針刺治療抑郁癥腦中樞機制的功能磁共振成像研究進展*

李曉陵，劉曉慧，李 昂，王 豐，曹丹娜，姜曉旭，蔡麗娜，楊 旭，劉 陽

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，黑龍江 哈爾濱 150040；3.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150081）

抑郁癥歸屬于中醫(yī)學(xué)“郁證”范疇，是一種與環(huán)境、遺傳及心理應(yīng)激等多種因素存在關(guān)聯(lián)的情感障礙類疾病，主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的內(nèi)疚痛苦、患得患失、負面情緒加重，嚴重者可出現(xiàn)自殺或殺人欲望[1]，自殺及致殘率高，且女性患者較多。由于抑郁癥具有復(fù)雜、異質(zhì)的特點，抑郁癥診斷標準和評分量表是目前國內(nèi)外臨床診斷抑郁癥并判定其嚴重程度的主要方法，但這些方法主觀性強且精確性差，所以需找到可靠的生物學(xué)標記物準確診斷該病及對相應(yīng)治法的療效、進行評價、預(yù)測。

針刺具有安全、無毒副作用、無成癮性的優(yōu)勢，在治療及輔助治療抑郁癥方便已取得了一定成果。前人研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者大腦的結(jié)構(gòu)、功能及代謝等方面與正常人均存在較為明顯的差異。近年腦影像學(xué)在神經(jīng)生物學(xué)機制研究中占據(jù)越發(fā)重要的地位[2]，其無創(chuàng)、可重復(fù)的特點在抑郁癥研究中取得了部分較為一致的結(jié)果，為探討抑郁癥發(fā)病及治療機制提供了理論基礎(chǔ)。目前常用的MRI技術(shù)主要包括磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）、功能磁共振成像（functional MRI，fMRI）、磁共振動脈自旋標記成像（arterial spin label，ASL）、彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）、擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）、基于體素的形態(tài)測量學(xué)（voxel-based morphometry，VBM）等。不同的成像方法各具特點和優(yōu)勢，筆者對運用不同fMRI方法研究針刺治療抑郁癥的文獻進行綜述，多方面印證針刺治療抑郁癥的優(yōu)勢和可行性，以期為今后臨床治療抑郁癥提供一定參考。

1 針刺治療抑郁癥臨床研究

針刺是中醫(yī)學(xué)的重要治療方式，以其可有效緩解疼痛而聞名。越來越多證據(jù)表明，針刺對抑郁癥存在治療效果。藥物是治療抑郁癥的基本手段，但藥物起效周期長且具有戒斷效應(yīng)。中醫(yī)學(xué)分析郁證病因為氣血失衡致臟腑陰陽失調(diào)，針刺能夠調(diào)理機體陰陽，不良反應(yīng)少，可以作為治療抑郁癥及某些臨床癥狀的補充或替代療法[3-5]，并已被納入美國內(nèi)科學(xué)會最新臨床實踐指南。臨床研究證明[6]，針刺聯(lián)合抗抑郁藥物對抑郁癥的療效要明顯優(yōu)于單純用藥，能夠有效調(diào)節(jié)患者5-羥色胺（5-HT）的水平并減輕炎癥反應(yīng)。郭穎等[7]選用頭針叢刺法聯(lián)合藥物治療抑郁癥，得到針藥聯(lián)合應(yīng)用療效優(yōu)于單純用藥的結(jié)論。有研究對經(jīng)針刺治療后的抑郁癥患者進行定性訪談，通過觀察他們的反應(yīng)與回答，顯示針刺在緩解抑郁癥軀體疼痛、改善情緒和睡眠方面有明顯的作用[8]。當(dāng)前針刺治療抑郁癥多立足于督脈、肝脾胃與五臟整體等理論，試驗證明針刺對抑郁癥合并失眠[9]、焦慮[10]、認知障礙及圍絕經(jīng)期抑郁癥[6]均具有良好療效，但針刺的安全性及治療機制、途徑尚不十分明確。而現(xiàn)代腦功能成像技術(shù)的迅速進步，可為探討針刺作用中樞機制提供可靠的研究途徑。功能磁共振成像技術(shù)是綠色的檢查方法，根據(jù)不同成像序列可以從結(jié)構(gòu)和功能等方面呈現(xiàn)針刺治療抑郁癥的效果，以下從3種不同的成像方法對針刺治療抑郁癥fMRI研究進行綜述。

