn)過程控制[24-25]、源頭控制[9,26-27]、大質(zhì)量觀[28]、中藥Q-Marker[4]等中藥質(zhì)量控制的新思路和新理念。

中藥Q-Marker是一個整合性和開放性的概念，有效融合了其他觀點，是與有效性、安全性相關(guān)聯(lián)的，可以用于定性和定量的，具有來源的溯源性和產(chǎn)業(yè)過程的傳遞性，并能夠體現(xiàn)中藥組方配伍的，可以涵蓋和融合化學(xué)成分、生物效應(yīng)、性狀、顯微特征、DNA條碼、指紋圖譜等多種質(zhì)控指標(biāo)和方法，體現(xiàn)整體和多元性特點的質(zhì)量控制概念[5]。該概念的提出為中藥質(zhì)控指標(biāo)的合理選擇，以及實現(xiàn)中藥全過程質(zhì)量控制提供了較好的研究路徑。

2 中藥Q-Marker在中藥質(zhì)量研究中的應(yīng)用

中藥Q-Marker是指存在于中藥材和中藥產(chǎn)品（如中藥飲片、中藥煎劑、中藥提取物、中成藥制劑）中固有的或加工制備過程中形成的、與中藥的功能屬性密切相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)，作為反映中藥安全性和有效性的標(biāo)示性物質(zhì)進行質(zhì)量控制[4]。中藥Q-Marker的確定有5個核心原則：傳遞與溯源、特有性、可測性、有效性和處方配伍，從生源途徑、化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)、炮制加工過程、藥效研究和中醫(yī)理論等多個層面，將中藥物質(zhì)基礎(chǔ)、有效性和質(zhì)量控制密切關(guān)聯(lián)，既反映了與有效性和安全性的關(guān)聯(lián)關(guān)系，又體現(xiàn)中藥成分的專屬性、差異性特征[2]。Q-Marker的核心理論本質(zhì)上是整合與應(yīng)用的理論，是以中醫(yī)藥理論和相關(guān)植物學(xué)科理論為基礎(chǔ)，以現(xiàn)代化學(xué)生物學(xué)技術(shù)為研究方法，辨識和闡明中藥形成全過程中各環(huán)節(jié)的化學(xué)物質(zhì)組及其傳遞與變化規(guī)律，提煉Q-Marker，建立多元質(zhì)量評價方法，最終實現(xiàn)建立以Q-Marker統(tǒng)領(lǐng)的全程質(zhì)量控制體系的目的[29-30]。

Q-Marker概念的提出引起學(xué)術(shù)界、產(chǎn)業(yè)界的高度重視，在藥材、飲片、制劑等方面開展了大量的應(yīng)用研究，并豐富了其概念、研究模式、思路及方法等，建立了可參照的質(zhì)量評價和質(zhì)量控制模式。提出了基于性-效-物三元論[31]、五原則[2]、藥材基原- 物質(zhì)基礎(chǔ)-Q-Marker-質(zhì)控方法層級遞進[32]、效-毒相關(guān)[33]、中醫(yī)方證代謝組學(xué)[3]、總量統(tǒng)計矩理論[34]、超分子“印跡模板”特性[35]、多源信息融合[36]、整合藥理學(xué)[37]、效應(yīng)基準(zhǔn)[38]、整體觀[39]、組學(xué)判別-灰色關(guān)聯(lián)-生物活性策略[40]、層次分析-熵權(quán)法[41]等一系列中藥Q-Marker研究思路和策略，并提出了近紅外智能評價[42]、點-線-面-體[2]、量效色卡可視化技術(shù)[43]等Q-Marker的測定和控制方法。

2.1 藥材質(zhì)量研究

藥材主要來源于天然的植物、動物、礦物等資源，其質(zhì)量受到基原、產(chǎn)地、種植養(yǎng)殖、采收加工和包裝貯藏等環(huán)節(jié)的影響，質(zhì)量波動大，控制較為困難。尋找能夠表征藥材質(zhì)量，用于評價藥材真?zhèn)?、?yōu)劣的Q-Marker，建立客觀準(zhǔn)確有效的藥材質(zhì)量評價方法，是藥材質(zhì)量控制研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的關(guān)鍵。目前基于中藥Q-Marker的研究思路，藥材方面已開展了大量的探索研究工作。

