中藥何首烏肝損傷與合理用藥

孫萌，江振洲，俞沁瑋，張陸勇

藥源性肝損傷是由藥物或其代謝產(chǎn)物誘發(fā)的肝臟損傷，是藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)之一，中藥誘發(fā)的肝損傷約占藥源性肝損傷的1/3。中藥何首烏為蓼科植物何首烏的干燥塊根，主要被用于生發(fā)烏發(fā)、強(qiáng)壯筋骨、解毒去瘧及補(bǔ)肝腎，同時(shí)還被報(bào)道具有抗氧化應(yīng)激、抗炎、改善血脂及抗衰老等功效[1]，在脫發(fā)、白發(fā)、心血管疾病、皮膚疾病等治療中起重要作用。但近年來(lái)何首烏誘發(fā)的肝損傷引起廣泛關(guān)注，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局曾提示何首烏誘發(fā)肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)并要求修改首烏丸、首烏片等口服制劑說(shuō)明書(shū)的不良反應(yīng)及禁忌部分，美國(guó)、韓國(guó)及日本等國(guó)也有文獻(xiàn)報(bào)道何首烏誘發(fā)肝損傷。本文基于已有的臨床病例報(bào)道和臨床前毒理學(xué)的相關(guān)研究對(duì)何首烏肝損傷加以總結(jié)，并提出何首烏臨床合理用藥的相關(guān)建議。

1 何首烏肝損傷概況

1.1 肝損傷特征 臨床上何首烏肝損傷表現(xiàn)主要包括黃疸、厭食、惡心、腹瀉、瘙癢及疲乏，肝生化指標(biāo)如堿性磷酸酶(ALP)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)、總膽紅素(TBIL)等升高，病理報(bào)告顯示肝臟炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、脂肪變性、肝細(xì)胞及毛細(xì)膽管內(nèi)淤膽[2]，其在病理分型上多為淤膽型肝炎和急性肝炎，少見(jiàn)慢性肝炎。目前臨床診斷多采用排除診斷法，尚無(wú)特異性臨床診斷標(biāo)志物，這也是目前中藥肝損傷相關(guān)研究面臨的挑戰(zhàn)之一。何首烏肝損傷患者年齡分布8～93歲，中位年齡47歲[3]，多數(shù)患者停藥可恢復(fù)，少數(shù)患者發(fā)展為肝纖維化，本身患有慢性肝臟疾病的患者預(yù)后效果較差[4]?；颊吲R床使用劑量跨度較大，少則1 g/d，多則100 g/d，用藥時(shí)長(zhǎng)少則數(shù)天，多則3個(gè)月，大部分在連續(xù)服用1個(gè)月時(shí)誘發(fā)肝損傷。這顯示何首烏肝損傷與服用劑量、時(shí)間并無(wú)明顯的“劑量—時(shí)間—肝損”關(guān)系，因此目前多認(rèn)為其誘發(fā)的肝損傷屬特異質(zhì)肝損傷。即便如此，臨床上超劑量、長(zhǎng)時(shí)間服用依然可誘發(fā)肝損傷，臨床報(bào)告顯示約有20%的患者服用劑量超過(guò)藥品說(shuō)明書(shū)或藥典規(guī)定的范圍，少則1.25倍，多則16.67倍[3]。

