中醫(yī)藥防治化療藥物心臟毒性研究進(jìn)展*

郭松霖，喬元?jiǎng)?，于淼，薛一?/p>

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250000； 2.泰安市中醫(yī)醫(yī)院，山東 泰安 271000

近年來，腫瘤的臨床治療方法日趨豐富和發(fā)展，手術(shù)、放療、化療、靶向治療、免疫治療等療法使腫瘤患者的生存期進(jìn)一步延長，但同時(shí)也產(chǎn)生了骨髓抑制、胃腸道毒性等多種毒副作用[1]，其中化療藥物心臟毒性導(dǎo)致心力衰竭等心血管相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生，已經(jīng)成為僅次于腫瘤本身的影響患者長期病死率的第二大病因[2]。心臟毒性是化療最嚴(yán)重的毒副作用，其使得藥物使用劑量受限，極大地限制了化療藥物的臨床療效和應(yīng)用[3]，因此，防治化療藥物的心臟毒性在臨床上具有重要意義。

化療藥物在治療腫瘤的同時(shí)，對于人體正常組織也有損傷，使得正氣受損，中醫(yī)上可將化療藥物產(chǎn)生的心臟毒性歸屬于“藥毒”的范疇。化療藥物對腫瘤患者造成的心臟損傷，臨床上主要表現(xiàn)為心悸、氣短、乏力等癥狀，與“心悸”“胸痹”等病證相關(guān)[4-5]。中醫(yī)藥防治化療藥物心臟毒性包括運(yùn)用中藥注射液、中藥湯劑等，從整體觀念出發(fā)，根據(jù)患者的臨床癥狀辨證論治，選擇適合的治療方式和方藥，在防治心臟毒性上具有巨大優(yōu)勢[6-8]。本文針對中醫(yī)藥防治化療藥物心臟毒性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期對臨床合理用藥及抗癌輔助藥物的開發(fā)提供理論依據(jù)。

1 化療藥物心臟毒性

目前，化療藥物心臟毒性尚未有統(tǒng)一的定義。有學(xué)者將左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、充血性慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)相關(guān)體征、心功能分級等作為觀察心臟毒性的指標(biāo)[9]，但化療藥物心臟毒性不僅會(huì)引起LVEF降低、CHF相關(guān)體征產(chǎn)生、心功能下降等，化療早期還會(huì)發(fā)生亞臨床心血管損害等，故對于心臟毒性的定義仍需進(jìn)一步完善。常用化療藥物以蒽環(huán)類、氟尿嘧啶類為主，亦有紫杉類、鉑類、烷化劑等[10]。

蒽環(huán)類藥物包括多柔比星、表柔比星、柔紅霉素等，其心臟毒性呈劑量依賴性，多直接影響心肌組織，產(chǎn)生永久性不可逆的心肌損傷[11]，產(chǎn)生機(jī)制可能與細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激、相關(guān)基因表達(dá)異常等相關(guān)[12]。有研究顯示，首次給藥時(shí)患者可能會(huì)出現(xiàn)肌鈣蛋白水平升高，而累積劑量增大時(shí)，會(huì)出現(xiàn)心臟損傷相關(guān)癥狀，老年人、兒童、心血管病史等均可增加用藥風(fēng)險(xiǎn)[13]。歐洲腫瘤研究所研究表明，蒽環(huán)類藥物心臟毒性的發(fā)生率約為9%，且基本發(fā)生于用藥后的第1年，提示了早期防治的重要性[14]。

氟尿嘧啶類藥物包括氟尿嘧啶、卡培他濱等，其心臟毒性產(chǎn)生機(jī)制尚不明確，可能與冠狀動(dòng)脈痙攣相關(guān)，臨床表現(xiàn)為心肌缺血、心絞痛等，通常可逆，多出現(xiàn)于首次給藥72 h內(nèi)[15]。單次大劑量給藥風(fēng)險(xiǎn)較大，但劑量累積不會(huì)增加其風(fēng)險(xiǎn)。氟尿嘧啶類藥物心臟毒性發(fā)生率約為4%，高危因素包括冠狀動(dòng)脈病史、持續(xù)輸注等[16]。

