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    腸道菌群與代謝綜合征的相關(guān)性*

    2021-04-17 19:54:35王聰周靜
    河南中醫(yī) 2021年9期
    關(guān)鍵詞:厚壁益生菌菌群

    王聰,周靜

    1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,天津 300193;2.國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心,天津 300193

    腸道菌群即寄存在人體腸道內(nèi)的多種微生物構(gòu)成的生物群落,它們與人共生,可誘導(dǎo)攝食、調(diào)控代謝[1],也可改善抑郁狀態(tài),調(diào)控情志[2],還可參與機(jī)體免疫應(yīng)答,抵御外邪[3]。一個(gè)健康成年人腸道中大約分布著1 000多種微生物,數(shù)量更是達(dá)1 014個(gè)之多。其按數(shù)量由多到少依次分為厚壁菌門(mén)、擬桿菌門(mén)、放線菌門(mén)和變形菌門(mén)等。其中厚壁菌門(mén)和擬桿菌門(mén)占腸道菌群的80%~90%,為腸道菌群的主要組成成分,且厚壁菌門(mén)與擬桿菌門(mén)的比值(firmicutes/bacteroidetesratio,F(xiàn)/B)也是學(xué)者們探討腸道菌群紊亂程度的主要參考指標(biāo)之一[4]。此外,腸道菌群的種類、數(shù)量、多樣性和差異性及分布的均勻程度和腸道菌群的產(chǎn)物也是研究者們觀察和研究的對(duì)象。代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)是一組相對(duì)復(fù)雜的臨床證候群,集中心性肥胖、糖尿病、高脂血癥及高血壓病等多種代謝紊亂疾病,給人類健康帶來(lái)了極大的危害。最新流行病學(xué)調(diào)查顯示,MS的發(fā)病率逐年遞增,我國(guó)老年人MS患病率現(xiàn)已達(dá)36.9%[5],成年人約為11.0%[6],10~17歲青少年亦有2.4%的發(fā)病率[7]。有臨床研究表明,MS患者腸道菌群與正常人有顯著差異,其益生菌的數(shù)量顯著降低[8]。且不同證型MS患者腸道菌群的分布亦不盡相同[9]。因此,本文從發(fā)病機(jī)制和治療兩個(gè)方面展開(kāi)綜述,探討腸道菌群與MS的相關(guān)性。

    1 腸道菌群與MS發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性

    1.1 腸道菌群與肥胖腸道菌群對(duì)肥胖的影響離不開(kāi)飲食,飲食模式的差異會(huì)導(dǎo)致微生物群落組成和功能的改變,從而導(dǎo)致發(fā)酵過(guò)程、能量消耗、感覺(jué)和滲透性的改變,最終致使體質(zhì)量增加[10]。研究發(fā)現(xiàn),不論人或是小鼠,腸道菌群都可以促進(jìn)食物的吸收,調(diào)節(jié)食物進(jìn)入腸道吸收之余產(chǎn)生的衍生物,進(jìn)而對(duì)機(jī)體代謝產(chǎn)生影響,導(dǎo)致機(jī)體肥胖[11-12]。還有研究通過(guò)提取肥胖人群與正常人群的腸道菌群發(fā)現(xiàn),肥胖人群腸道菌群中擬桿菌較正常人群明顯下降,厚壁菌明顯增加,F(xiàn)/B值增高[13]。厚壁菌門(mén)可將食物中的多糖轉(zhuǎn)換為更易吸收的單糖和短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFA),增加食物產(chǎn)生的能量,加速肥胖進(jìn)程[14]。此外,一些熱衷于“腦-腸軸”學(xué)說(shuō)的學(xué)者們,提出腸道菌群可以分泌某種激素進(jìn)而與迷走神經(jīng)連接,作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中與飲食行為及能量消耗相關(guān)的區(qū)域,導(dǎo)致宿主肥胖[15]??梢?jiàn),腸道菌群對(duì)肥胖的影響不可小覷。

