貝利尤單抗用于兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究進展

鄧偉萍 綜述 胡長平 羅平 審校

（1.中南大學湘雅藥學院藥理學系，湖南長沙 410078；2.中南大學湘雅醫(yī)院藥學部，湖南長沙 410008）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種因免疫調(diào)節(jié)功能發(fā)生紊亂而導致的自身免疫性疾病，以產(chǎn)生多種自身抗體和全身多器官發(fā)生損害為特點［1-2］。兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡（childhood-onset systemic lupus erythematosus，cSLE）相對少見，每10萬名兒童（<18歲）中有3.3～24人患病，占所有SLE患者的20%。與成人SLE比較，兒童更易出現(xiàn)活動性SLE和腎臟受累，更易進展為狼瘡腎炎（lupus nephritis，LN）［3］。2019年歐洲抗風濕聯(lián)盟發(fā)布的SLE標準治療方案為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合羥氯喹，伴或不伴免疫抑制劑［4］。使用標準治療方案半年后LN的完全緩解率僅20%～30%，且患者的不良預后與藥物，特別是長期使用糖皮質(zhì)激素的不良反應相關，因此部分患者抵觸使用SLE標準治療方案［5］。近年來針對SLE發(fā)病機制研發(fā)了多種靶向藥物，如針對B細胞的靶點藥物貝利尤單抗、阿塞西普和泰它西普，針對I型干擾素通路的靶點藥物anifrolumab及BIIB059，針對Janus激酶-信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活因子通路的巴瑞替尼，調(diào)節(jié)炎癥因子的烏司奴單抗等。但近60年來，貝利尤單抗是第一種獲批上市的生物制劑［6］。貝利尤單抗可改善成人和兒童SLE反應指數(shù)（SLE responder index，SRI）、SLE疾病活動度評分（SLE disease activity index，SLEDAI）、延緩LN的進展，對SLE及LN的治療具有重要作用?，F(xiàn)就貝利尤單抗在兒童SLE和LN治療中的研究進展做一綜述。

1 貝利尤單抗概述

SLE發(fā)病的關鍵環(huán)節(jié)是B細胞的異常激活，患者體內(nèi)B細胞對自身抗原反應處于高度活化狀態(tài)，導致機體產(chǎn)生大量自身抗體，從而引發(fā)炎癥反應［7-8］。B細胞激活因子（B cell activating factor，BAFF）為一種生長因子，可結(jié)合對B細胞成熟和存活至關重要的相關受體［9］。貝利尤單抗是BAFF的抑制劑，能特異性地與血清中BAFF結(jié)合，通過阻止BAFF與B細胞表面受體結(jié)合，抑制B細胞活化，促進自身反應性細胞凋亡，減少自身抗體數(shù)量，從而發(fā)揮治療SLE的作用［10］。

貝利尤單抗是近年來第一個被批準用于治療SLE的新藥，于2011年3月被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于成人SLE，2019年4月被批準用于5歲以上兒童SLE［10］。2019年7月我國國家藥品監(jiān)督管理局批準貝利尤單抗用于正在接受標準治療的活動性、自身抗體陽性的SLE成人患者［11］。2020年12月美國批準貝利尤單抗用于治療正在接受標準療法的活動性LN成人患者［12］。不論成人或兒童，貝利尤單抗用于治療SLE的劑量為10 mg/kg，每2周1次，持續(xù)3次，此后每4周1次［13］。有研究［14］顯示，貝利尤單抗聯(lián)合標準方案治療SLE時，在降低SLE疾病活動度的同時還可顯著降低糖皮質(zhì)激素劑量，因此對于顧慮SLE標準治療方案不良反應的患者，貝利尤單抗可能是具有吸引力的選擇。