臨床前的毒理學(xué)研究顯示，在正常動(dòng)物上給予臨床等劑量的何首烏并未導(dǎo)致明顯的肝損傷，但在尾靜脈注射脂多糖(LPS)2.8 mg/kg誘導(dǎo)的特異質(zhì)肝損傷大鼠模型上，何首烏更容易升高肝生化酶水平并造成肝臟炎性反應(yīng)、肝細(xì)胞壞死。李春雨等[5]對(duì)大鼠單次灌胃18.9～75.6 g/kg何首烏醇提物未造成明顯肝損傷，而在LPS易感模型上，單次灌胃2.16 g/kg的何首烏醇提物即顯著升高ALT、AST水平，誘發(fā)肝臟損傷。此外，部分臨床前毒理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，何首烏可導(dǎo)致肝臟膽汁酸蓄積，Jiang等[6]對(duì)大鼠連續(xù)灌胃1～20 g/kg的何首烏醇提物90 d顯著升高血清ALP、AST、總膽汁酸(TBA)、TBIL及肝臟TBA的水平，PCR檢測(cè)顯示肝臟中膽汁酸合成關(guān)鍵基因膽固醇7α-羥化酶(CYP7A1)mRNA表達(dá)上調(diào)，這說(shuō)明何首烏導(dǎo)致大鼠肝臟膽汁酸的蓄積。Kang等[7]在大鼠肝原代細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)何首烏中的蒽醌類成分大黃素、大黃酸、大黃酚可顯著抑制膽酸鹽外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(BSEP)和多藥耐藥相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(MRP2)的表達(dá)，抑制膽汁外排，使肝細(xì)胞中膽汁酸蓄積引發(fā)肝損傷，這與臨床上患者病理報(bào)告多為淤膽型肝炎有一定相似性。

1.2 肝損傷部位及成分分析

1.2.1 肝損傷部位分析：提取溶劑對(duì)何首烏肝損傷的影響是研究者的關(guān)注點(diǎn)之一，Lv等[8]報(bào)道在L02細(xì)胞上100～400 μg/ml的何首烏醇提物作用24 h顯著抑制細(xì)胞增殖，而同等劑量的水提物則不影響細(xì)胞增殖。體內(nèi)相關(guān)毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，大鼠灌胃何首烏醇提物(20 g/kg，6周)可顯著升高血中ALT、AST、ALP、TBA的水平并造成肝臟炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、脂肪變性[9]。盡管單獨(dú)灌胃何首烏水提物(40 g/kg，60 d)也導(dǎo)致肝臟出現(xiàn)輕度炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及脂變，但與單給何首烏醇提物所致肝損傷相比，單給水提物所致肝損傷表型較弱，對(duì)血中轉(zhuǎn)氨酶水平無(wú)明顯影響[10]。由此可見(jiàn)何首烏醇提物毒性大于水提物。另外，馬喆等[11]用HepG2細(xì)胞觀察二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇及水等不同極性溶劑提取部位的肝毒性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示1 000 μg/ml的乙酸乙酯及二氯甲烷提取部位可顯著抑制細(xì)胞增殖，水提部位組則與對(duì)照組無(wú)明顯差別。因此，極性較弱的溶劑提取部位毒性相對(duì)較大，這為進(jìn)一步研究其肝損傷成分提供基礎(chǔ)。

1.2.2 引起肝損傷成分分析：何首烏的成分主要包括蒽醌類、二苯乙烯苷類、磷脂類、黃酮類等[1]，蒽醌類與二苯乙烯苷類是中國(guó)藥典中何首烏的質(zhì)控成分，過(guò)去的研究多集中在蒽醌類與何首烏肝損傷的關(guān)系。在L02細(xì)胞上50 μm大黃素作用48 h抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合體I活性、下調(diào)caspase-8,caspase-3及Bax蛋白表達(dá)、降低線粒體膜電位，這說(shuō)明大黃素破壞線粒體功能并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[12]。除大黃素外，其他蒽醌類成分也被報(bào)道與何首烏肝損傷有關(guān)，包括大黃酸、大黃酚、大黃素甲醚及蘆薈大黃素等。全云云等[13]用肝臟熒光轉(zhuǎn)基因的斑馬魚(yú)為模型篩選何首烏中的肝損傷成分，實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示蘆薈大黃素和蘆薈大黃素-8-O-葡萄糖苷能顯著升高斑馬魚(yú)肝中ALT、AST水平并造成肝細(xì)胞大片壞死及細(xì)胞形態(tài)改變。近年來(lái)，二苯乙烯苷在何首烏肝損傷中的作用也引起研究者的關(guān)注，何首烏炮制后毒性降低且二苯乙烯苷占比下降，提示二苯乙烯苷可能也是何首烏肝損傷成分之一。在尾靜脈注射2.8 mg/kg LPS易感大鼠模型上，灌胃50 mg/kg順式二苯乙烯苷顯著升高血漿ALT、AST水平并導(dǎo)致肝臟炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、肝細(xì)胞凋亡[14]。此外，胡錫琴等[15]提出何首烏中鞣質(zhì)在4.4 g/kg(灌胃)時(shí)也可損傷大鼠肝臟。