2 針刺治療抑郁癥功能磁共振成像研究

2.1 針刺治療抑郁癥靜息態(tài)功能磁共振成像（rs-fMRI）研究 抑郁癥能夠損傷患者額葉邊緣網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)完整性，是一種壓力和情緒失調(diào)綜合征[11]。從大腦功能整合的角度來看，現(xiàn)有研究指出，至少有4個網(wǎng)絡(luò)參與抑郁癥患者臨床改變。此外，在抗抑郁治療（藥物、心理和腦刺激技術(shù)等）后，上述網(wǎng)絡(luò)連接的恢復(fù)可能是抑郁癥臨床癥狀改善的病理生理學(xué)基礎(chǔ)[12]。

2.1.1 電針及針刺腧穴研究 有研究顯示[13-14]，電針百會和印堂穴可引起健康人額葉、扣帶回、小腦及多個腦網(wǎng)絡(luò)連接的改變，它們參與情緒、情感和認知的功能調(diào)節(jié)，為針刺腧穴治療抑郁癥提供部分理論依據(jù)。李克建等[15]評價rs-fMRI技術(shù)下電針聯(lián)合藥物對比單純藥物治療原發(fā)性抑郁癥的療效，取穴以百會、印堂為主，輔以風(fēng)府等穴。結(jié)果顯示兩組患者治療后漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分及抗抑郁藥副反應(yīng)量表（SERS）評分均低于治療前，但聯(lián)合組起效更快，效果更優(yōu)。兩組患者治療后比較，可見聯(lián)合組更多腦區(qū)的ALFF值改變，此結(jié)果反映針刺有助于抑郁癥的治療。抑郁癥患者神經(jīng)活動及功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）已成為預(yù)測臨床療效的生物學(xué)標志[16]。DENG D等[17]選擇首發(fā)單純性抑郁癥患者電針百會穴，并以扣帶回前/后皮質(zhì)（PC/PCC）為種子點運用FC檢測抑郁癥患者默認模式網(wǎng)絡(luò)（DMN）變化情況。與健康人相比，發(fā)現(xiàn)電針百會穴可能調(diào)節(jié)首發(fā)單純抑郁癥患者的DMN，并部分解釋了針刺百會穴治療抑郁癥的神經(jīng)機制。嚴重抑郁障礙（MDD）患者存在內(nèi)源性杏仁核異常網(wǎng)絡(luò)（AN），DUAN G等[18]采用電針刺激MDD患者百會穴，以杏仁核作為種子點，結(jié)果發(fā)現(xiàn)電針刺激百會穴可誘導(dǎo)MDD患者杏仁核與某些區(qū)域功能連接（FC）的改變，并可調(diào)節(jié)MDD患者大腦其他特定區(qū)域內(nèi)的固有杏仁核FC以及AN異常。鄧德茂等[19]選取局部一致性算法（ReHo）分析針刺首發(fā)未治療的重度抑郁患者百會穴后相應(yīng)腦功能區(qū)變化情況，為針刺治療重度抑郁患者中樞機制提供依據(jù)。太沖屬足厥陰肝經(jīng)腧穴，具有調(diào)節(jié)情志的作用。針刺太沖穴能夠激活參與視覺功能、聯(lián)想功能和情緒認知的腦功能網(wǎng)絡(luò)[20]，這可能對抑郁癥引起的負面情緒具有一定的調(diào)節(jié)作用。易洋等[21]觀察針刺太沖穴前后rs-fMRI所得比率低頻振幅（fALFF）和功能連接（FC）改變腦區(qū)，與健康者相比，抑郁癥患者額葉、顳葉等多個與其情感調(diào)節(jié)相關(guān)腦區(qū)的fALFF和FC發(fā)生改變，推測其可能是針刺治療抑郁癥的機制。汪瑩等[22]運用rs-fMRI的ALFF技術(shù)采集抑郁癥患者運用疏肝健脾針刺法治療前后的數(shù)據(jù)，經(jīng)檢驗兩組數(shù)據(jù)與健康受試者的ALFF值變化腦區(qū)存在明顯差異，并推測針刺對抑郁癥的治療作用可能是通過丘腦-扣帶回-海馬旁回-額葉神經(jīng)通路調(diào)控腦內(nèi)神經(jīng)信息完成的。以上研究均可為針刺治療抑郁癥的良好療效提供依據(jù)，但針刺治療抑郁癥的機制仍在探索中。而rs-fMRI技術(shù)的整體性、功能性和更趨近于臨床研究的特點，在探討針刺治療抑郁癥作用機制研究中優(yōu)勢明顯。

