中醫(yī)藥改善糖尿病血管病變內(nèi)皮損傷進(jìn)展*

宋小彪，陳彥旭，胥雨成，王春媛，袁鳳英，金智生

甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000

近年來(lái)，糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）發(fā)病率不斷增加，從20世紀(jì)80年代的0.67%增長(zhǎng)至2013年的10.4%［1］。DM的發(fā)生、發(fā)展伴隨多種嚴(yán)重并發(fā)癥，患者的生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，其中血管病變?cè)贒M發(fā)生、發(fā)展的各個(gè)階段都廣泛存在，且危害巨大［2］。DM血管病變的基礎(chǔ)為大血管病變和微血管病變：大血管病變的主要累及對(duì)象為胸主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈和周圍血管等大血管；微血管病變主要危害的是心、腦、腎等微血管［3］。研究發(fā)現(xiàn)，高糖狀態(tài)可以直接導(dǎo)致血管內(nèi)皮的損傷［4］，表明血管內(nèi)皮損傷直接或間接參與DM血管病變的發(fā)生發(fā)展。目前，各種治療DM及其并發(fā)癥的新型藥物不斷涌現(xiàn)［5］，但中醫(yī)藥因其不良反應(yīng)小、療效穩(wěn)定可靠、長(zhǎng)期療效較好等優(yōu)點(diǎn)，在改善血管內(nèi)皮損傷、防治DM血管病變方面發(fā)揮了重要作用，得到了廣泛的認(rèn)可和應(yīng)用，是防治本病的重要手段。

1 中醫(yī)對(duì)DM血管病變的認(rèn)識(shí)

DM屬于中醫(yī)“消渴”“消癉”“消中”等范疇，《素問(wèn)·奇病論》云：“有病口甘者……此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴”，《靈樞·五變第四十六》曰：“五臟皆柔弱者，善病消癉?！闭f(shuō)明古人對(duì)消渴病的發(fā)病原因已經(jīng)有了初步的認(rèn)識(shí)和了解。古代文獻(xiàn)亦有對(duì)消渴病及其并發(fā)癥的相關(guān)論述，《金匱要略》云：“消渴，氣上撞心，心中疼熱”；《諸病源候論》曰：“其病變多發(fā)癰疽”“消渴重，心中疼”，首次提出“癰疽”為消渴并發(fā)癥的問(wèn)題；《備急千金要方》描述：“消渴之人……常須思慮有大癰”；《宣明論方》描述消渴“可變?yōu)槿改炕騼?nèi)障”；《衛(wèi)生寶鑒》云：“夫消渴者……或足膝發(fā)惡瘡，至死不救”；說(shuō)明古人對(duì)消渴病變?nèi)站每刹l(fā)血管病變已有了較為成熟的認(rèn)識(shí)。病因病機(jī)方面，《外科正宗》中歸結(jié)消渴并發(fā)癥的病因病機(jī)為“厚味膏梁熏蒸臟腑……房勞過(guò)度，氣陷精傷，致使經(jīng)絡(luò)阻塞，氣血痰濕凝滯”；仝小林等［6］在中醫(yī)“治未病”和“絡(luò)病”理論的基礎(chǔ)上，提出“糖絡(luò)病”理論，認(rèn)為絡(luò)脈瘀阻是糖尿病血管病變的根本病機(jī)，主張?zhí)墙j(luò)同治，在糖尿病預(yù)防及治療早、中期過(guò)程中使用活血通絡(luò)中藥來(lái)保護(hù)微血管，防治糖尿病早中期的微血管并發(fā)癥；高泓等［7］認(rèn)為，代謝記憶是糖尿病并發(fā)大血管病變的重要病機(jī)，扶正祛邪是治療糖尿病血管病變的重要方法；梁志敏等［8］認(rèn)為，糖尿病下肢血管病變的病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，氣虛為本，血瘀為標(biāo)，主張應(yīng)用益氣活血法治療糖尿病下肢血管病變。

2 內(nèi)皮損傷是DM血管病變的重要病理基礎(chǔ)