2 貝利尤單抗在成人SLE治療中的應用

2.1 在成人SLE患者治療中的有效性

貝利尤單抗治療SLE患者試驗（a study of belimumab in subjects with systemic lupus erythematosus，BLISS）52周（BLISS-52）［15］和76周（BLISS-76）［16］是研究貝利尤單抗聯(lián)合標準治療在成人SLE的療效、安全性和耐受性中的作用的大型全球Ⅲ期臨床試驗。在標準治療（糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和抗瘧疾藥物）基礎上，隨機分為貝利尤單抗低劑量（1 mg/kg）、貝利尤單抗高劑量（10 mg/kg）和安慰劑3組，以SRI、SLEDAI、英國狼瘡評估組評估工具（British Isles Lupus Assessment Group，BILAG）及醫(yī)師綜合評估（Physician's Global Assessment，PGA）的改善作為主要研究終點。研究結(jié)果均顯示，與安慰劑組比較，貝利尤單抗高劑量組SRI應答率明顯升高，疾病嚴重復發(fā)概率更低，可持久控制SLE疾病活動，能減少糖皮質(zhì)激素用量，且安全性與安慰劑組無明顯差異。

貝利尤單抗維持病情穩(wěn)定、減少激素用量的作用在后續(xù)研究中也有證明。例如，一項國際多中心研究結(jié)果［17］顯示，貝利尤單抗聯(lián)合標準療法治療6個月后，可改善成人SLE患者的臨床癥狀，并使糖皮質(zhì)激素劑量減少6～12 mg/d。意大利多中心研究［18］在給予貝利尤單抗后，SLE疾病活動度明顯下降，且糖皮質(zhì)激素使用劑量明顯下降。在貝利尤單抗Ⅲ期擴展研究中，接受貝利尤單抗治療的亞洲患者在7年內(nèi)器官損害累積率較低，SRI-4達標率從第一年的47.8%升高至68.2%；且隨貝利尤單抗治療時間延長，糖皮質(zhì)激素使用劑量降低至≤7.5 mg/d或降為基線值的50%［19］。

2.2 對成人LN的改善作用

LN患者腎臟內(nèi)和血清中BAFF水平升高［20］，多項研究表明，貝利尤單抗聯(lián)合標準治療方案用于LN能改善預后，減少復發(fā)。在上述BLISS-52和BLISS-76研究中［15-16］，排除了嚴重活動性LN患者，但有267名患者存在基線腎臟受累。對這一亞組分析表明，貝利尤單抗聯(lián)合標準治療能降低蛋白尿，腎臟疾病發(fā)作的發(fā)生率降低。另有回顧性研究報道［21］，3名有LN和蛋白尿≥1 000 mg/24 h病史的SLE患者接受貝利尤單抗治療3個月后，蛋白尿下降大于30%。為進一步探討貝利尤單抗治療LN患者的有效性和安全性，開展了BLISS-LN研究［22］，這是一項為期104周的Ⅲ期多國、多中心大型臨床試驗。在進行標準治療（糖皮質(zhì)激素+環(huán)磷酰胺誘導+硫唑嘌呤維持治療，或糖皮質(zhì)激素+霉酚酸酯誘導和維持治療）基礎上，隨機分為貝利尤單抗組（10 mg/kg）和安慰劑組，每組224名患者。主要終點為2年后的腎臟療效應答，指估算的腎小球濾過率的降低≤復發(fā)前20%或≥60 mL/(min·1.73 m2)，尿蛋白/肌酐比值≤0.7，并且未使用補救治療。結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，貝利尤單抗組更多患者達到主要腎臟療效應答（優(yōu)勢比1.6，95%置信區(qū)間1.0～2.3，P=0.03），且發(fā)生腎臟相關事件或死亡的風險明顯降低（危險比0.51，95%置信區(qū)間0.34～0.77，P=0.001）。該研究分析還顯示，與安慰劑組相比，貝利尤單抗組的抗dsDNA水平更低，C3和C4水平更趨于正常值。因此該試驗證實了在充分的標準治療基礎上，給予LN患者貝利尤單抗仍可帶來額外獲益?；贐LISS-LN研究結(jié)果，貝利尤單抗于2020年在美國被批準用于成人活動性LN。