張鐵軍等[7]以延胡索為例進行了Q-Marker的示范性研究，首先通過對延胡索化學(xué)物質(zhì)組辨識明確化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)，然后通過次生代謝產(chǎn)物的生源途徑研究及成分特異性分析，再結(jié)合藥效學(xué)從整體動物、器官、細(xì)胞、受體、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)多個層面預(yù)測活性成分及其信號通路，通過仿生學(xué)和功能受體相結(jié)合進行藥性表征，再結(jié)合入血的成分研究，確定延胡索乙素、延胡索甲素、黃連堿、巴馬汀、去氫延胡索甲素、-四氫藥根堿和原阿片堿7個生物堿為延胡索的Q-Marker，并建立了多指標(biāo)成分的定量測定及指紋圖譜控制方法。孫宇飛等[44]以“體外-體內(nèi)”多維化學(xué)物質(zhì)組關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)為基礎(chǔ)，結(jié)合體內(nèi)藥動學(xué)研究，明確茯苓藥效Q-Marker為去氫土莫酸、土莫酸、茯苓新酸B等7種成分，并建立了液質(zhì)定量方法，進行茯苓藥材質(zhì)量的評價。林永強等[45]在Q-Marker理論體系下提出化學(xué)標(biāo)識物概念，分別以白薇、阿膠、皂礬為例，尋找來源某藥材特有的化學(xué)物質(zhì)作為化學(xué)標(biāo)識物，用于中藥的真?zhèn)舞b別。以β--呋喃果糖基-(2→1)-α--[6--芥子?；鵠-吡喃葡萄糖苷為標(biāo)示成分，區(qū)分白薇及偽品老瓜頭。以馬源寡肽A作為化學(xué)標(biāo)識物，可有效檢測出阿膠中是否存在馬皮和騾皮代替驢皮投料問題。以二氧化鈦作為化學(xué)標(biāo)識物，可以有效區(qū)分皂礬的來源。該方法可以用于鑒別偽品，但主要側(cè)重于真?zhèn)纹分g化學(xué)成分的差異，尚未關(guān)注到對有效性和安全性的影響。張淑娟等[46]通過對15批黃芪藥材的指紋圖譜進行分析，篩選出造成組間差異的主要標(biāo)志性成分，結(jié)合文獻(xiàn)研究及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析，預(yù)測出潛在的Q-Marker為黃芪甲苷、毛蕊異黃酮苷和芒柄花苷，可用于判斷不同產(chǎn)地。楊寧娟等[47]基于“成分反映活性，活性指向功效”的研究思路，將質(zhì)控指標(biāo)和生物活性指標(biāo)進行關(guān)聯(lián)分析，建立用于丹參飲片等級評價的Logistic回歸模型，將31批丹參飲片分成優(yōu)、良、中、差4個等級，樣本等級預(yù)測概率值均大于90%，可用來評價丹參飲片質(zhì)量高低，為丹參整體質(zhì)量控制提供依據(jù)。趙小梅等[48]采用液相色譜-質(zhì)譜及代謝組學(xué)方法，篩選到雷公藤多苷致肝損傷的潛在生物標(biāo)志物分別為6-磷酸葡萄糖胺、溶血磷脂、色氨酸、胍基乙酸、3-吲哚丙酸、可的松和泛醌，并基于此以人類肝細(xì)胞L02為研究載體，以細(xì)胞抑制率為檢測指標(biāo)，建立了基于肝細(xì)胞毒性檢測的雷公藤質(zhì)量評價方法，該方法直接關(guān)聯(lián)雷公藤的臨床肝臟毒副反應(yīng)，對從質(zhì)量控制角度提高雷公藤臨床用藥安全提供依據(jù)，也為雷公藤毒性成分篩選提供了定量方法[49]。