2 何首烏合理用藥

臨床報(bào)道顯示，患者使用含何首烏藥物主要包括用于生發(fā)烏發(fā)的精烏膠囊及養(yǎng)血生發(fā)膠囊，用于治療心血管疾病的心元膠囊，用于治療皮膚病的潤(rùn)燥止癢膠囊等[2-3]。患者服藥方式除傳統(tǒng)的中成藥、中藥湯劑外，還包括部分患者自發(fā)用藥，如泡酒、煮茶及打粉沖服等[3]。鑒于已有的何首烏肝損傷臨床病例報(bào)道，本文提出以下合理用藥建議。

2.1 部分慢性疾病患者及特異體質(zhì)者慎用 臨床病例顯示，何首烏肝損傷多屬于特異質(zhì)肝損傷，有學(xué)者提出其肝損傷機(jī)制與機(jī)體免疫狀態(tài)有關(guān)(“三因致毒”假說(shuō))，處于免疫活化狀態(tài)的機(jī)體對(duì)何首烏中的易感物質(zhì)敏感性增強(qiáng)從而誘發(fā)肝損傷。大鼠單獨(dú)灌胃1.08～2.16 g/kg的何首烏醇提物未導(dǎo)致明顯肝損傷，而在LPS易感模型上，灌胃同等劑量的醇提物則顯著升高血清ALT、AST水平并誘發(fā)肝臟炎性反應(yīng)及肝細(xì)胞腫脹壞死[5]。伴有自身免疫紊亂的患者如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病等患者應(yīng)慎用何首烏制劑?；加新愿闻K疾病(尤其是酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝)的患者也應(yīng)慎重服用何首烏制劑，該類患者在停用何首烏制劑后預(yù)后效果較差[4]。除此之外，部分特異體質(zhì)者要慎用何首烏制劑，一項(xiàng)研究表明何首烏肝損傷患者體內(nèi)CYP1A2*1C基因突變明顯高于健康志愿者[16]。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)人白細(xì)胞抗原等位基因HLA-B*35:01是何首烏肝損傷的易感基因[17]。因此，在何首烏的臨床使用過(guò)程中應(yīng)綜合考慮機(jī)體的免疫狀態(tài)、機(jī)體慢性肝病史及基因多態(tài)性等因素。

2.2 合理配伍 臨床報(bào)道顯示，部分患者將何首烏制劑與其他西藥或中藥聯(lián)合使用[3]，因此何首烏的臨床合理配伍應(yīng)得到重視。多部古籍記載何首烏忌與天雄、烏頭、附子、仙茅、姜桂等藥材合用，忌與豬、羊血、蘿卜、蔥、蒜、無(wú)鱗魚(yú)等食材合用，忌與鐵器合用[18]。相關(guān)臨床前毒理學(xué)研究顯示在小鼠上二苯乙烯苷200～800 mg/kg(灌胃)和對(duì)乙酰氨基酚200 mg/kg(灌胃)聯(lián)用顯著升高血清ALT、AST水平并導(dǎo)致肝細(xì)胞大面積壞死，而單獨(dú)灌胃同等劑量的二苯乙烯苷未造成明顯肝損傷[19]。因此，患者在服用何首烏時(shí)勿任意與其他中藥或西藥聯(lián)合使用，且要遵照醫(yī)囑并密切監(jiān)測(cè)肝生化酶水平。在何首烏配伍減毒方面，龐晶瑤等[20]在肝竇內(nèi)皮細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)何首烏與茯苓配伍減毒效果最佳，甘草次之。目前何首烏的配伍對(duì)肝損傷的研究還處于初期階段，有待進(jìn)一步研究。