紫杉醇心臟毒性表現(xiàn)為竇性心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、充血性心力衰竭等，有研究表明無癥狀性心動(dòng)過緩最常見，與蒽環(huán)類藥物合用時(shí)心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[17]。順鉑可導(dǎo)致室上性心動(dòng)過速、心肌梗死等，從首次用藥后數(shù)小時(shí)到用藥結(jié)束18個(gè)月內(nèi)均可發(fā)生，與劑量無明顯相關(guān)性，考慮與內(nèi)皮損傷、血管纖維化等有關(guān)[18]。環(huán)磷酰胺常見的心臟毒性有心力衰竭、心包積液等，起病急，且與劑量有關(guān)，作用機(jī)制尚未明確[19]。

2 心臟毒性的監(jiān)測

化療藥物心臟毒性產(chǎn)生的心臟損傷多為不可逆的，積極監(jiān)測患者的心臟功能變化對于預(yù)防損傷、用藥調(diào)整、優(yōu)化化療方案起著重要作用。目前，對心臟毒性的監(jiān)測主要包括心肌生物指標(biāo)、心電圖、超聲心動(dòng)圖、心臟核磁、多孔動(dòng)脈造影等[20]。

心肌肌鈣蛋白(cardiac troponin，cTn)可用于監(jiān)測心肌損傷，在LVEF下降前可出現(xiàn)升高的情況，能夠較早地反映化療藥物的心臟毒性[21]。有研究表明，接受蒽環(huán)類藥物化療的患者在心肌損傷臨床癥狀出現(xiàn)前3個(gè)月，血清cTnT就有顯著變化，還可為心臟損傷危險(xiǎn)程度的分級提供依據(jù)，篩選出高危人群，及時(shí)給予心臟保護(hù)[22]。腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)及氨基末端B型腦鈉肽前體(amino-terminal B-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)作為心肌損傷程度指標(biāo)及心力衰竭監(jiān)測指標(biāo)，已被廣泛用。有研究表明，隨著化療藥物劑量的增加，患者血清BNP濃度明顯升高[23]。NT-proBNP可以診斷輕度的收縮或舒張性心力衰竭及無癥狀性左室功能異常，能夠發(fā)現(xiàn)亞臨床的心臟毒性，特別是舒張功能障礙[24]。

心電圖檢查簡單方便，能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)化療藥物引起的心律失常、QT間期延長、心肌缺血、心肌梗死等心臟損傷。有研究表明，化療藥物可引起QRS波振幅改變，當(dāng)其電壓降低30%時(shí)，繼續(xù)使用化療藥物會(huì)導(dǎo)致充血性心力衰竭的發(fā)生[25]?；熎陂g最常用的心臟評估指標(biāo)是LVEF，可反映心臟收縮、舒張功能狀況。有研究表明，利用該指標(biāo)結(jié)合cTn能夠發(fā)現(xiàn)化療患者細(xì)微的心臟損傷，并預(yù)測心功能不全，為患者提供可靠的檢查依據(jù)[26]。

心臟核磁作為一種安全、無創(chuàng)、無放射性的影像學(xué)檢查，能夠?qū)熀蟮男墓δ軗p傷進(jìn)行檢測，尤其對于心肌細(xì)胞功能障礙的早期診斷而言是一項(xiàng)敏感性指標(biāo)[27]。多孔動(dòng)脈造影對于心臟射血分?jǐn)?shù)的測量更加準(zhǔn)確，可以避免不同操作者產(chǎn)生的誤差，但由于其價(jià)格昂貴，且需要示蹤劑，對于心臟毒性的早期檢測敏感性較差，故臨床較少應(yīng)用[28]。

3 中醫(yī)藥防治化療藥物心臟毒性

腫瘤患者在疾病發(fā)生、發(fā)展的過程中，先是邪氣盛，正氣尚存，繼而在手術(shù)、放化療等治療過程中正氣逐漸衰弱，隨著化療藥物的使用，其產(chǎn)生的毒副作用使得患者身體狀況更差。目前，降低化療藥物心臟毒性主要有使用心臟保護(hù)類藥物、改變藥物分子結(jié)構(gòu)、控制劑量等方式[29]。與之相比，中醫(yī)藥治療具有辨證論治、易于獲取等優(yōu)勢，其療效也已被諸多試驗(yàn)研究證實(shí)[30-32]。由于化療藥物的心臟毒性多為不可逆的，因此預(yù)防其心臟毒性的產(chǎn)生十分重要。中醫(yī)藥干預(yù)同步化療對于心臟損傷具有較好的預(yù)防作用，也體現(xiàn)了中醫(yī)治未病的原則。