2.2 飲片質(zhì)量研究

中藥材經(jīng)炮制后得到飲片，可以起到減毒、增效、改變藥性、利于成分溶出等作用[50]，其質(zhì)量好壞直接關(guān)系到中醫(yī)臨床用藥的安全性和有效性。由于炮制機制不清、炮制方法不統(tǒng)一、缺乏專屬性標(biāo)準(zhǔn)等問題，飲片質(zhì)量控制相對藥材更為困難。炮制過程產(chǎn)生變化的成分是飲片Q-Marker研究的重點，包含成分種類、數(shù)量、含量的差別和組分間比例的變化，通過對中藥飲片Q-Marker研究，尋找能夠反映中藥飲片安全性、有效性和專屬性的標(biāo)示性物質(zhì)進行質(zhì)量控制，分析飲片炮制的機制，確定合理的炮制工藝參數(shù)，建立能夠體現(xiàn)飲片質(zhì)量特點的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[50-51]。

郝敏等[50]提出了基于中藥Q-Marker的飲片質(zhì)量控制研究思路，即通過對炮制前后的化學(xué)物質(zhì)組進行辨識，選擇能體現(xiàn)炮制作用的差異成分為候選Q-Marker，結(jié)合藥性、藥效和藥動學(xué)從分子、細(xì)胞、組織、器官、機體多個層面研究進而確定Q-Marker，制定定性、定量和安全性檢測的標(biāo)準(zhǔn)。并以莪術(shù)飲片為例進行了示范性研究，確定莪術(shù)二酮、莪術(shù)醇、吉馬酮、呋喃二烯、β-欖香烯5個化學(xué)成分作為生、醋莪術(shù)飲片的Q-Marker，采用UPLC建立了5種成分的含量測定方法及指紋圖譜[52]。Feng等[53]利用UPLC-Q-TOF/MS對了哥王蜜炙前后的化學(xué)物質(zhì)組進行識別。在“功效-毒性-物質(zhì)組”關(guān)聯(lián)研究中發(fā)現(xiàn)蜜炙后了哥王的毒性成分YH-10、YH-12、YH-15分別降低了48%、44%、65%，提示這3種成分可以作為蜜炙了哥王的Q-Marker。張雪等[54]利用色彩分析儀結(jié)合HPLC圖譜變化與外觀顏色的動態(tài)關(guān)聯(lián)研究，發(fā)現(xiàn)焦梔子炒制過程中與外觀顏色變化高度相關(guān)且含量變化顯著的成分，建議羥異梔子苷、西紅花苷I和西紅花苷II作為焦梔子質(zhì)量控制的Q-Marker。Yi等[55]利用HPLC-DAD-MS對川芎炮制前后化學(xué)物質(zhì)變化進行研究，發(fā)現(xiàn)隨炮制時間增加，阿魏酸含量先顯著增加，一段時間后達(dá)到穩(wěn)定。Senkyunolide I、H、A含量上升而-ligustilide含量下降，這些成分的變化可用于評價川芎不同的炮制方法。

2.3 制劑質(zhì)量研究

中藥湯劑和中成藥是中醫(yī)臨床用藥的主要形式，其研究設(shè)計體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治、治則、治法、配伍規(guī)律、整體觀等中醫(yī)藥理論的核心內(nèi)容[8,56]。Q-Marker的核心內(nèi)容是基于有效、特有、傳遞與溯源、可測和處方配伍的“五要素”，其中基于方-證對應(yīng)的配伍環(huán)境，強調(diào)要結(jié)合處方配伍和臨床應(yīng)用進行中藥Q-Marker的研究，使質(zhì)量研究回歸到中醫(yī)藥理論和中藥臨床運用的層面，針對具體疾病病因病機和治法治則，從處方配伍出發(fā)，基于中藥臨床運用時最終效應(yīng)成分及其功效的臨床表達(dá)形式，確定Q-Marker[29]。