我國于2019年批準該藥用于SLE患者，國內(nèi)［14］對7例使用貝利尤單抗（10 mg/kg）半年以上的SLE患者行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，貝利尤單抗聯(lián)合SLE標準治療后，6例患者達到了臨床緩解并實現(xiàn)了糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的減量。在聯(lián)合治療3個月后，3例基線腎臟受損的患者24 h尿蛋白定量<0.5 g，均達到了完全緩解。國內(nèi)目前僅1例貝利尤單抗治療成人LN的報道，1例20歲女性患者活動性增殖性LN反復復發(fā)，標準治療效果欠佳，應用貝利尤單抗（10 mg/kg）3個月后，狼瘡活動度降低，抗dsDNA抗體值持續(xù)減少、補體C3/C4值持續(xù)增加，24 h尿蛋白定量顯著降低，蛋白尿達到部分緩解［23］。

近年有研究者認為聯(lián)合應用不同靶點的B細胞生物制劑可能對難治性SLE和LN治療療效更佳，目前已有研究探討利妥昔單抗聯(lián)合貝利尤單抗治療SLE和LN患者的可行性［24］。研究者對15例SLE患者（其中包括12例LN患者）進行了為期2年的觀察隨訪，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療2年后，67%的SLE患者達到完全緩解，75%的LN患者達到部分緩解，遠高于現(xiàn)有治療方案下的緩解率（20%～30%）。目前針對貝利尤單抗聯(lián)合利妥昔單抗治療SLE患者的有效性和安全性研究正在開展，有望將該聯(lián)合方案作為重癥SLE和LN挽救性標準治療的補充。

3 貝利尤單抗在兒童SLE治療中的應用

3.1 在兒童SLE患者治療中的有效性

與成人相比，兒童SLE器官受累發(fā)生更早、更嚴重［3］，LN在兒童中發(fā)生率為43%，而成人是26.4%［25］。貝利尤單抗在兒童SLE患者中的有效性和安全性已經(jīng)在貝利尤單抗聯(lián)合標準治療的兒童狼瘡試驗（pediatric lupus trial of belimumab plus background standard therpy，PLUTO）研究中得以證實［13］，并在2019年被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于≥5歲的cSLE患者。

PLUTO研究是一項Ⅱ期臨床試驗，且為首次在患有活動性SLE的兒童中進行的雙盲、安慰劑對照試驗，旨在評估貝利尤單抗在兒童SLE患者中的療效、安全性和藥代動力學特征。該研究共93名患兒參加（年齡5～17歲），共52周。納入標準為患有活動性SLE，排除重癥LN、全身潑尼松>1.5 mg/kg和活動性中樞神經(jīng)系統(tǒng)SLE患者。在標準治療（糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗瘧疾藥物和非甾體抗炎藥）基礎上，隨機接受每4周10 mg/kg貝利尤單抗（n=53）或安慰劑（n=40）治療。與安慰劑組比較，貝利尤單抗組更多患兒達到了主要終點SIR-4標準（比值1.49，95%置信區(qū)間0.64～3.46），SLE嚴重發(fā)作的患兒更少（17% vs 35%），嚴重發(fā)作的風險降低了64%。貝利尤單抗組SELENA-SLEDAI及PGA評分高于安慰劑組，無新發(fā)BILAG 1A/2B器官域評分患兒較安慰劑組多。該試驗參考成人貝利尤單抗劑量［15-16，26］10 mg/kg作為兒童劑量，藥代動力學研究分析表明，給予10 mg/kg的劑量后，兒童SLE患者貝利尤單抗的血藥濃度（Cmax=325 g/mL，Cmin=56.2 g/mL）與成人（Cmax=313 g/mL，Cmin=55.6 g/mL）相似，支持每4周10 mg/kg貝利尤單抗適用于兒童。

除PLUTO研究外，近些年其他臨床試驗也證實了貝利尤單抗在兒童SLE中較好的有效性。例如，一項在拉丁美洲進行的cSLE患者流行病學及其治療方案的調(diào)查報告［27］顯示，被評估的161名cSLE患者中有18名接受貝利尤單抗治療后病情得到改善。一項關于貝利尤單抗在195名SLE患者中的有效性和安全性的研究［21］提出，在使用貝利尤單抗聯(lián)合標準治療6個月后，39名cSLE患者中，有65%癥狀改善（成人SLE中有45%的患者使用貝利尤單抗后癥狀改善，但癥狀改善的差異沒有統(tǒng)計學意義），糖皮質(zhì)激素的劑量明顯下降，平均潑尼松劑量從17 mg/d降至11 mg/d。