2.1.2 真、假針刺對比研究 真、假針刺均可使抑郁癥患者腦功能發(fā)生改變，但真針刺效果更為顯著。楊銘哲等[23]觀察醒腦開竅電針法治療中重度抑郁癥患者的臨床療效及fMRI腦網(wǎng)絡(luò)改變情況，發(fā)現(xiàn)電針治療組臨床評分差異優(yōu)于假針對照組，且兩組患者治療后血生化及腦功能活動較治療前均有所改變，可知醒腦開竅法電針對中重度抑郁癥患者的腦網(wǎng)絡(luò)、內(nèi)分泌功能及臨床癥狀具有良好的調(diào)節(jié)作用，能夠提高患者機體的代償功能和生存質(zhì)量。WANG Z等[24]比較真針刺和假針刺聯(lián)合氟西汀治療女性重度抑郁癥前后靜息態(tài)功能連接數(shù)據(jù)，與假針刺組相比，真針刺組患者的腹內(nèi)側(cè)紋狀體與內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)等區(qū)域之間靜息態(tài)功能連接（rsFC）顯著增加，其右腹側(cè)殼核與右背外側(cè)前額葉皮質(zhì)等腦區(qū)之間rsFC顯著降低。治療后腦區(qū)rsFC升高與臨床量表評分降低呈顯著正相關(guān)，這說明針刺可以通過調(diào)節(jié)重度抑郁癥患者的皮質(zhì)紋狀體獎賞/動機回路來達到治療目的。以上研究結(jié)果均可為針刺能夠有效地治療抑郁癥提供佐證。

2.2 針刺治療抑郁癥DTI研究 彌散張量成像（DTI）是現(xiàn)有唯一能夠非侵入性研究活體腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的一種定量成像方法，它利用腦組織水彌散各向異性的特點，根據(jù)水分子的擴散運動繪制活體腦白質(zhì)神經(jīng)纖維通路，使不同腦區(qū)之間的解剖連接可視化[25-26]。DTI可以對大腦神經(jīng)纖維的完整性進行評價，評價參數(shù)包括彌散各向異性值（fractional anisotropy，F(xiàn)A）、相對各向異性值（relative anisotropy，RA）及彌散率（mean diffusivity，MD），其中FA常作為DTI的評價指標。王佩蓉等[27]分別給予兩組抑郁癥患者單純口服鹽酸文拉法辛與口服藥物聯(lián)合針刺百會、印堂等穴，采用DTI技術(shù)測定兩組患者治療前后腦區(qū)FA值。分析結(jié)果可見，治療后兩組抑郁癥患者6個腦區(qū)的FA值較健康者均存在明顯變化，并且針藥組雙側(cè)額葉、顳下回及顳枕深部白質(zhì)FA值均高于單純用藥組。正常腦白質(zhì)FA值高，腦白質(zhì)束走行高度一致[28]。研究者通過以上結(jié)果推斷，針刺可以在一定程度上修復(fù)相應(yīng)腦區(qū)的腦白質(zhì)纖維束微觀結(jié)構(gòu)，輔助藥物治療抑郁癥提高療效。目前運用DTI技術(shù)探討針刺治療抑郁癥療效方面的研究仍屬少數(shù)，抑郁癥臨床危害嚴重，單純藥物治療已無法滿足部分難治患者的需求，急需有效的輔助療法增強療效，已有療法如針刺、電抽搐療法[29]等效果顯著，但其中樞機制尚需大量研究明確，并輔助更加多樣的技術(shù)手段進行深入了解，為臨床辨證論治提供合理可靠的理論參考。