3.1 中醫(yī)對化療藥物心臟毒性的認(rèn)識中醫(yī)可將化療藥物產(chǎn)生的心臟毒性歸為“藥毒”的范疇，化療藥物對腫瘤患者心臟損傷的臨床癥狀可歸為“心悸”“胸痹”等病證的范疇。腫瘤患者中后期多有虛證，化療藥物在祛除病邪的同時(shí)會(huì)損傷人體正氣，機(jī)體正氣更加虧虛，氣血虛弱，使得患者身體狀況進(jìn)入惡性循環(huán)。惡性腫瘤多由毒邪聚集而成，化療藥物多為火熱藥性，且具有侵害性、穢濁性，腫瘤患者化療后常見的癥狀包括局部灼熱、疼痛、納呆、口渴、便秘等，常見邪熱瘀毒證[33]?；馃崴幎竞臍鈧?，損傷心絡(luò)，臨床辨證多表現(xiàn)為心氣虛、陰虛、陽虛等，進(jìn)而發(fā)展為心脾兩虛、水氣凌心等證。證候?qū)W研究顯示，腫瘤化療后以虛證為主，其中氣陰兩虛證是最常見的證候，既是惡性腫瘤的基本病機(jī)之一，也是化療藥物心臟毒性的基本病機(jī)[34]?；熕幬锒緭p心絡(luò)，心臟損傷逐漸進(jìn)展，最終產(chǎn)生不可逆的損傷。

3.2 中藥湯劑對化療藥物心臟毒性的防治中藥湯劑作為中醫(yī)藥治療的主要手段，在防治化療藥物心臟毒性的過程中，可根據(jù)病情變化適時(shí)加減化裁，用藥靈活，內(nèi)服湯藥吸收較快，能迅速發(fā)揮藥效。因其病機(jī)以氣陰兩虛為主，遣方用藥以多補(bǔ)氣養(yǎng)陰為主，常用基礎(chǔ)方有炙甘草湯、三黃抗氧化方、益氣養(yǎng)心湯等。有研究通過Meta分析對中藥湯劑防治化療藥物心臟毒性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，發(fā)現(xiàn)在化療基礎(chǔ)上加用中藥湯劑輔助治療，患者心功能、心肌酶譜、心電圖、心臟彩超等指標(biāo)明顯改善[35]。

3.2.1 炙甘草湯炙甘草湯出自中醫(yī)四大經(jīng)典之一《傷寒論》，具有益氣養(yǎng)陰、通陽復(fù)脈的功效，有學(xué)者通過隨機(jī)對照試驗(yàn)觀察炙甘草湯防治化療藥物心臟毒性的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，炙甘草湯能夠顯著改善化療所致心肌毒性，同時(shí)提高患者心臟射血功能，心電圖異常的發(fā)生率顯著降低，具有較好的療效[36]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，炙甘草湯可競爭性拮抗β腎上腺素能受體，逆轉(zhuǎn)交感神經(jīng)過度激活，減少鉀離子外流和鈣離子、鈉離子內(nèi)流，從而發(fā)揮改善心臟功能的作用[37]。

3.2.2 三黃抗氧化方三黃抗氧化方是臨床經(jīng)驗(yàn)用方，由黃芪、姜黃、制大黃組成，三藥聯(lián)合益氣養(yǎng)血，通絡(luò)祛瘀。有研究表明，三黃抗氧化方能夠顯著降低化療患者心電圖異常的發(fā)生率，并且能夠有效預(yù)防LVEF的降低，改善化療期間出現(xiàn)的乏力、胸悶、心悸等癥狀，患者服用三黃抗氧化方后，能夠調(diào)整氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、一氧化氮的水平，有效防止心功能改變和心臟重構(gòu)，提高機(jī)體免疫力，改善微循環(huán)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[38]。

3.2.3 益氣養(yǎng)心湯益氣養(yǎng)心湯由名老中醫(yī)經(jīng)過多年臨床經(jīng)驗(yàn)所制，方中包括生黃芪、三七、西洋參、沉香、瓜蔞、桂枝等藥，益氣養(yǎng)陰，行氣益脈。益氣活血方、當(dāng)歸養(yǎng)心湯等中藥湯劑與此方相似。有研究表明，這類方劑能夠降低化療患者心電圖異常發(fā)生率，改善LVEF水平，明顯降低心肌生物指標(biāo)，臨床癥狀有較大改善[39-41]。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，益氣養(yǎng)心湯可調(diào)節(jié)機(jī)體自由基平衡，有效防治化療藥物的心臟毒性[40]。

