中藥麻黃在支氣管哮喘治療中的應(yīng)用

劉歌，孟菲

河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 河南鄭州 450000

支氣管哮喘是臨床常見的、多發(fā)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，《支氣管哮喘防治指南》[1]將其定義為氣道慢性炎癥性疾病，是由包括嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞等在內(nèi)的多種炎性細(xì)胞及細(xì)胞組分介導(dǎo)發(fā)病的[2]。主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的咳嗽、咳痰、胸悶、喘息、呼吸急促，常在夜間及凌晨發(fā)病或癥狀加重。主要病理特征為氣道炎癥、持續(xù)性氣道高反應(yīng)、可逆性氣流受限及氣道重塑[3]。目前臨床上對(duì)支氣管哮喘患者治療的主要目標(biāo)是控制疾患反復(fù)發(fā)作，沒有行之有效的根治方案[4]。

中醫(yī)中藥治療支氣管哮喘歷史悠久，療效確切。最早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有關(guān)于哮喘的類似記載，“喘鳴”“喘喝”等與之相似的病癥收錄在列?！跋敝钤缡怯稍t(yī)家朱震亨提出的，在其著作《丹溪心法》中記載“哮喘專主于痰”，認(rèn)為痰是其基本病機(jī)[5]；在《癥因脈治》中提出“哮病之因，痰飲留伏，結(jié)成窠臼，潛伏于內(nèi)，遇有七情之犯，飲食之傷，或外有時(shí)令之風(fēng)寒束表，則哮喘之病作矣”。現(xiàn)代中醫(yī)常將哮喘歸屬于“哮病”范疇，治療上以口服中藥制劑為主。中藥麻黃發(fā)汗解表、宣肺平喘，以其為代表的方劑在哮喘治療中應(yīng)用廣泛。

麻黃功用歷史沿革

1 麻黃藥性及炮制品的選擇

麻黃，現(xiàn)以麻黃科植物草麻黃Ephedra sinica Stapf、木賊麻黃Ephedra equisetina Bge或中麻黃Ephedra intermedia Schrenk et C.A.Mey.的干燥草質(zhì)莖入藥。古籍收錄最早可以追溯到漢代?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》[6]將其列為中品，“味苦，溫”能“發(fā)表出汗，止咳逆上氣”。在張仲景的《傷寒雜病論》中應(yīng)用增多，主要功效為發(fā)汗解表。唐·甄權(quán)在《藥性論》中描述麻黃：“味甘，平。治身上毒風(fēng)頑痹，皮肉不仁。主壯熱，解肌發(fā)汗……”。金·張?jiān)卦凇墩渲槟摇分惺状蚊鞔_了麻黃的歸經(jīng)：“入手太陰，泄衛(wèi)中實(shí)，去營(yíng)中寒，發(fā)太陽(yáng)、少陰之汗”。到了明代，李時(shí)珍云其乃肺經(jīng)專藥，因味麻色黃而名。陳嘉謨?cè)凇侗静菝审堋分杏涊d麻黃藥性：“味甘、辛，氣溫。氣味俱薄，輕消而浮，升也，陽(yáng)也、無(wú)毒……”杜文燮在《藥鑒》中描述麻黃：“氣溫，味苦甘，氣味俱薄，無(wú)毒，升也，陽(yáng)也。手太陰之劑，入足太陽(yáng)經(jīng)，走手少陰陽(yáng)明經(jīng)藥也……”賈所學(xué)在《藥品化義》云麻黃：“入肺、大腸、包絡(luò)、膀胱四經(jīng)”。清·汪昂在《本草備要》中記載麻黃：“辛溫微苦。入足太陽(yáng)，膀胱。兼走手少陰、陽(yáng)明、心、大腸。而為肺專藥”。2020年版《中國(guó)藥典》記錄其辛、微苦，溫，歸肺、膀胱經(jīng)。功善發(fā)汗散寒，宣肺平喘，利水消腫。用于風(fēng)寒感冒，胸悶喘咳，風(fēng)水浮腫。張國(guó)瑗[7]等研究歷代古籍，認(rèn)為草麻黃是主要的藥物來(lái)源，而炮制品也由最初的去根節(jié)、莖節(jié)發(fā)展為去根節(jié)，不去莖節(jié)。到現(xiàn)在，在保證藥效的前提下，兼顧時(shí)間成本、藥材用量等諸多因素，《中國(guó)藥典》規(guī)定麻黃僅需要除去木質(zhì)莖、殘根及雜質(zhì)。