張鐵軍等[2]基于質(zhì)量傳遞與溯源、成分特有性、成分有效性、成分可測性以及復(fù)方配伍環(huán)境5要素，提出基于“五原則”的復(fù)方Q-Marker研究思路?？偨Y(jié)了基于復(fù)方配伍的Q-Marker研究方法可采用拆方研究、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測、譜效分析、高通量篩選及“敲除/敲入”等不同篩選方法。并以疏風(fēng)解毒膠囊為例，根據(jù)疏風(fēng)解毒膠囊“疏風(fēng)清熱、解毒利咽”的功能主治，將處方拆分成清熱解毒和解表組2部分，基于整體動物藥效模型、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、受體結(jié)合等方法，發(fā)現(xiàn)大黃素、虎杖苷、表告依春、齊墩果酸、馬鞭草苷、連翹酯苷A、柴胡皂苷a、甘草次酸是疏風(fēng)解毒膠囊中的疏風(fēng)解表和清熱解毒的主要有效成分。劉肖雁等[57]建立了基于“譜-效-代”關(guān)聯(lián)的參枝苓口服液Q-Marker研究策略，測定了12批次參枝苓口服液的HPLC指紋圖譜和乙酰膽堿酯酶抑制活性，建立譜效關(guān)系，同時結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、血清藥物化學(xué)鑒定入血成分，確定藥效活性成分，綜合分析確定Q-Marker為芹糖甘草苷、芍藥內(nèi)酯苷和壬二酸。黃昱曦等[58]基于層次分析-熵權(quán)法建立中藥Q-Marker量化辨識體系，以氣血和膠囊不同功效為切入點，計算整合氣血和膠囊化學(xué)成分在多重有效性（疏肝理氣、活血化瘀和止痛）、可測性及專屬性等項目下的評分，同時兼顧復(fù)方配伍關(guān)系，最終發(fā)現(xiàn)阿魏酸、槲皮素、藁本內(nèi)酯、迷迭香酸、洋川芎內(nèi)酯A、延胡索乙素和丁香酚等15種活性成分為氣血和膠囊綜合評分靠前的Q-Marker。楊靜等[59]以丹紅注射液研究為例，從化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)、Q-Marker、質(zhì)控方法3個層次，構(gòu)建了“蛛網(wǎng)模式”辨析丹紅注射液Q-Marker的方法，認(rèn)為丹參素、原兒茶醛、丹酚酸B、丹酚酸A、原兒茶酸、迷迭香酸等成分是丹紅注射液優(yōu)選的Q-Marker。王瓊珺等[60]通過液-質(zhì)聯(lián)用技術(shù)鑒定雙黃連制劑中22個成分，定量測定22種成分的含量，結(jié)合化學(xué)成分生源途徑特性分析、藥理藥效活性與化學(xué)計量學(xué)分析研究結(jié)果建議黃芩苷和木蝴蝶素A-7-葡萄醛酸苷為黃酮類成分的Q-Marker，綠原酸、異綠原酸A和連翹酯苷A為有機酸類成分的Q-Marker，斷氧化馬錢苷為環(huán)烯醚萜苷的Q-Marker，連翹苷和松脂素-β--吡喃葡萄糖為木脂素類成分的Q-Marker，8個Q-Marker為綜合評價雙黃連制劑的質(zhì)量提供了參考。閆廣利等[3]利用中醫(yī)方證代謝組學(xué)方法對茵陳蒿湯、六味地黃丸等中藥的Q-Marker進行了探索。京尼平苷、6,7-二甲氧基香豆素、大黃酸、槲皮素-3--葡萄糖苷4個成分的整體作用能夠反映茵陳蒿湯的整體效應(yīng)，可作為茵陳蒿湯的Q-Marker。獐牙菜苷、沒食子酸、莫諾苷、丹皮酚原苷、毛蕊花糖苷5個成分代表了六味地黃丸的“三補”效應(yīng)成分，可以作為六味地黃丸的Q-Marker。

2.4 全過程傳遞與溯源研究

中藥材經(jīng)產(chǎn)地加工、炮制后形成飲片，飲片經(jīng)提取濃縮、制劑成型制成中成藥，中藥制劑質(zhì)量與藥材、飲片質(zhì)量密切相關(guān)。中藥制劑的質(zhì)量控制研究包括藥材、飲片、制劑等全過程的研究，中藥Q-Marker的研究著眼于全過程的的傳遞性、溯源性，建立Q-Marker中藥產(chǎn)業(yè)鏈的全過程控制體系，最終實現(xiàn)中藥制劑質(zhì)量的有效控制[1]。