2.3 針刺治療抑郁癥MRS研究 磁共振波譜（MRS）是一種具有潛在臨床價值的技術(shù)，它能夠揭示特定成像組織生化成分的互補性信息，改善部分腫瘤、肌肉代謝性疾病及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷和治療監(jiān)測，并提供預(yù)后生物標記物[30]，故MRS技術(shù)對針灸療效檢測具有特殊意義。已有結(jié)果表明抑郁癥患者默認網(wǎng)絡(luò)存在功能紊亂現(xiàn)象，這與其特征性的情感認知與情緒調(diào)節(jié)異常有關(guān)[31]，并且患者枕葉皮質(zhì)和前扣帶回中γ-氨基丁酸（GABA）及谷氨酸（Glu）代謝異常?，F(xiàn)有研究者[32-33]對1例難治性抑郁癥（TRD）患者采用耳電針刺激迷走神經(jīng)治療法，8周治療后可見其臨床癥狀明顯緩解，相關(guān)腦區(qū)默認網(wǎng)絡(luò)的功能連接增強，前扣帶回喙部GABA和Glu神經(jīng)遞質(zhì)濃度降低，證明了該法治療TRD的臨床療效及潛在的神經(jīng)機制，對比原有侵入性迷走神經(jīng)刺激療法去除了手術(shù)創(chuàng)傷的弊端，為治療抑郁癥提供了新思路、新方法。

3 小 結(jié)

綜上所述，功能磁共振具有多模態(tài)的特點。本文通過以上MRI方法，從結(jié)構(gòu)及功能等方面簡要綜述了影像學(xué)在針刺治療抑郁癥療效研究中的優(yōu)勢。針刺對于抑郁癥的治療作用明確，能夠明顯改善焦慮、睡眠障礙和軀體化癥狀等[34]。國內(nèi)對于不同的針刺干預(yù)方式在抗抑郁療效研究上都取得了一定的成果，體現(xiàn)出針刺多層次、多靶點全面調(diào)節(jié)抑郁癥癥狀，同時較西藥具有更高的安全性和更小的副作用，但機制、臨床和循證醫(yī)學(xué)方面仍存在欠缺[35]。近年抑郁癥磁共振成像研究熱度有所提升，主要集中在診斷及藥物治療效果預(yù)測，針刺治療抑郁癥磁共振研究仍屬少數(shù)，且多數(shù)采用單一成像方法選取結(jié)構(gòu)或功能等某個方面進行探討。但僅通過結(jié)構(gòu)或者功能角度均不能窺探腦活動的全貌及磁共振多模態(tài)的優(yōu)勢[36]。因此，運用多模態(tài)研究模式對于從多個途徑研究針刺抗抑郁機制、結(jié)構(gòu)和功能變化間的相互關(guān)系具有重大意義，能夠全面的評價針刺療效及分析其中樞機制，磁共振成像技術(shù)綠色、無創(chuàng)的特點值得深入研究。

4 展 望

隨著磁共振成像技術(shù)的發(fā)展與更新，更多的功能成像方法可以應(yīng)用于針刺治療MDD患者腦結(jié)構(gòu)與功能的研究，來更深入的診斷及預(yù)測抑郁癥的治療效果，如擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）和動脈自旋標記成像（ASL）。DKI較DTI對腦組織微觀結(jié)構(gòu)改變具有更高的敏感性[37-39]，能夠顯示更多關(guān)于MDD患者異常微觀結(jié)構(gòu)的信息，至今還未有文獻報道運用DKI技術(shù)評價針刺治療抑郁癥患者功效的實例，僅有診斷方面[40]的研究。ASL是無創(chuàng)的磁共振灌注成像方法，基于CBF（腦血流）特征的自動分類器對MDD和健康人的分辨正確率達到77.3%[41-42]。ASL不同的標記方法中，準連續(xù)式ASL（pCASL）具有相對較高的信噪比和標記效率，以及降低磁化傳遞效應(yīng)與較低的射頻能量沉積，在目前臨床上推薦率高于其他標記方法[43]。已知局部腦血流（rCBF）異?？赡苁且钟舭Y的病理特征之一，且rCBF表現(xiàn)出一定程度的不對稱性[44-45]，故pCASL可能成為抑郁癥患者腦血流灌注改變的特征。以上兩種成像方法目前在抑郁癥研究中僅在診斷方面有相應(yīng)報道，而對于針刺治療抑郁癥研究方面仍屬空白。在未來探索中，研究者可以運用更多新興的fMRI方法結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)來全面評價針刺治療抑郁癥的療效，并深入研討針刺治療的中樞機制，以期能夠幫助臨床治療抑郁癥取得突破性進展。