2 麻黃治療肺系病在本草古籍中的記載

2.1 兩漢時(shí)期 從漢代開始，麻黃在臨床上就有了較為廣泛的應(yīng)用?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》記載麻黃：“主中風(fēng)、傷寒頭痛，溫瘧。發(fā)表出汗，去邪熱氣，止咳逆上氣，除寒熱，破癥堅(jiān)結(jié)聚”。

張仲景在其著作《傷寒論》和《金匱要略》中，用到麻黃的有二十余方，用以治療傷寒、喘咳等。如《傷寒論》中的麻黃湯，為辛溫發(fā)汗代表方劑，可治外感風(fēng)寒咳喘，用麻黃、杏仁各9g，桂枝6g，炙甘草3g，水煎服。主治太陽(yáng)傷寒，因風(fēng)寒束表，肺氣不宣，正邪相爭(zhēng)，經(jīng)氣不利而出現(xiàn)的惡寒發(fā)熱，頭身疼痛，無(wú)汗，咳喘，舌苔薄白，脈象浮緊等外感風(fēng)寒表實(shí)證。該方主用麻黃，一則發(fā)汗以散寒，一則宣肺以平喘，佐杏仁宣泄肺氣。合之麻黃主宣散，杏仁主降，二藥相配，尤善于宣暢肺氣，降逆平喘。同書又設(shè)麻杏石甘湯，取麻黃、杏仁各9g，石膏24g，炙甘草6g，水煎分服。治熱郁于肺，發(fā)熱口渴，咳逆氣喘，甚則鼻翼煽動(dòng)，苔黃，脈滑數(shù)等。此方用麻黃配杏仁、石膏，重在辛涼宣泄，清肺平喘。此與麻黃湯用麻黃配桂枝、杏仁治風(fēng)寒咳喘者，有寒熱之不同。故本方對(duì)表邪化熱，壅遏于肺之肺熱咳喘，無(wú)論有汗無(wú)汗，均可應(yīng)用。同書再設(shè)小青龍湯，用麻黃3～9g，芍藥、半夏各9g，細(xì)辛3g，桂枝、干姜、五味子、炙甘草各3～6g，水煎分服。治外感風(fēng)寒，內(nèi)有痰飲，惡寒發(fā)熱，無(wú)汗，咳嗽，吐痰稀白，甚則喘咳不能平臥，口和不渴，苔薄白而潤(rùn)，脈浮弦或浮緊等。該方取麻黃發(fā)汗解表，宣肺平喘，全方功在解表散寒，溫肺化飲而平喘止咳。《金匱要略》收錄射干麻黃湯，方取射干、五味子各6g，麻黃5～9g，半夏、紫菀、款冬花各9g，細(xì)辛3g，生姜3片，大棗3枚，水煎分服。治內(nèi)有停飲，表有風(fēng)寒，咳逆上氣，喉中如水雞聲，胸膈滿悶，不能平臥，舌苔白滑，脈象浮緊或弦滑等。射干麻黃湯與小青龍湯雖同治外寒內(nèi)飲咳喘之證，然降逆化痰之功較小青龍湯為優(yōu)。