2.3 規(guī)范用藥、對(duì)癥用藥 臨床研究顯示，單用何首烏誘發(fā)肝損傷的患者中有20%使用劑量超過(guò)藥品說(shuō)明書(shū)或藥典規(guī)定的劑量范圍[3]。2015版中國(guó)藥典規(guī)定生首烏每天用量不得超過(guò)1.5 g，制首烏不得超過(guò)3.0 g，患者應(yīng)在該劑量或藥品說(shuō)明書(shū)劑量范圍內(nèi)使用。此外，部分患者自我服用何首烏，服用方式包括泡酒、煮茶、打粉等，而有研究表明，何首烏粉狀規(guī)格毒性大于塊狀[21]，鑒于何首烏醇提物毒性較大，因此在使用何首烏時(shí)應(yīng)減少泡酒及打粉沖服方式并密切監(jiān)測(cè)肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)癥用藥對(duì)發(fā)揮中藥功效、減少嚴(yán)重不良反應(yīng)至關(guān)重要。何首烏的傳統(tǒng)用途之一為腎陰虛癥，但若將其用于治療腎陽(yáng)虛就會(huì)有誘發(fā)肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。王麗平等[22]考察了何首烏及其炮制品對(duì)腎陰虛、腎陽(yáng)虛模型大鼠的作用，結(jié)果顯示12 g/kg的制首烏對(duì)腎陰虛大鼠無(wú)明顯肝損傷，而對(duì)腎陽(yáng)虛大鼠則顯著升高肝生化酶水平，表現(xiàn)出肝損傷，這說(shuō)明在何首烏的臨床使用過(guò)程中對(duì)癥用藥的重要性。

2.4 鑒別藥材真?zhèn)?何首烏作為中國(guó)的名貴中藥之一，市場(chǎng)上何首烏質(zhì)量參差不齊，甚至不乏假冒偽劣產(chǎn)品。何首烏在中國(guó)多地均有種植，如廣西、廣東、四川、貴州等地，不同地理區(qū)域的何首烏其主要成分二苯乙烯苷類、游離型及結(jié)合型蒽醌含量存在差異[23]。因此，何首烏在臨床使用過(guò)程中要注重選用道地藥材，并通過(guò)正規(guī)渠道購(gòu)買相關(guān)藥材。

3 小 結(jié)

近年來(lái)，隨著對(duì)何首烏肝損傷的廣泛關(guān)注，對(duì)其肝損傷的相關(guān)研究也取得了一定進(jìn)展。已有研究表明，何首烏肝損傷多屬于特異質(zhì)肝損傷，本身存在免疫紊亂、慢性肝臟疾病的患者及特異體質(zhì)者應(yīng)慎用何首烏。極性較弱溶劑提取何首烏毒性較大，與何首烏肝損傷關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)的成分主要包括蒽醌類、二苯乙烯苷類和鞣質(zhì)類。在臨床使用時(shí)要綜合考量機(jī)體免疫狀態(tài)、機(jī)體慢性肝病史及基因多態(tài)性，同時(shí)還要對(duì)癥用藥、合理配伍，何首烏勿任意與鐵器、天雄、烏頭、附子、仙茅、姜桂、豬、羊血、蘿卜、蔥、蒜、無(wú)鱗魚(yú)及對(duì)乙酰氨基酚合用，與茯苓、甘草配伍減毒效果較好。此外，在何首烏的臨床應(yīng)用過(guò)程中還應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能相關(guān)指標(biāo)。