血管內(nèi)皮對(duì)血管功能的正常維持具有重要的作用，其同時(shí)也是內(nèi)分泌器官，它的損傷是血管病變的基礎(chǔ)［9］。內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙可導(dǎo)致血管內(nèi)皮舒張因子一氧化氮（nitric oxide，NO）、內(nèi)皮源性舒張因子（endothelium－derived relaxing factor，EDRF）、前列環(huán)素2（pgiprostacyclin，PGl2）、內(nèi)皮源性超極化因子（endothelium－derived hyperpolarizing factor，EDHF）、血栓素A2及血管收縮物質(zhì)血管收縮因子、血管緊張素Ⅱ（angiotensin，AngⅡ）、內(nèi)皮素－1（endothelin－1，ET－1）等相關(guān)血管舒縮物質(zhì)紊亂，造成微血管及大血管的病理改變［10］。

2.1 氧化應(yīng)激與血管內(nèi)皮損傷氧化應(yīng)激是抗氧化與氧化作用相互失衡以后由人體內(nèi)自由基所介導(dǎo)產(chǎn)生的一種負(fù)面作用，這種負(fù)面作用可導(dǎo)致炎性細(xì)胞的大量浸潤(rùn)，及炎癥因子和黏附分子的過(guò)表達(dá)［11］?；钚匝跷锓N（reactive oxygen species，ROS）是氧自由基的統(tǒng)稱，ROS損傷血管內(nèi)皮主要是通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度而導(dǎo)致NO、腺苷三磷酸（adenosine，triphosphate，ATP）減少，從而造成血管內(nèi)皮受損的影響［12］。研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cells，VSMC）在凋亡過(guò)程中，有明顯的血管壁氧化應(yīng)激副產(chǎn)物的積累，在新生內(nèi)膜的重建過(guò)程中，無(wú)論是使用煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶抑制劑VAS2870，還是peg化超氧化物歧化酶（peg－superoxide dismutase，PEGSOD）抑制ROS的生成，都能顯著降低凋亡細(xì)胞的數(shù)量，表明損傷后的氧化應(yīng)激誘導(dǎo)VSMC早發(fā)型凋亡［13］。YAMADA T等［14］研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)春花堿（vinblastine，VNR）可消耗豬主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞（porcine aortic endothelial cells，PAECs）、細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽（glutathione，GSH），降低ATP水平，增加ROS的產(chǎn)生，這些均誘導(dǎo)了氧化應(yīng)激，造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷。

2.2 血管緊張素與血管內(nèi)皮損傷血管緊張素在血管內(nèi)皮損傷的病理過(guò)程中扮演著重要角色，尤其是AngⅡ［15］。AngⅡ主要通過(guò)NADPH激活后所產(chǎn)生的活性ROS而實(shí)現(xiàn)對(duì)血管內(nèi)皮損傷的誘導(dǎo)。ROS可以調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和級(jí)聯(lián)激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能，影響細(xì)胞外基質(zhì)的修復(fù)和促炎性調(diào)節(jié)劑的表達(dá)，從而影響血管內(nèi)皮功能［16］。AngⅡ通過(guò)影響血管內(nèi)皮的超微結(jié)構(gòu)、緊密連接蛋白表達(dá)、部分血管活性物質(zhì)的生成、炎性因子的釋放及內(nèi)皮細(xì)胞的衰老和凋亡而導(dǎo)致血管內(nèi)皮的損傷［17］。劉瑋等［18］研究發(fā)現(xiàn)，熱休克轉(zhuǎn)錄因子1（heat shock transcription factor 1，HSF1）可 降低AngⅡ誘導(dǎo)下的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，減少炎癥因子分泌，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷具有改善作用。

2.3 氧化低密度脂蛋白與血管內(nèi)皮損傷氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox－LDL）是低密度脂蛋白（LDL）在血管內(nèi)壁經(jīng)凝集、氧化而形成的。ox－LDL可降低內(nèi)皮NO水平、減少內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cells，EPC）數(shù)量，并可削弱其黏附、遷移和增殖能力［19］；ox－LDL還可啟動(dòng)多種炎性因子的表達(dá)［20］，這些因素都會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。陳碩等［21］研究發(fā)現(xiàn)，ox－LDL可抑制鈣離子的釋放及硫化氫在血管內(nèi)皮細(xì)胞中的生成，導(dǎo)致大鼠血管內(nèi)皮依賴的血管舒張功能損傷。另有研究發(fā)現(xiàn)，ox－LDL可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞p38絲裂原活化蛋白激酶（mitogen－activated protein kinase，p38MAPK）磷酸化，使組織培養(yǎng)液中的乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）、細(xì)胞間黏附分子－1（intercellular adhesion molecule，ICAM－1）等水平升高，半胱氨酸蛋白酶－3介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡增多，并使NO等水平降低，使用p38MAPK抑制劑后可明顯改善臨床指標(biāo)，緩解ox－LDL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡及血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化損傷［22］。