2.2 宋、金、元時(shí)期 該時(shí)期醫(yī)家多取麻黃辛散及平喘作用，用治外感寒邪及咳喘之癥?！短绞セ莘健肥珍浡辄S散，用麻黃、炒杏仁、麥冬各9g，炒蘇子、訶子各6g，細(xì)辛、桂心、炙甘草各3g，為粗末，每服15g，加生姜2片，大棗3枚，水煎分服。治氣極肺虛，上氣喘急?！毒址健肥珍浫譁?，用麻黃（不去節(jié)），杏仁（不去皮尖），甘草（不炙）各等分，加生姜4片，水煎服，復(fù)蓋取微汗為度。治感冒風(fēng)邪，鼻塞聲重，語(yǔ)聲不出，或傷風(fēng)傷冷，頭痛目眩，四肢拘倦，咳嗽痰多，胸滿氣短等。此方主在宣肺止咳，以傷風(fēng)咳嗽，見癥較單純者為宜。同書又設(shè)華蓋散，取麻黃6～9g，炒蘇子、赤茯苓、炙桑皮、炒杏仁各9g，陳皮6g，炙甘草3g，水煎服。治肺感寒邪，咳嗽上氣，痰氣不利，胸膈煩滿，項(xiàng)背拘急，聲重鼻塞，頭目眩暈等。本方偏于降氣祛痰，以感寒咳嗽而又痰氣不暢者用之為宜?！短m室秘藏》麻黃蒼術(shù)湯，取麻黃、蒼術(shù)、黃芪各9g，草豆蔻、柴胡、羌活、當(dāng)歸、防風(fēng)、五味子、黃芩、生甘草、炙甘草各6g，水煎，臨臥服。治秋冬五更嗽，連聲不絕，至天曉日高方緩，口苦，兩脅下痛，心下痞悶，臥而多驚，筋攣肢節(jié)疼痛，痰唾涎沫，日晚神昏呵欠，不進(jìn)飲食等。以上諸方，配合風(fēng)格雖各不同，但取麻黃治嗽喘者其意則一。

2.3 明、清時(shí)期 李時(shí)珍在其著作《本草綱目》中描述：“麻黃乃肺經(jīng)專藥”。張時(shí)徹在其醫(yī)著《攝生眾妙方》中記載定喘湯，取白果、麻黃、款冬花、桑白皮、半夏、蘇子、杏仁、炒黃芩各9g，甘草3g，水煎分服。治風(fēng)寒外束，痰熱內(nèi)蘊(yùn)，痰多氣急，咳嗽哮喘，或兼有惡寒發(fā)熱，舌苔薄黃，脈滑數(shù)者。該方宣肺平喘，清熱化痰，為臨床常選之劑。需要注意白果有小毒，不宜過(guò)服、久服。李梴在《醫(yī)學(xué)入門》中記載麻黃杏仁飲，用麻黃6～9g，杏仁、前胡各9g，桔梗、黃芩、陳皮、半夏、防風(fēng)各6g，細(xì)辛、甘草各3g，生姜3片，水煎服。治太陽(yáng)發(fā)熱惡寒，頭疼無(wú)汗，脈浮緊而咳嗽者。并在書中指出，如喘急加瓜蔞仁。該方宗麻黃湯之意，取麻黃解表散寒，止咳平喘之功。秦景明在《癥因脈治》中用麻黃，如麻黃定喘湯。用杏仁9g，麻黃、枳殼、桔梗、蘇子、橘紅各6g，甘草3g，水煎服。治風(fēng)寒喘逆，肺受寒邪而未化熱之癥。又如麻黃杏仁湯，用麻黃、杏仁各9g，桔梗、甘草各6g，水煎服。治傷寒咳嗽，寒傷肺，無(wú)郁熱，脈浮緊者。并謂如有肺熱加用石膏；頭痛、身痛加用防風(fēng)、羌活。上述諸方、組合與治癥均頗適宜，此法可師。