3.2 對兒童LN的改善作用

目前國內(nèi)外尚未有評估貝利尤單抗在兒童LN患者使用中的試驗，上述PLUTO研究［13］發(fā)現(xiàn)合并有腎臟損傷的患兒，給予貝利尤單抗治療后SLEDAI評分下降，并能延緩腎臟疾病的進程。存在腎臟損傷的cSLE在貝利尤單抗治療52周后SLEDAI評分下降，下降人數(shù)比例高于安慰劑組（40% vs 12.5%）；且貝利尤單抗組蛋白尿未再增加，高蛋白尿/肌酐比值有下降，但未降至0.5以下，而安慰劑組有4名出現(xiàn)蛋白尿增多。另有個案報道貝利尤單抗用于LN的有效性［28］，1例15歲西班牙女性被診斷為SLE后，經(jīng)過標準治療（大劑量類固醇激素、霉酚酸酯、利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺）后仍進展為嚴重LN，且并發(fā)隱球菌腦膜炎。給予貝利尤單抗治療6個月后，患者的蛋白尿/肌酐比值、抗dsDNA降至正常范圍，C3和C4補體正常，血尿逐漸減少，SLEDAI評分由38降至10，且在貝利尤單抗治療過程中，患者未出現(xiàn)感染并發(fā)癥。

3.3 對兒童其他類型狼瘡的作用

除常規(guī)治療無效的LN外，近年陸續(xù)發(fā)表了貝利尤單抗治療兒童SLE患者其他類型狼瘡的報道，如皮膚狼瘡［6］、難治性神經(jīng)精神性狼瘡［29］、消化道和泌尿道平滑肌受累的SLE［30］等。1例以慢性復發(fā)性癲癇為主要表現(xiàn)的兒童難治性神經(jīng)精神性狼瘡患兒，SLEDAI評分為中度，自身抗體ANA呈高滴度陽性（1∶1 280），加用霉酚酸酯（0.5 g每12 h 1次）治療效果不佳，家屬對使用環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗存在顧慮，故給予貝利尤單抗治療，治療后自身抗體ANA轉(zhuǎn)為陰性，無明顯感染發(fā)生，補體維持在正常范圍，SLEDAI持續(xù)0分［29］。另1例以嘔吐、尿頻等平滑肌受累為主要表現(xiàn)的cSLE患者，在接受大劑量糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺治療后，消化道癥狀有改善，但尿頻癥狀未減輕，應用貝利尤單抗治療后，消化道癥狀進一步緩解，尿頻癥狀明顯改善，糖皮質(zhì)激素減量，病情穩(wěn)定且未再復發(fā)，無不良反應發(fā)生［30］。

因此，貝利尤單抗在cSLE患者治療中同成人SLE一樣，也能有效減少疾病的復發(fā)率，減少糖皮質(zhì)激素的劑量，改善疾病的癥狀。且對標準治療不耐受的兒童LN患者，使用貝利尤單抗也能改善腎臟受累情況，減少蛋白尿、血尿，降低蛋白尿/肌酐比值等［13，31］。