2.4 內(nèi)皮微顆粒與血管內(nèi)皮損傷內(nèi)皮微粒（endothelial microparticles，EMP）在內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞膜凋亡或受損時(shí)脫落，并具有內(nèi)皮細(xì)胞的一些抗原特性［23］。EMP可損傷NO合成及生物利用度，破壞血管舒張功能，其可通過(guò)降低內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的活性來(lái)實(shí)現(xiàn)這些功能［24］。聶第敏［25］研究了EMP與內(nèi)皮損傷的相關(guān)性，研究發(fā)現(xiàn)，損傷的內(nèi)皮細(xì)胞可通過(guò)釋放EMP進(jìn)一步加重血管內(nèi)皮的損傷，致使內(nèi)皮功能障礙和細(xì)胞損傷，其機(jī)制與EMP攜帶的Shh抑制信號(hào)有關(guān)。TIAN J等［26］研究發(fā)現(xiàn)，HU－VEC受炎癥因子刺激后內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)發(fā)生明顯改變，EMP水平升高，增加的EMP阻斷了細(xì)胞周期并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。

2.5 同型半胱氨酸與血管內(nèi)皮損傷同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）在血中濃度過(guò)高時(shí)可以致使超氧化物歧化酶、抗氧化酶谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathione peroxidase，GPX）對(duì)超氧化物滅活作用減弱，導(dǎo)致超氧化物誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生，造成血管內(nèi)皮的損傷［27］。有研究通過(guò)Hcy處理內(nèi)皮細(xì)胞、流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞周期和凋亡來(lái)探討某些基因和長(zhǎng)鏈非編碼rna在Hcy誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷中的作用，研究結(jié)果顯示，Hcy明顯增加了凋亡細(xì)胞的數(shù)量，說(shuō)明Hcy是血管內(nèi)皮損傷的重要因素之一［28］。周巖芬等［29］研究發(fā)現(xiàn)，依那普利可降低機(jī)體Hcy水平，顯示出對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的保護(hù)作用，研究結(jié)果表明，機(jī)體Hcy水平的下降對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有正面保護(hù)作用。

3 中醫(yī)藥改善DM血管內(nèi)皮損傷

目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)DM及相關(guān)血管并發(fā)癥尚無(wú)較好的治療方案，中醫(yī)通過(guò)多途徑調(diào)控干預(yù)DM血管病變的發(fā)病機(jī)制來(lái)改善病情、延緩病程。

3.1 改善氧化應(yīng)激研究發(fā)現(xiàn)，丹參－葛根可通過(guò)降低血清胰島素水平、NO、過(guò)氧化氫、MDA、ICAM－1和血管細(xì)胞黏附分子－1（vascular cell adhesion molecule，VCAM－1）及增加SOD、過(guò)氧化氫酶（catalase，CAT）的水平等作用來(lái)降低氧化應(yīng)激而改善DM血管損傷［30］；任小旦等［31］研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸補(bǔ)血湯可通過(guò)保護(hù)高血糖環(huán)境中的系膜細(xì)胞來(lái)減慢糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）的發(fā)展，這是通過(guò)當(dāng)歸補(bǔ)血湯的抗氧化應(yīng)激和調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的藥理作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的；冠心二號(hào)（GXEH）是一種治療缺血性心臟病的中藥方劑，QIN F等［32］研究發(fā)現(xiàn)，GXEH可降低急性心肌缺血大鼠梗死面積、心肌細(xì)胞凋亡和MDA水平，提高總抗氧化能力、SOD、GPX活性和GSH水平，表明GXEH可通過(guò)抗氧化和抗脂質(zhì)過(guò)氧化來(lái)達(dá)到保護(hù)血管內(nèi)皮的作用。