清代，由于溫病學(xué)說(shuō)的盛行，對(duì)傷寒應(yīng)用麻黃解表，雖不乏其說(shuō)，但大多畏其溫散力峻而多以他藥代之。其止咳平喘之功，則仍然沿用。如張溫在《張氏醫(yī)通》中記載麻黃定喘湯，用麻黃、姜厚樸、炒蘇子各6g，杏仁、款冬花、炙桑皮、黃芩、姜半夏各 9g，生、炙甘草各3g，水煎去滓，以生銀杏7枚，搗爛入藥，絞去滓，熱服，復(fù)取微汗。治寒包熱邪，哮喘痰嗽，遇冷即發(fā)。同書又設(shè)冷哮丸，取麻黃、生川烏、細(xì)辛、蜀椒、生白礬、皂角（去皮子，酥炙）、半夏曲、膽南星、杏仁、生甘草各30g，紫菀茸、款冬花各60g，為細(xì)末，姜汁調(diào)神曲末打糊為丸。每遇發(fā)時(shí)，睡前生姜湯送服6g，羸弱者3g。治寒痰內(nèi)結(jié)，喘嗽時(shí)作，感寒即發(fā)，胸膈痞滿，不能平臥者。此皆取麻黃平喘或寒、喘并治之功。

2.4 建國(guó)初期 新中國(guó)成立以后，隨著祖國(guó)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，中醫(yī)中藥在臨床上的應(yīng)用更加完善。中藥麻黃在臨床上除用以發(fā)汗解表外，尤其在治喘方面的方劑，創(chuàng)制頗多。如《常見病的中醫(yī)治療研究》中所記載的平喘丸，用麻黃21g，杏仁30g，桂枝9g，冬蟲夏草、香油制馬錢子各6g，鹿茸1.5g，研末，蜜丸。每服3-6g，日服2次。治哮喘偏虛寒者?！秲嚎谱C治簡(jiǎn)要》中的清熱平喘湯與溫肺定喘湯，前者用生石膏9g，杏仁6g，麻黃、炙甘草、松蘿各3g，大棗3枚，水煎服。功善清熱宣肺，化痰平喘。原書用治小兒熱型哮喘，見有面赤唇紅，口干舌燥，呼吸困難，氣急鼻煽，或呼吸急促，聲如箭鳴，胸高腹陷，甚則喘不得臥，小便短赤，或大便秘結(jié)，舌質(zhì)紅，苔白膩或黃燥，指紋青紫等。后者用干姜、薄荷、蘇葉、五味子各3g，細(xì)辛、麻黃各1.5g，杏仁6g，水煎服。功善溫肺定喘。用治小兒寒性哮喘，見有形寒畏冷，面色蒼白，四肢不溫，咳嗽喘急，呼吸困難，不渴，舌淡苔薄白，指紋青，脈象緊或滑者。此二方實(shí)為麻杏石甘湯、小青龍湯分別加味或衍化而來(lái)，故取之治喘，皆有效驗(yàn)。又《黃文東醫(yī)案》中設(shè)哮喘平一號(hào)，該方用炙麻黃、生甘草、黃芩、陳皮各6g，杏仁、前胡、桑葉、桑白皮、蒸百部各9g，炙紫菀、海蛤粉各15g。功善溫肺散寒，止咳平喘。用于哮喘性支氣管炎，癥見咳嗽時(shí)發(fā)時(shí)愈，每逢秋冬加劇，發(fā)作時(shí)咳嗽氣急，不能平臥，周身酸痛，納呆食減，口干舌紅，脈弦滑等。《中西醫(yī)結(jié)合兒科試用新方》中的抗敏定喘散，取用地龍、全蝎、僵蠶各30g，麻黃、蚤休、川貝母、甘草各15g，細(xì)辛9g，研細(xì)末。3歲以下每次服用0.5～1g，3～6歲服1～1.5g，6～ 12歲服1.5～2g，12～14歲服2g。每日服用3次，餐后用溫開水送服。該方有抗敏解痙，止咳平喘之功效。用治支氣管哮喘，喘息性支氣管炎，及過(guò)敏性偏頭痛，過(guò)敏性皮疹，皮膚瘙癢癥等。