    1.2 腸道菌群與糖尿病腸道菌群在糖尿病演變過(guò)程中扮演的角色錯(cuò)綜復(fù)雜,現(xiàn)主流觀點(diǎn)如下。①飲食不節(jié)。有學(xué)者認(rèn)為[16],過(guò)度食用甜食可激活近端腸內(nèi)STR信號(hào),引起腸道菌群失調(diào),破壞腦-腸軸的GLP-1信號(hào)通路,導(dǎo)致糖代謝異常。②代謝性內(nèi)毒素血癥。某些腸道菌群會(huì)分泌內(nèi)毒素如脂多糖,與toll樣受體(toll-like reteptor,TLR)4結(jié)合,誘發(fā)一系列炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng),導(dǎo)致胰島素抵抗[17]。③短鏈脂肪酸(short chain fatty aeids,SCFA)學(xué)說(shuō)。SCFA有助于改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)和胰島素敏感性,調(diào)節(jié)腸道通透性,改變腸黏膜屏障[12]。有研究顯示[18],2型糖尿病患者腸道內(nèi)產(chǎn)生SCFA的微生物減少,如大腸桿菌等。④基因缺陷學(xué)說(shuō)。有研究發(fā)現(xiàn),清除TLR5基因的小鼠腸道菌群與正常無(wú)菌小鼠的腸道菌群比較,其豐度顯著降低,約有116個(gè)不同門(mén)的細(xì)菌的系統(tǒng)類型的豐度顯著減少,進(jìn)而引發(fā)低級(jí)別炎癥信號(hào),這種信號(hào)可能反過(guò)來(lái)交叉脫敏胰島素受體信號(hào),導(dǎo)致胰島素抵抗,從而加速糖尿病的進(jìn)展[19]。⑤膽汁酸代謝學(xué)說(shuō)。研究發(fā)現(xiàn)[20],腸道菌群可以代謝肝臟產(chǎn)生的膽汁酸,影響膽汁酸的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),反之膽汁酸亦可以影響腸道菌群組成、調(diào)控FGF15/19以及胰島素等的分泌,從而調(diào)控機(jī)體的糖代謝、脂代謝??梢?jiàn)研究者對(duì)腸道菌群和糖尿病的研究,不僅僅局限于其種屬及數(shù)量,還拓展向其豐度和產(chǎn)物,多方位、多角度的研究腸道菌群對(duì)腸道乃至機(jī)體的作用。

    1.3 腸道菌群與高脂血癥現(xiàn)今學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為,腸道菌群可能通過(guò)發(fā)酵一般比較難消化的食物成分,產(chǎn)生SCFA,如乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽等影響脂代謝及外周組織對(duì)胰島素的敏感性。有研究證實(shí)[21],普洱茶中的茶褐素可以增加回腸結(jié)合膽汁酸的水平,從而抑制腸道FXR-FGF15信號(hào)通路,導(dǎo)致肝臟生產(chǎn)膽汁酸和糞便排泄量增加,使肝臟膽固醇降低,脂肪生成減少。HUANG等[21]提出減少腸道膽鹽水解酶微生物的種類及數(shù)量、抑制FXRFGF15信號(hào)可能是潛在的治療高脂血癥的方法之一。張玲等[22]通過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn),采用瑞舒伐他汀治療高脂血癥,不同療效患者的腸道菌群亦存在著顯著性差異,療效較好的A組腸道菌群中促進(jìn)脂肪吸收的擬桿菌科相對(duì)豐度較療效欠佳的B組明顯減少;厚壁菌門(mén)中對(duì)降血脂有益的乳酸桿菌科的相對(duì)豐度較B組明顯增多,A組F/B比值較B組顯著升高。差異多樣性的腸道菌群及其產(chǎn)物可導(dǎo)致血脂水平的高低不一,影響降脂力度,可見(jiàn)腸道菌群對(duì)血脂的調(diào)控作用也不容忽視。