3.3 中藥注射液對化療藥物心臟毒性的防治腫瘤患者化療期間常出現(xiàn)納呆、惡心等消化道反應(yīng)，有些患者難以服用中藥湯劑。中藥注射液是提取中藥或復(fù)方中有效成分制成的可供注入體內(nèi)的制劑，藥效迅速，無消化道吸收過程。臨床上，化療期間常用的中藥注射液包括心脈隆注射液、丹參注射液、參芪扶正注射液、苦參注射液等[42]。

3.3.1 心脈隆注射液心脈隆注射液是從蟑螂中分離提取的復(fù)合多肽類注射劑。蟑螂性寒味咸，能散瘀，解毒，通利血脈。心脈隆注射可促進(jìn)心肌細(xì)胞鈣離子內(nèi)流，改善心肌能量代謝，改善微循環(huán)，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管，防治心肌缺血的產(chǎn)生[43]。有研究表明，心脈隆注射液能夠改善心功能，有效預(yù)防化療藥物心臟毒性導(dǎo)致的LVEF降低，降低心電圖異常發(fā)生率，抑制心肌重構(gòu)，對延緩心臟損傷具有重要作用[44]。

3.3.2 丹參注射液丹參注射液有效成分包括丹參素、丹酚酸等多種水溶性化合物，現(xiàn)代研究表明，其具有抗脂質(zhì)過氧化、抑制血小板黏附及聚集、改善微循環(huán)等多種效果[45]。有研究表明，使用丹參注射液防治化療藥物心臟毒性，可降低心肌生物指標(biāo)水平和心電圖異常發(fā)生率，改善心功能，減輕心肌損傷，保護(hù)心肌，增強(qiáng)機(jī)體耐受性，對保證化療的順利進(jìn)行具有重要意義[46]。

3.3.3 參芪扶正注射液參芪扶正注射液是從黃芪、黨參中提取分離的注射劑，常作為腫瘤治療的輔助手段，并可治療血液系統(tǒng)疾病、心腦血管疾病。有研究表明，參芪扶正注射液可抑制心肌膠原蛋白表達(dá)，改善心肌纖維化，并可提高腫瘤患者CD4+、CD8+及自然殺傷細(xì)胞的表達(dá)水平，改善免疫功能，化療期間使用參芪扶正注射液的患者心電圖異常發(fā)生率、心肌酶異常發(fā)生率、肌鈣蛋白水平較低，提示其能夠有效預(yù)防化療藥物所致的心臟毒性[6]。

3.3.4 苦參注射液苦參注射液是從苦參、白土苓中提取分離的注射劑，具有抑制惡性腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移、增強(qiáng)人體免疫力、緩解疼痛、改善造血功能等多種功效。有研究表明，在蒽環(huán)類藥物化療期間使用苦參注射液，可降低cTn、乳酸脫氫酶水平，并可減少心電圖異常發(fā)生率，改善患者心功能，減毒增效的療效明顯[47]。

3.4 中成藥對化療藥物心臟毒性的防治目前，防治化療藥物心臟毒性的中成藥主要有穩(wěn)心顆粒、貞芪扶正顆粒等。穩(wěn)心顆粒由黨參、三七、黃精、琥珀、甘松等藥物組成，具有益氣養(yǎng)陰、活血化瘀的功效，有研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)心顆粒能夠有效緩解化療產(chǎn)生的心臟毒性，提高治療效果[48]，并可改善患者心功能。穩(wěn)心顆粒能夠改善微循環(huán)，抑制血小板聚集，抗心肌缺血，增強(qiáng)心功能，降低氧耗，增加冠狀動(dòng)脈血流量，提高心肌耐缺氧能力[49]。貞芪扶正顆粒由黃芪、女貞子等藥物組成，具有補(bǔ)氣升陽通痹的功效。通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用貞芪扶正顆粒的化療患者肌酸激酶同工酶-MB(creatine kinase-MB，CK-MB)、cTnI水平、左心射血分?jǐn)?shù)異常率發(fā)生等均有所降低[50]。貞芪扶正顆粒具有保護(hù)細(xì)胞結(jié)構(gòu)、清除自由基、抗細(xì)胞凋亡的作用，能夠有效減少心肌缺血、缺氧，達(dá)到保護(hù)心肌的作用[51]。