4 貝利尤單抗用于兒童SLE患者的安全性

在 臨 床 試 驗BLISS-52［15］、BLISS-76［16］和BLISS-LN研究［22］中，貝利尤單抗的安全性與安慰劑組相當。貝利尤單抗在治療成人SLE患者時，報道的不良事件包括：關節(jié)炎、頭痛、輸注或注射部位發(fā)生反應/超敏反應、感染、神經(jīng)精神癥狀（出現(xiàn)抑郁狀況及自殺意念）和惡性腫瘤等。貝利尤單抗在兒童SLE患者中的不良反應報告主要來自PLUTO試驗。在PLUTO試驗［13］中，貝利尤單抗組有79%（42/53）報告了不良事件，安慰劑組為82%（33/40），其中感染最常見，其他包括胃腸道癥狀、肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、皮膚和皮下組織疾病及輸注后發(fā)生反應。貝利尤單抗組和安慰劑組分別出現(xiàn)了17%和35%的嚴重不良事件，貝利尤單抗組和安慰劑組分別有2例進展為LN，安慰劑組有2例頭痛事件；安慰劑組有8%自殺意念的不良事件發(fā)生，貝利尤單抗組尚未發(fā)生該類事件，兩組均無自殺事件；該試驗中貝利尤單抗組惡性腫瘤、輸注反應的發(fā)生率和整體不良事件發(fā)生率與成人BLISS試驗相比無明顯差異［32］。一項多中心觀察性研究結(jié)果顯示在服用貝利尤單抗后，有3名兒童SLE患者進展為LN，另有3名兒童SLE患者分別出現(xiàn)癲癇發(fā)作、抑郁癥狀惡化情況，并產(chǎn)生了自殺意念和中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎［21］。

因貝利尤單抗治療SLE患者的神經(jīng)精神不良事件報道增多，在批準貝利尤單抗上市前開展了一項臨床試驗觀察其神經(jīng)精神不良反應。在該試驗進行1年后，發(fā)現(xiàn)使用貝利尤單抗后報告嚴重抑郁和自殺意念的患者數(shù)量均多于安慰劑組［33］?；谠摻Y(jié)果，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局在2019年4月發(fā)布了相關警示［34］。但貝利尤單抗聯(lián)合標準治療與單用標準治療比較，不良反應發(fā)生率并無明顯升高［13，22，35］。此外，貝利尤單抗有罕見進行性多灶性腦白質(zhì)病不良事件的報道。截至目前，接受貝利尤單抗治療的成人SLE患者有8名曾發(fā)生進行性多灶性腦白質(zhì)?。?6-38］。因此，建議臨床醫(yī)生在應用貝利尤單抗治療SLE時，應考慮患者的精神狀態(tài)并評估患者出現(xiàn)自殺和抑郁的風險［34］。

在獲得更多臨床數(shù)據(jù)之前，建議患有活動性神經(jīng)精神性狼瘡的患者謹慎使用貝利尤單抗，特別是兒童SLE患者。一項使用貝利尤單抗治療美國青少年狼瘡的療效及安全性試驗結(jié)果顯示［21］，與成人期發(fā)病的SLE患者比較，兒童期發(fā)病的SLE患者神經(jīng)精神表現(xiàn)（自殺意念、抑郁）發(fā)生率更高（29.0% vs 19.6%）。BLISS-52、BLISS-76及PLUTO研究均排除了嚴重活動性LN及活動性神經(jīng)精神性狼瘡的患者，因此，在該類患者中應用貝利尤單抗的有效性尚未確定，加之上述神經(jīng)精神方面不良反應，應謹慎使用貝利尤單抗治療嚴重活動性神經(jīng)精神性狼瘡及嚴重活動性LN患者。

5 展望

作為第一個被批準用于SLE的藥物，貝利尤單抗可減少SLE患者糖皮質(zhì)激素用量、控制疾病活動及降低復發(fā)風險，對糖皮質(zhì)激素依賴或疾病頻繁復發(fā)的SLE患者及對標準治療無效的LN患者有益［39-40］。與成人SLE相比，兒童SLE病情更為嚴重，更易出現(xiàn)器官受累，如LN、狼瘡肺炎及中樞神經(jīng)受累，需要早發(fā)現(xiàn)、早治療［41］。在兒童中開展的PLUTO試驗［13］發(fā)現(xiàn)貝利尤單抗不僅能降低疾病活動度，還能顯著延緩腎臟疾病進展。除此之外，還有報道貝利尤單抗用于神經(jīng)精神性狼瘡及平滑肌受累的cSLE患者有療效［29-30］，但仍需要更多前瞻性的對照、隨機試驗證實貝利尤單抗用于cSLE患者的有效性和安全性。