綜上，麻黃具有辛散輕揚(yáng)的特性，歷代以來(lái)，常作為發(fā)汗散寒、宣肺平喘的要藥。用治風(fēng)寒外感，常與桂枝配伍，以增強(qiáng)發(fā)汗散邪作用。治咳嗽氣喘，常與杏仁配伍，若證屬寒濕痰飲所致者，又常配伍以干姜、半夏、細(xì)辛、五味子之類；屬肺熱痰郁者，又每與石膏、黃芩、桑皮、瓜蔞、貝母之類相伍。因其辛散之性，又入肺與膀胱二經(jīng)，若水濕之癥，病位偏上偏表或兼有表邪，或因肺氣不宣、氣化不利以致水濕不行者，亦可與祛濕行水藥同用。本品發(fā)散作用較強(qiáng)，用量不宜過(guò)大。如體虛多汗，肺虛咳喘，皆非所宜。

麻黃治療支氣管哮喘在現(xiàn)代臨床中的應(yīng)用

1 麻黃的現(xiàn)代研究

麻黃含有的化學(xué)成分主要有生物堿、揮發(fā)油、有機(jī)酚酸、黃烷 -3-醇類、黃酮、多糖、鞣質(zhì)等[8，9]，其中生物堿類包括苯丙胺類、喹啉類、亞胺類、噁唑酮類四種[10]，以三對(duì)立體異構(gòu)的苯丙胺類生物堿：左旋麻黃堿、右旋偽麻黃堿、左旋去甲基麻黃堿、右旋去甲基偽麻黃堿、左旋甲基麻黃堿和右旋甲基偽麻黃堿為主要藥用成分。現(xiàn)代藥理研究表明，麻黃具有包括發(fā)汗（揮發(fā)油）、平喘（麻黃堿）、解熱和抗病毒（兒茶素）、抗炎和抗過(guò)敏（麻黃水提物和乙醇提取物）、利尿（D-偽麻黃堿）、興奮中樞神經(jīng)（生物堿）、抗氧化（麻黃多糖）、免疫抑制（麻黃多糖及水提物）等多重藥理作用[11，12]。麻黃堿為擬腎上腺素藥，是臨床治療支氣管哮喘的主要有效成分[13]，可通過(guò)以下幾條途徑發(fā)揮平喘作用[12]：①興奮α-腎上腺素受體，從而收縮末梢血管，使支氣管粘膜的腫脹得以緩解；②與支氣管平滑肌上的β-腎上腺素受體相結(jié)合，從而松弛支氣管平滑??；③間接發(fā)揮擬腎上腺素的作用，刺激腎上腺素和去甲腎上腺素發(fā)揮作用；④阻斷過(guò)敏遞質(zhì)的釋放。