張鐵軍等[2]提出了基于“五原則”的復(fù)方Q-Marker研究思路，通過對藥材-制劑-血中移行成分進行系統(tǒng)辨識，同時進一步將制劑中的成分與入血后的效應(yīng)成分進行對比歸屬，闡明了質(zhì)量“傳遞”和“溯源”的過程。指出中藥質(zhì)量控制應(yīng)著眼于中藥形成的全過程，應(yīng)對植物中的合成成分、藥材中的原有成分、飲片中的轉(zhuǎn)化成分、制劑中的原形成分和入血的效應(yīng)成分的傳遞和變化進行分析，建立基于質(zhì)量傳遞與溯源的全程質(zhì)量控制體系。并以疏風(fēng)解毒膠囊為例，首先從藥材-制劑-血中移行成分進行了系統(tǒng)辨識，處方8味藥材中共辨識出174個化合物，制劑中分析確定了94個化學(xué)物，血漿中共篩選得到46個外源性化合物，包括27個原型藥物成分和19個代謝產(chǎn)物。通過將血中成分、制劑成分與藥材成分進行比對歸屬，明確了質(zhì)量屬性的傳遞過程。疏風(fēng)解毒膠囊中辨識出的94個成分，來源于虎杖的有12個、板藍(lán)根有14個、連翹有18個、馬鞭草有11個、甘草有22個、柴胡有8個、敗醬草有14個、蘆根有5個。大鼠血漿中篩選得到的46個成分，主要來源于虎杖、馬鞭草、連翹、甘草，為過程傳遞與溯源研究提供了示范性研究。

3 討論與思考

3.1 加強與有效性和安全性相關(guān)聯(lián)的質(zhì)量研究

目前中藥質(zhì)量研究和評價仍多采用一個或幾個指標(biāo)性成分或活性成分，難以真正反映該中藥的質(zhì)量與臨床療效的關(guān)系，也難以有效指導(dǎo)中藥制劑工藝的篩選研究、中藥全過程控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定[11]。為提高中藥質(zhì)量評價的科學(xué)性，中藥質(zhì)量研究應(yīng)圍繞安全性和有效性選擇適宜的質(zhì)量研究方法和質(zhì)量控制指標(biāo)，以客觀地表征中藥質(zhì)量特征[61]，中藥Q-Marker強調(diào)了與有效性和安全性相關(guān)聯(lián)的質(zhì)量研究思路，為尋找能夠表征中藥安全性和有效性的Q-Marker提供了研究方向及方法，從藥性、藥效、功能主治等多角度進一步密切中藥有效性-物質(zhì)基礎(chǔ)-質(zhì)量控制標(biāo)志性成分的關(guān)聯(lián)度[2,4]。中藥Q-Marker既可以是質(zhì)量化學(xué)標(biāo)志物，也可以是質(zhì)量生物標(biāo)志物等[62]。對于化學(xué)成分及藥效作用機制不清楚、缺乏定量評價指標(biāo)的中藥，考慮到研究的困難和中藥物質(zhì)基礎(chǔ)研究現(xiàn)狀，有必要加強生物效應(yīng)檢測研究探索，從活性或毒性方面表征中藥新藥的有效性和安全性，以彌補常規(guī)物理化學(xué)方法在控制藥品質(zhì)量方面的不足[63]。

3.2 加強整體質(zhì)量表征和多元化控制

中藥是一個復(fù)雜體系，具有多成分、多靶點，整體發(fā)揮作用等特點，每個藥味本身及所含化學(xué)成分均具有多種功效和藥理作用，且成分之間存在復(fù)雜的交互作用，在不同的組方配伍環(huán)境下發(fā)揮的作用也不同[64]。目前研究確定的大部分Q-Marker多為化學(xué)成分，雖已關(guān)聯(lián)到部分藥效或藥理活性，但尚難以全面表征中藥整體質(zhì)量，如延胡索的Q-Marker為7個成分[7]，六味地黃丸的Q-Marker為5個化學(xué)成分[3]，腦震寧顆粒Q-Marker為12個化學(xué)成分[65]等。盡管這些成分都和有效性相關(guān)，并具有專屬性、溯源性等，但多個指標(biāo)成分檢測成本高不容易推廣，控制含量仍較低，難以充分代表中藥的整體質(zhì)量，且通過藥效試驗、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和代謝組學(xué)等方法得到的藥效物質(zhì)與人體的相關(guān)性和實際情況也存在差異，需要進一步驗證。鑒于現(xiàn)有分析手段和安全性、有效性評價研究的局限，應(yīng)加強整體性質(zhì)量表征研究，選擇的指標(biāo)應(yīng)該是全面、科學(xué)、客觀，并盡可能是可量化的，能夠客觀反映相關(guān)工藝過程變化，能夠反映藥物質(zhì)量的整體性、一致性和藥效物質(zhì)的傳遞規(guī)律[66]，可通過浸出物檢查、大類成分含量、指紋/特征圖譜、近紅外光譜等研究，采用“點-線-面-體”相結(jié)合[2]，多途徑多方法表征中藥質(zhì)量，探索整合性和多元化的中藥質(zhì)量控制方法，結(jié)合感官評價、生物評價、化學(xué)評價、人工智能等多種模式和手段，多角度控制中藥的質(zhì)量[67]。