    1.4 腸道菌群與高血壓有研究觀察自發(fā)性高血壓大鼠的腸道病理及腸道菌群發(fā)現(xiàn)[23],該大鼠腸道菌群中厚壁菌門(mén)和乳酸菌門(mén)數(shù)量增加,擬桿菌門(mén)數(shù)量減少,F(xiàn)/B比值升高,其腸道中以巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞為代表的CD68和CD3e基因表達(dá)水平也有所升高,此外,腸道的通透性也有一定程度的增加。因此,猜想腸道菌群可能是通過(guò)影響腸道的病理生理、免疫狀態(tài)以及交感神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致自發(fā)性高血壓。還有研究[24]通過(guò)敲除小鼠β-1和β-2腎上腺素能受體分離整體交感神經(jīng)驅(qū)力,以降低對(duì)腸道菌群和全身免疫系統(tǒng)的影響。研究發(fā)現(xiàn),小鼠腸道中厚壁菌門(mén)顯著增加,結(jié)腸中SCFA產(chǎn)量增加;腸道中幼中性粒細(xì)胞增加,表明腎上腺素能受體的表達(dá)減少可導(dǎo)致腸道菌群發(fā)生改變,并抑制系統(tǒng)免疫反應(yīng),從而改善血壓的升高。陳維玉等[25]通過(guò)Spearman相關(guān)系數(shù)分析不同心血管危險(xiǎn)分層的高血壓患者腸道菌群得出,腸道菌群不僅參與高血壓的演變,且隨著高血壓危險(xiǎn)層級(jí)的升高,相對(duì)豐度逐漸遞減。但其著眼的菌群卻不是厚壁菌和擬桿菌,提出羅斯氏菌屬和毛螺旋菌屬對(duì)心血管有益,可降低血壓。有研究證實(shí),羅斯氏菌的增多可增加腸道丁酸鹽的產(chǎn)量,進(jìn)而促進(jìn)腸道對(duì)脂肪酸的利用,減少糖酵解,進(jìn)而降低內(nèi)毒素癥和動(dòng)脈粥樣硬化[26]。

    2 從腸道菌群論治MS

    MS患者腸道菌群存在著差異多樣性,從外界干預(yù)腸道菌群中優(yōu)勢(shì)種群,不僅為MS的治療提供了新的靶點(diǎn),也為廣大研究者提供了一個(gè)新的研究熱點(diǎn)。

    2.1 益生菌治療現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)外研究對(duì)MS有益的益生菌主要集中于乳酸菌和雙歧桿菌,并不斷尋找和研發(fā)新型對(duì)MS有益的乳酸菌和雙歧桿菌的菌株。乳酸菌酵母296可作為心臟代謝紊亂患者生化指標(biāo)和心血管相關(guān)指標(biāo)[27]。雙歧桿菌TMC3115可提高F/B比值,降低血漿總膽固醇和低密度脂蛋白水平,進(jìn)而對(duì)血脂代謝產(chǎn)生有益的影響[28]。還有研究讓糖尿病患者服用含有嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌和雙歧桿菌的益生菌膠囊,治療12周后發(fā)現(xiàn),益生菌補(bǔ)充對(duì)糖尿病患者的血糖控制、炎癥生物標(biāo)志物和氧化應(yīng)激均有改善作用[29]。目前,關(guān)于益生菌治療的作用機(jī)制仍存在爭(zhēng)議,隨著越來(lái)越多新型菌株的被發(fā)現(xiàn),其安全性和有效性都值得考究。

    2.2 抗生素治療有研究[30]通過(guò)抗生素根治幽門(mén)螺桿菌的觀察發(fā)現(xiàn),在第8周和1年后,患者代謝參數(shù)有明顯改善,胰島素抵抗、三酰甘油和低密度脂蛋白水平降低,高密度脂蛋白水平增加。亦有研究證明[31],利福昔明可以通過(guò)增加擬桿菌的代用性以減少赤蘚菌中的酒精誘導(dǎo),進(jìn)而預(yù)防小鼠慢性酒精性脂肪肝炎。還有研究[13]發(fā)現(xiàn),抗生素治療引起的腸道菌群變化,降低了高脂喂養(yǎng)和肥胖小鼠的代謝內(nèi)毒素血癥和盲腸內(nèi)脂多糖的含量,可改善內(nèi)毒素血癥帶來(lái)的代謝紊亂。但抗生素使用的規(guī)范性及安全性亦是一個(gè)值得深究的課題,也因此局限了抗生素對(duì)MS治療的普及性。

    2.3 中醫(yī)藥治療中醫(yī)特色的辨證論治體系,導(dǎo)致不同醫(yī)家對(duì)MS的認(rèn)識(shí)也各有千秋。有從藏醫(yī)“三胃火”[32]體系入手,探討腸道菌群在MS發(fā)生、發(fā)展中的影響者;有從“濁毒”[33]病機(jī)入手,將腸道菌群參與MS的演變過(guò)程系統(tǒng)地分為“濁瘀血分-由濁轉(zhuǎn)毒-毒損脈絡(luò)”三個(gè)階段者。不同辨證體系,也使中醫(yī)對(duì)MS的治療手段亦是層出不窮。羅科學(xué)等[34]研究發(fā)現(xiàn),服用調(diào)脂積沖劑治療MS 3個(gè)月后,MS患者腸道內(nèi),對(duì)代謝有益的菌群如乳酸桿菌、雙歧桿菌和丁酸鹽產(chǎn)生菌較治療前增多,血糖、血脂也均有一定程度地改善。張嘉琰等[35]研究發(fā)現(xiàn),柴芪湯對(duì)MS大鼠糖脂代謝紊亂有改善作用,其效果相當(dāng)于西藥鹽酸吡格列酮,但柴芪湯不僅不良反應(yīng)較少,且還能改善MS小鼠的腸道損害程度。此外,還有許多單味中藥及單味中藥的提取物,也可通過(guò)影響腸道菌群改善MS的癥狀。