4 中藥防治化療藥物心臟毒性的作用機(jī)制

中藥防治化療藥物心臟毒性的作用機(jī)制主要包括抗心肌細(xì)胞凋亡、改善鈣離子水平、調(diào)節(jié)線粒體途徑的細(xì)胞凋亡、抗脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激等。這類研究主要通過建立多柔比星大鼠或小鼠模型的方式進(jìn)行。在單味中藥研究上，人參、甘草的作用機(jī)制與調(diào)節(jié)心肌能量代謝和提高抗氧化酶活性有關(guān)，黃芪的作用機(jī)制與調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞凋亡的線粒體途徑、死亡受體途徑相關(guān)因子表達(dá)有關(guān)[52]，附子、干姜?jiǎng)t通過調(diào)節(jié)線粒體途徑的細(xì)胞凋亡而達(dá)到保護(hù)心肌目的[53]；在中藥復(fù)方研究上，芪附湯、參麥方、參附湯、姜附湯、五參湯、黃芪保心湯、抗毒補(bǔ)心膠囊等多種中藥復(fù)方的作用機(jī)制均涉及抗氧化應(yīng)激，芪附湯、參附湯、傷肌寧膠囊、芪參益氣滴丸的作用機(jī)制還與抗心肌細(xì)胞凋亡相關(guān)。在中藥成分研究上，仙茅多糖、枸杞多糖、沙棘總黃酮、五味子乙素、絞股藍(lán)總皂苷、豨薟草提取物、茶多酚、姜黃素、木樨草苷、阿魏酸等的作用機(jī)制與抗氧化應(yīng)激相關(guān)[57-59]，川芎嗪、姜黃素、丹酚酸B、丹參多酚酸鹽、馬錢子堿、蒺藜皂苷、黃芪甲甙、虎杖蒽醌化合物、阿魏酸等作用機(jī)制與調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡相關(guān)，蛇床子素可以阻止鈣離子超載[54-56]。目前，關(guān)于中藥作用機(jī)制的研究日趨增多，對于中藥防治化療藥物心臟毒性作用機(jī)制的理論研究也日趨完善，為臨床應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。

5 結(jié)語

化療藥物心臟毒性作為惡性腫瘤患者長期病死率較高的主要原因之一，現(xiàn)階段對其防治研究還處于探索階段，如何在化療期間防治其心臟毒性是腫瘤與心血管研究共同面對的難題。蒽環(huán)類、氟尿嘧啶類、紫杉類、鉑類、烷化劑等化療藥物均有一定的心臟毒性，化療前應(yīng)參考美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南對患者進(jìn)行心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)評估[60]，對高風(fēng)險(xiǎn)患者加強(qiáng)監(jiān)測力度，并將其貫穿于整個(gè)化療過程，在治療前積極控制高血壓、吸煙、糖尿病等高危因素。目前，防治化療藥物心臟毒性多采取控制化療藥物劑量、延長輸注時(shí)間、使用心臟保護(hù)劑等措施，但存在影響化療療效、防治效果差等弊端。

中醫(yī)將化療藥物心臟毒性歸為“藥毒”的范疇，臨床癥狀多與“胸痹”“心悸”等心系病證相關(guān)，但心臟損傷多為不可逆的，在防治過程中預(yù)防藥毒作用尤為重要，而中醫(yī)藥在這方面已取得了不錯(cuò)的研究成果，化療過程中可根據(jù)患者狀況辨證論治，予以中藥湯劑、中藥注射液等防治措施，并根據(jù)病情變化隨時(shí)調(diào)整用藥。多項(xiàng)臨床研究表明，中醫(yī)藥防治在改善化療帶來的心功能降低、左心射血分?jǐn)?shù)下降、心電圖異常、生物學(xué)指標(biāo)異常等方面均有較好的效果，有效地預(yù)防了心臟損傷的發(fā)生。此外，對于中藥作用機(jī)制的理論研究也逐漸深入，涉及抗心肌細(xì)胞凋亡、抗氧化應(yīng)激等，除了有效預(yù)防外，對進(jìn)行中的心臟損傷也可以起到緩解與改善作用。但目前中醫(yī)藥研究仍處于初步階段，對于化療藥物心臟毒性的中醫(yī)病因病機(jī)、證候變化以及各復(fù)方中藥成分的作用機(jī)制等仍需進(jìn)一步研究，同時(shí)，需開展大樣本、多中心的臨床隨機(jī)對照研究，以提高臨床證據(jù)等級。