3.3 完善源頭和全過程質(zhì)量控制

中藥Q-Marker研究為中藥質(zhì)量控制指標(biāo)的選擇和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的完善提供了指導(dǎo)方向，但一般都要進行深入的物質(zhì)基礎(chǔ)研究工作，需要對體內(nèi)外化學(xué)成分進行系統(tǒng)分析，并進行全面的藥效、藥性及配伍研究，難度較大，而且隨著現(xiàn)代分析技術(shù)的發(fā)展，越來越多的成分被發(fā)現(xiàn)，這些成分的分析和控制如何選擇存在難度。中藥質(zhì)量研究涉及影響因素多，僅依靠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)難以有效控制中藥質(zhì)量。應(yīng)重視源頭和全過程質(zhì)量控制，通過對藥材、飲片、制劑生產(chǎn)等全過程的控制，提高中藥質(zhì)量控制水平。重視作為中藥制劑原料的中藥材質(zhì)量，重視飲片炮制研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的完善，加強藥材和飲片生產(chǎn)全過程質(zhì)量控制，對關(guān)鍵環(huán)節(jié)和風(fēng)險控制點加強研究和控制，關(guān)注工藝路線設(shè)計和工藝過程的質(zhì)量控制研究，明確關(guān)鍵工藝參數(shù)，建立從藥材、飲片、中間產(chǎn)物到制劑的符合中藥特點的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，從源頭滿足制劑質(zhì)量控制的需要，保證中藥制劑質(zhì)量[9,68]。

3.4 重視全過程的相關(guān)性研究

中藥Q-Marker的研究強調(diào)質(zhì)量的傳遞與溯源，通過從藥材源頭到成品全過程的質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)和控制研究，構(gòu)建全程可溯源的控制和基于中藥Q-Marker的中藥產(chǎn)品質(zhì)量追溯系統(tǒng)，是保證中藥質(zhì)量和產(chǎn)業(yè)全程控制的關(guān)鍵[5]。如何將中藥Q-Marker的研究思路和理念更好地融合和運用到中藥全過程質(zhì)量控制的研究中是值得深入思考的。藥材、飲片、中間體到制劑的全過程中各個環(huán)節(jié)、過程是緊密聯(lián)系和相互影響的，源頭藥材的質(zhì)量決定了后續(xù)飲片以及制劑的質(zhì)量，工藝決定了有效物質(zhì)能否穩(wěn)定傳遞，確定的制劑標(biāo)準(zhǔn)反過來也會影響對藥材的質(zhì)量要求等。應(yīng)重視中藥制劑生產(chǎn)過程中，定量或質(zhì)量可控的藥用物質(zhì)從藥材到飲片到中間體到制劑的傳遞過程[9]，基于“質(zhì)量源于設(shè)計”的思路和理念對藥用物質(zhì)及關(guān)鍵質(zhì)量屬性在不同環(huán)節(jié)之間的量質(zhì)傳遞進行研究，確定影響藥材、飲片和和制劑的關(guān)鍵質(zhì)量控制指標(biāo)及范圍，構(gòu)建從藥材、飲片、中間產(chǎn)物到制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，建立質(zhì)量可追溯體系，體現(xiàn)飲片、中間產(chǎn)物及制劑的特點及其與安全有效性的內(nèi)在聯(lián)系，提高中藥質(zhì)量可控性[8-9,61]。