2 麻黃在支氣管哮喘治療中的應(yīng)用

哮喘的發(fā)病機(jī)制包括氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性和氣道重塑等，其中，氣道炎癥是其基礎(chǔ)，氣道高反應(yīng)性是基本特征[14]?，F(xiàn)在能夠證實(shí)麻黃在支氣管哮喘治療中發(fā)揮松弛支氣管平滑肌、減輕氣道黏膜水腫、抑制氣道炎癥的作用，但具體作用機(jī)制尚不能完全闡明[15]。賴菲菲[16]等研究發(fā)現(xiàn)，麻黃治療兒童支氣管哮喘的可能機(jī)制是通過(guò)其主要活性成分麻黃堿、去甲基麻黃堿、偽麻黃堿等共同調(diào)節(jié)Ras、PI3K-Akt、MAPK、Rap1、TNF、HIF-1等 6條信號(hào)通路，作用于 NFKB、IL-2、IL-4、IL-6、IL-9、IL-13、EGFR、AR、Bcl-2等相關(guān)受體，促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等炎性細(xì)胞的細(xì)胞凋亡，從而抑制炎癥因子釋放，降低血管通透性，減輕局部組織水腫，進(jìn)而達(dá)到抑制炎癥反應(yīng)，避免氣道重塑及氣流受限的目的。陳歐[17]等借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，研究麻黃治療支氣管哮喘的抗炎機(jī)制，得出EGFR、SELE、MIF、MAPK14等靶點(diǎn)可能是麻黃在支氣管哮喘中抗炎的主要靶點(diǎn)。耿勝男[18]等運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法構(gòu)建“活性成分-核心靶點(diǎn)-信號(hào)通路”網(wǎng)絡(luò)，研究經(jīng)方麻杏石甘湯的主要活性成分及其作用于支氣管哮喘的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)包括麻黃堿在內(nèi)的多種有效成分，作用于IL-6、MAPK3、TNF等核心靶點(diǎn)，通過(guò)核心靶點(diǎn)KEGG信號(hào)通路富集分析和核心靶點(diǎn)GO生物過(guò)程富集分析，發(fā)現(xiàn)HIF-1、P13K/Akt、MAPK等信號(hào)通路和RNA聚合酶Ⅱ啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞凋亡、ERK1和ERK2級(jí)聯(lián)正調(diào)控等生物過(guò)程在麻杏石甘湯治療支氣管哮喘中發(fā)揮作用。臧凝子[19]等通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)結(jié)合生物信息學(xué)探討小青龍湯在支氣管哮喘治療中的關(guān)鍵基因和信號(hào)通路，構(gòu)建“疾病-基因-靶點(diǎn)-成分-藥物”網(wǎng)絡(luò)，運(yùn)用不同軟件分別進(jìn)行PPI蛋白互作分析、GO生物過(guò)程富集分析和KEGG信號(hào)通路富集分析，發(fā)現(xiàn)小青龍湯中有90個(gè)活性成分可能對(duì)支氣管哮喘有治療作用，得出結(jié)論：小青龍湯可以多成分（槲皮素、豆甾醇、黃芩苷等）、多靶點(diǎn)（NOS2、TNFSF15、IL-6等）、多途徑（IL-17、TNF、HIF-1等）參與支氣管哮喘的治療。范榮榮[20]等運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法研究經(jīng)方射干麻黃湯治療支氣管哮喘的可能機(jī)制，發(fā)現(xiàn)射干麻黃湯治療支氣管哮喘主要涉及免疫、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、代謝3種生物途徑，關(guān)鍵靶點(diǎn)包括NR3C1、PARP1、PGR、C3、CFTR，其中 NR3C1、PGR可能是該經(jīng)方對(duì)難治性哮喘的關(guān)鍵靶點(diǎn)。吳振起[21]等通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法研究定喘湯治療支氣管哮喘的可能機(jī)制，發(fā)現(xiàn)β-谷甾醇、谷甾醇、山奈酚、槲皮素、豆甾醇等活性成分，以 AKT1、ALB、CASP3、CXCL8、EGF、IL6、MAPK1、MAPK3、MAPK8、PTGS2、STAT3、VEGFA等為關(guān)鍵靶點(diǎn)，以細(xì)胞因子受體結(jié)合、受體配體活性、生長(zhǎng)因子受體結(jié)合、RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、激活轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、磷酸酶結(jié)合、趨化因子受體結(jié)合、MAPK激酶活性、蛋白質(zhì)絲氨酸/蘇氨酸/酪氨酸激酶活性等生物途徑和IL-17、TNF、PI3K-Akt、JAK-STAT、MAPK、NF-κB、AMPK、Th17細(xì)胞分化、Toll樣受體、T細(xì)胞受體、Th1和Th2細(xì)胞分化、癌癥通路等信號(hào)通路來(lái)發(fā)揮治療作用。

小 結(jié)

綜上所述，麻黃作為“肺經(jīng)專藥”，在呼吸科具有很高的使用率。本研究首先從考究古今文獻(xiàn)的角度，對(duì)麻黃的功用進(jìn)行縱向整理、概括，發(fā)現(xiàn)其在肺系疾患中被歷代醫(yī)家廣泛使用，很多經(jīng)典名方沿用至今。再?gòu)默F(xiàn)代藥理研究的角度，分析概括其在支氣管哮喘治療中的可能作用機(jī)制，以期為今后的藥物研究提供基礎(chǔ)的理論支撐。