3.2 調(diào)節(jié)血管緊張素許曉樂(lè)等［33］從何首烏的根中提取了其有效成分二苯乙烯苷，研究發(fā)現(xiàn)，二苯乙烯苷可通過(guò)調(diào)節(jié)血管緊張素、下調(diào)細(xì)胞內(nèi)ROS、阻斷細(xì)胞周期進(jìn)展等作用以保護(hù)血管內(nèi)皮。陳超等［34］研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)脂顆粒通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)NO生成量對(duì)AngⅡ誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）自噬具有抑制作用。吳永剛等［35］研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方芪麻膠囊具有提高NO水平及細(xì)胞活性、降低細(xì)胞內(nèi)ROS水平及細(xì)胞凋亡率的重要作用，對(duì)AngⅡ誘導(dǎo)損傷HUVECs具有保護(hù)作用；蔡虢威等［36］同樣研究發(fā)現(xiàn)，中藥驗(yàn)方心肌爾康對(duì)AngⅡ誘導(dǎo)的內(nèi)皮損傷具有保護(hù)作用；郭登洲等［37］研究發(fā)現(xiàn)，活血化瘀消癥通絡(luò)中藥具有減少大鼠腎小球系膜細(xì)胞增生、腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚等現(xiàn)象的作用，這降低了大鼠腎臟組織中的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）活性和Ang含量，并改善了ACE2蛋白和基因的表達(dá)；這表明活血化瘀消癥通絡(luò)中藥可以通過(guò)調(diào)節(jié)血管緊張素系統(tǒng)減弱DN的病理?yè)p傷來(lái)保護(hù)血管內(nèi)皮。

3.3 調(diào)節(jié)脂蛋白有研究發(fā)現(xiàn)，刺蒺藜水提物（tribulus terrestris，TT）對(duì)ox－LDL誘導(dǎo)的HUVECs增殖和凋亡率有明顯抑制，改善了內(nèi)皮細(xì)胞骨架網(wǎng)絡(luò)，促進(jìn)了黏著斑蛋白的表達(dá)，增加了細(xì)胞遷移，并可以調(diào)節(jié)eNOS的合成和細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生，表明TT具有潛在的降脂及內(nèi)皮保護(hù)作用［38］。和厚樸酚是中藥厚樸的主要有效成分，朱為勇等［39］研究發(fā)現(xiàn)，和厚樸酚可通過(guò)抑制氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激保護(hù)ox－LDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷；胡慧蕓等［40］研究發(fā)現(xiàn)，火麻仁油和海藻油的混合物（AH）能夠通過(guò)減少NO、ROS等，提高pAMPK、沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silent information regulator 1，SIRT1）水平來(lái)減少內(nèi)皮炎癥因子，實(shí)現(xiàn)對(duì)ox－LDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮損傷的保護(hù)作用。潘宋斌等［41］研究發(fā)現(xiàn)，ox－LDL能夠抑制HUVECs中的PI3K／AKT通路，而枸杞多糖則能激活該通路，發(fā)揮血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用。劉琳等［42］研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸多糖可通過(guò)干預(yù)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）－蛋白激酶B（AKT）信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)ox－LDL造成的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。張順等［43］研究發(fā)現(xiàn)，黃芩素通過(guò)升高NO、LDH對(duì)ox－LDL所致內(nèi)皮細(xì)胞損傷實(shí)現(xiàn)保護(hù)作用。