3.5 分階段開展質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

中藥質(zhì)量研究的主要目的是確定質(zhì)量控制指標(biāo)和可接受范圍，為藥品生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立提供依據(jù)。中藥Q-Marker研究中也提到應(yīng)遵循可測性的原則，強調(diào)了最終形成的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)具有可操作性，各檢驗檢測方法應(yīng)簡便、可行。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究貫穿于中藥臨床試驗前、臨床試驗期間、上市申請和上市后研究等不同階段，是一個不斷推進和完善的過程[23,69-70]。考慮中藥的特點及研發(fā)規(guī)律，落實中共中央辦公廳國務(wù)院辦公廳發(fā)布《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》[71]中“加快上市審評審批，支持中藥傳承和創(chuàng)新”的要求，加快中藥上市，滿足公眾用藥需求，應(yīng)根據(jù)不同研究階段目的不同，逐步推進質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究工作。在臨床試驗前的研究階段，應(yīng)研究建立包括毒性成分在內(nèi)的主要指標(biāo)的檢驗方法，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)涉及安全性的指標(biāo)應(yīng)盡可能全面, 以保證受試者安全。在臨床試驗期間，應(yīng)研究建立全面反映制劑質(zhì)量的指標(biāo)、方法，提高藥品質(zhì)量的可控性。新藥上市前的研究階段，應(yīng)重點考慮制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)各項指標(biāo)與確證性臨床試驗樣品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相應(yīng)指標(biāo)的一致性，并根據(jù)臨床試驗用樣品的檢驗檢測數(shù)據(jù)制定合理的限度、含量范圍等。藥品上市后，通過積累生產(chǎn)數(shù)據(jù)，進一步完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和全過程質(zhì)量控制體系[68,72]。

4 結(jié)語

如何將“安全、有效、質(zhì)量可控”的藥品基本要求與中藥特點相結(jié)合是中藥質(zhì)量研究和控制的關(guān)鍵問題。中藥Q-Marker的提出為中藥質(zhì)量研究和全過程控制提供了很好的指導(dǎo)意義和研究思路。中藥質(zhì)量研究應(yīng)遵循中藥特點，以保證藥品的安全、有效和質(zhì)量均一、穩(wěn)定為目標(biāo)，加強與有效性和安全性相關(guān)聯(lián)的質(zhì)量研究，加強整體質(zhì)量表征和多元化控制，完善源頭和全過程質(zhì)量控制，重視藥材、飲片和制劑之間的相關(guān)性研究，分階段開展質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，不斷提高中藥質(zhì)量控制水平。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on Q-Marker of traditional Chinese medicine and thoughts on quality research of Chinese materia medica

YANG Chang-ming, YANG Ping, LIU Le-huan, ZHOU Si-yuan

Center for Drug Evaluation, National Medical Products Administration, Beijing 100022, China

The application of quality markers (Q-Marker) of traditional Chinese medicine (TCM) in the whole process of quality control research of medicinal materials, herbal pieces and preparations are reviewed in this paper, and the Q-Marker of TCM provide a good guiding significance and research idea for the quality research and whole process control of TCM. It is proposed that the quality research of TCM should strengthen the association with effectiveness and safety, strengthen the holistic quality representation and diversified quality control methods, improve the quality control of the source and whole process, and pay more attention to the correlation research among the medicinal materials, pieces and preparations. The quality standards of TCM can be carried out in different stages, so as to improve the quality control level of TCM.

quality marker; quality of medicinal materials; quality of herbal pieces; quality of preparations; quality of traditional Chinese medicine; correlation; whole process quality control

R283；R284

A

0253 - 2670(2021)09 - 2519 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.09.002

2021-04-22

陽長明，男，主任藥師，高級審評員，博士，主要從事藥品技術(shù)審評工作。E-mail: yangchm@cde.org.cn

周思源，男，副主任，主要從事藥品技術(shù)審評工作。E-mail: zhousiyuan@cde.org.cn

#并列第一作者：楊 平，女，副研究員，博士，主要從事藥品技術(shù)審評工作。E-mail: yangp@cde.org.cn

[責(zé)任編輯 崔艷麗]