    2.4 針灸治療宋敏靈等[36]研究發(fā)現(xiàn),針灸可改善腸道菌群數(shù)量和種類,進(jìn)而對(duì)2型糖尿病起到一定的治療作用。孫路強(qiáng)等[37]發(fā)現(xiàn),不同經(jīng)絡(luò)穴位及針刺手法等都可對(duì)腸道菌群產(chǎn)生影響,進(jìn)而改善患者代謝性疾病、免疫性疾病以及胃腸疾病的臨床癥狀等。覃佩蘭等[38]研究發(fā)現(xiàn),針灸可以通過(guò)腦-腸軸來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用,進(jìn)而改善機(jī)體代謝。

    2.5 糞菌移植早在數(shù)千年前,中醫(yī)便重視到了腸道菌群的重要性,用甘草莖或皂莢浸取糞汁,藏于竹筒或者陶罐密封,以炮制中藥“金汁”“人中黃”等,用以清熱涼血解毒,尤其溫病大家尤愛(ài)用之?!侗静莘纸?jīng)》論述其甘寒入胃,大解五臟實(shí)熱,清痰火消食積。其菌群特性雖然不同于糞菌移植液[39],但也為糞菌移植創(chuàng)立了先河。葉毅等[40]通過(guò)糞菌移植及保肝藥物治療非酒精性脂肪肝患者3~6個(gè)月后發(fā)現(xiàn),糞菌移植可以改善非酒精性脂肪肝患者的肝功能、血脂指標(biāo)及腸道菌群種類、豐度,臨床療效確切。

    2.6 膳食纖維療法國(guó)內(nèi)外許多報(bào)道顯示,可通過(guò)食用膳食纖維預(yù)防和改善MS相關(guān)癥狀。孫慧等[41]通過(guò)研究近年來(lái)11篇國(guó)內(nèi)外相關(guān)橫斷面研究發(fā)現(xiàn),攝入膳食纖維可以降低MS的患病率。賀登花等[42]利用Logistic回歸模型分析不同膳食營(yíng)養(yǎng)素因子與MS的相關(guān)性,得出“礦物質(zhì)+膳食纖維”組可改善糖脂代謝紊亂,而“供能營(yíng)養(yǎng)素+維生素”和“鈉灰”組可促進(jìn)MS的發(fā)展。

    2.7 運(yùn)動(dòng)療法運(yùn)動(dòng)是最經(jīng)濟(jì),也是最有效預(yù)防和改善MS的手段。林樂(lè)濤等[43]針對(duì)不同年齡及不同代謝指標(biāo)的MS患者,從運(yùn)動(dòng)形式、頻率與時(shí)間、強(qiáng)度等方面擬出不同MS患者的最適運(yùn)動(dòng)處方。孫紅梅等[44]研究發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期鍛煉五禽戲可改善患者M(jìn)S癥狀及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),且其療效與鍛煉時(shí)間呈正比。

    3 結(jié)語(yǔ)

    越來(lái)越多的證據(jù)表明,腸道菌群和MS之間存在著直接或間接的相關(guān)性,MS可導(dǎo)致腸道菌群發(fā)生改變,反之通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群穩(wěn)態(tài)對(duì)MS也有一定的影響。臨證時(shí)多采用益生菌、抗生素、中醫(yī)藥、針灸、膳食纖維、運(yùn)動(dòng)療法或糞菌移植治療MS療效頗佳。以腸道菌群為靶點(diǎn)治療MS,是一個(gè)很有前景的研究方案,尤其是中醫(yī)藥特色的辨證論治體系,可以開(kāi)展出更為豐富多樣的治療方案,從而更好地預(yù)防和改善MS的相關(guān)癥狀,為MS的治療提供了新靶點(diǎn),也為廣大研究者提供了新的研究熱點(diǎn)。今后,仍需大量的基礎(chǔ)研究以及臨床研究去加以探索和驗(yàn)證。

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