3.4 減少內(nèi)皮微粒較多研究發(fā)現(xiàn)，黃連素可減少循環(huán)CD31＋／CD42－微顆粒，上調(diào)內(nèi)皮功能，改善相關(guān)血管損傷［44－46］。曹瑩等［47］研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減可通過(guò)降低急性腦梗死患者EMPs水平，減輕血管內(nèi)皮損傷、提高患者日常生活能力改善神經(jīng)功能缺損程度。倪英群等［48］研究發(fā)現(xiàn)，中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)聯(lián)合丹蛭降糖膠囊可使葡萄糖耐量減退（impaired glucose tolerance，IGT）大鼠模型組EMP、血管性假血友病因子（von willebrand factor，vWF）水平降低，NO、eNOS等水平升高，對(duì)血管內(nèi)皮功能有改善作用。瑪依努·玉蘇甫等［49］研究發(fā)現(xiàn)，丹參多酚酸鹽有利于降低早期DN患者EMPs、ET－1、血清高敏C反應(yīng)蛋白（high－sensitivity C－reactive protein，hs－CRP）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor－α，TNF－α）及胰島素抵抗指數(shù)（HOMA－IR），提高患者血管擴(kuò)張反應(yīng)（flow－mediated diameter，F(xiàn)MD）、胰島素敏感性指數(shù)（insulin sensitivity index，ISI），表明丹參多酚酸鹽可提高血管內(nèi)皮功能、緩解全身炎性狀態(tài)、降低胰島素抵抗，具有多途徑保護(hù)血管內(nèi)皮的作用。

3.5 防治高同型半胱氨酸血癥王宏等［50］研究發(fā)現(xiàn)，血府逐瘀膠囊能降低HHcy誘導(dǎo)的內(nèi)皮損傷大鼠的Hcy、ET－1、血小板數(shù)量，升高血漿NO水平、平均血小板體積（mean platelet volume，MPV），能使血栓彈力圖（thromboelastography，TEG）中反應(yīng)時(shí)間（R值）升高，降低凝血形成速率（Angle角）和最大振幅（MA值），實(shí)驗(yàn)研究證明，血府逐瘀膠囊可通過(guò)干預(yù)血小板功能亢進(jìn)及高凝血因子狀態(tài)實(shí)現(xiàn)對(duì)HHcy誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷大鼠的保護(hù)作用。朱琳等［51］研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號(hào)通路的活化，對(duì)HHcy誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用。藍(lán)濤華［52］研究發(fā)現(xiàn)，人參可通過(guò)升高血漿NO水平、改善內(nèi)皮依賴性血管舒張功能，降低血漿vWF水平對(duì)飲食誘導(dǎo)的HHcy所致的內(nèi)皮損傷發(fā)揮保護(hù)作用。張玲等［53］研究發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖可通過(guò)對(duì)Hcy導(dǎo)致的血管內(nèi)皮細(xì)胞活力降低和MDA、LDH水平升高的抑制，提高SOD活性，增加SOD1的mRNA表達(dá)水平，減少NADPH氧化酶2的mRNA表達(dá)水平等方式降低Hcy對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，這些保護(hù)作用會(huì)受到AMPK抑制劑的影響而降低。位庚等［54］通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，通心絡(luò)能夠通過(guò)改善MDA、eNOS蛋白表達(dá)、SOD、ROS等相關(guān)指標(biāo)而抑制Hcy對(duì)微血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，并能通過(guò)降低氧化應(yīng)激反應(yīng)保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。

4 結(jié)語(yǔ)

DM血管病變的防治依然是世界性難題?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)療效快、作用機(jī)制較為明確，但長(zhǎng)期療效不理想、不良反應(yīng)大且經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較大，中醫(yī)藥從整體入手，多途徑調(diào)控，長(zhǎng)期治療效果顯著，且經(jīng)濟(jì)實(shí)惠、不良反應(yīng)小，成為防治DM血管并發(fā)癥的重要手段。通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞途徑防治DM血管病變是中醫(yī)藥研究的重要內(nèi)容，主要內(nèi)容包括抗氧化應(yīng)激、調(diào)控血脂水平、調(diào)節(jié)血管緊張素、減少內(nèi)皮微粒、防治高半胱氨酸血癥等方面。但目前存在研究分散且缺乏深度、研究方法及途徑缺乏標(biāo)準(zhǔn)等問(wèn)題。DM血管病變是受多因素影響的疾病，針對(duì)單個(gè)基因或通路的研究，不能充分解釋中醫(yī)藥防治疾病的機(jī)制，大多研究都是在已知靶點(diǎn)的指導(dǎo)下開展的，缺乏創(chuàng)新性。今后需從多途徑入手，開展多中心、大樣本的大規(guī)模研究，建立完善的臨床療效與作用機(jī)制及相關(guān)靶點(diǎn)的科學(xué)研究數(shù)據(jù)庫(kù)。