非生物型人工肝支持技術(shù)治療的應(yīng)用進(jìn)展

焦思 王萌 孫彥奇(綜述)

1滕州市中心人民醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室 277500；2滕州市中心人民醫(yī)院血液透析室 277500

隨著醫(yī)療技術(shù)的飛速發(fā)展，人工肝支持技術(shù)(ALSS)的使用越來(lái)越廣泛，其最理想的狀態(tài)是完全替代肝臟的各種生理功能。ALSS可為肝移植患者提供等待肝源供體的時(shí)間，也可作為肝功能恢復(fù)的過(guò)度治療，其可分為生物型、非生物型和混合型設(shè)備三種支持技術(shù)〔1〕。本文旨在對(duì)非生物型ALSS治療中的血漿置換(PE)模式和雙重血漿分子吸附系統(tǒng)(DPMAS)模式的使用現(xiàn)況進(jìn)行闡述。

1 非生物型人工肝支持技術(shù)中的PE治療模式的臨床現(xiàn)況分析

血漿置換用新鮮冰凍血漿代替普通血液凈化置換液的功能，可把含高膽紅素、高疏水性膽汁酸、高內(nèi)源性毒素等有害物質(zhì)的血漿分離出血液，同時(shí)可將新鮮血漿中含有的凝血因子、白蛋白等有利成分回輸患者體內(nèi)。PE在治療肝衰竭、減輕肝性腦病方面效果明顯，是國(guó)內(nèi)治療肝衰竭常用的治療模式。

研究表明，對(duì)肝功能衰竭的患者，早期給以PE治療模式臨床效果顯著，并且肝衰竭患者的肝功能、凝血功能指標(biāo)得到改善〔2-5〕。與常規(guī)的內(nèi)科治療比較，PE在降低高膽紅素血癥方面優(yōu)勢(shì)明顯,且安全穩(wěn)定〔6〕。PE在降低肝衰竭患者的不適表現(xiàn)，提高臨床治療效果方面效果明顯，也可為肝衰竭患者的后續(xù)治療爭(zhēng)取時(shí)間〔7-10〕。因此，對(duì)肝功能衰竭的患者，早期發(fā)現(xiàn)、積極早治療及重視感染能明顯提高肝衰竭患者的治療效果。

在進(jìn)行血漿置換時(shí)，由于為患者補(bǔ)充了大量的異體血漿，會(huì)給患者帶來(lái)不良反應(yīng)，但是有研究表明，在肝衰竭患者進(jìn)行PE治療前后無(wú)明顯不良反應(yīng)，有的研究證明治療前后不良反應(yīng)少〔7-9〕。還有研究證明因PE治療需要大量新鮮冰凍血漿會(huì)導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)和感染不良反應(yīng)〔10-12〕。

因此，通過(guò)單純的PE治療模式可以看出，PE治療中新鮮的血漿既可清除血漿中的有害成分、改善患者凝血功能，又可為患者補(bǔ)充血漿蛋白，是臨床治療肝衰竭常用的人工肝方法。但是受血漿資源緊張的限制及輸血不良反應(yīng)的影響，PE治療模式還是有一定的局限性。

2 非生物型ALSS中的雙重血漿分子吸附系統(tǒng)(DPMAS)治療模式的臨床應(yīng)用現(xiàn)況

DPMAS是通過(guò)血漿分離器分離出有害血漿，然后再將有害血漿經(jīng)過(guò)BS330膽紅素吸附器和HA330-Ⅱ血液灌流器凈化后，回輸患者體內(nèi)的一種血液凈化方式。分離出的患者血漿先通過(guò)膽紅素吸附器降低血漿中的膽紅素，然后再通過(guò)灌流器選擇性吸附血漿中的膽紅素、炎癥介質(zhì)等有害成分，最后把凈化后的血漿回輸患者體內(nèi)，這是一種及時(shí)、有效的肝臟替代治療，這種治療模式不受血漿資源緊張的限制〔13〕。

研究報(bào)道對(duì)于早期肝衰竭的患者，DPMAS治療可以有效降低血漿中的有害成分，包括膽紅素和炎性介質(zhì)等，可以提高患者的臨床治療效果〔14-15〕。在治療急性肝衰竭患者時(shí)，研究表明，DPMAS可以高效地清除膽紅素、炎癥介質(zhì)，改善臨床預(yù)后，治療急性肝衰竭效果顯著，DPMAS治療安全、有效且無(wú)明顯副作用〔13，15-16〕。

因此，DPMAS模式在肝衰竭治療時(shí)臨床效果好，特別在清除炎癥介質(zhì)等方面優(yōu)于PE，且不會(huì)因用異體血漿引起過(guò)敏不良反應(yīng)，但是DPMAS模式對(duì)血液中血紅蛋白及血小板等有形成分未見(jiàn)有影響，也不能改善患者的凝血功能〔13-14，16〕。

3 非生物型ALSS中的血漿置換和雙重血漿吸附系統(tǒng)模式的臨床治療效果對(duì)比分析

PE作為國(guó)內(nèi)最常用的人工肝治療方法能有效補(bǔ)充凝血因子和清蛋白，改善肝功能，但存在血漿需求量大、不良反應(yīng)多、毒物清除缺少選擇性等問(wèn)題〔17〕。而DPMAS能選擇性去除膽紅素、炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子、內(nèi)毒素、活化補(bǔ)體等物質(zhì)，為肝細(xì)胞的再生創(chuàng)造良好的微環(huán)境，近年來(lái)也有將PE和DPMAS模式進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)，研究臨床治療效果的優(yōu)劣〔18〕。

研究表明，非生物型ALSS治療肝衰竭的患者中，DPMAS治療模式和PE治療模式的臨床效果差異不大，且在清除炎癥因子，血漿資源不足和減少不良反應(yīng)等方面DPMAS治療模式優(yōu)于PE治療模式，發(fā)展成為替代血漿置換的新型治療模式〔19〕。對(duì)于乙肝相關(guān)慢加急肝衰竭患者，研究表明，DPMAS治療可通過(guò)改善患者血清T細(xì)胞亞塑的分布情況，來(lái)提高患者的生存率，在這一方面PE模式不如DPMAS模式效果顯著〔20〕。2019年的最新報(bào)道顯示，通過(guò)對(duì)乙肝相關(guān)慢加急性肝衰竭患者分別進(jìn)行DPMAS模式和PE模式治療,證實(shí)DPMAS模式在清除炎癥細(xì)胞因子方面優(yōu)于PE治療模式,并發(fā)癥也低于PE治療模式〔21〕。

對(duì)重型肝病患者的研究顯示,DPMAS臨床治療效果顯著,不僅可在短時(shí)間內(nèi)改善患者肝臟功能和凝血功能,而且對(duì)血常規(guī)影響小、不良反應(yīng)也少,值得優(yōu)先使用〔22〕。有研究顯示，在治療高膽紅素血癥患者中PE模式在改善凝血功能、腎功能方面比DPMAS模式占優(yōu)勢(shì),而 DPMAS模式在保持血常規(guī)、凝血功能、電解質(zhì)的穩(wěn)定性方面優(yōu)于PE模式〔23〕。

因此，通過(guò)PE治療模式和DPMAS治療模式的對(duì)比實(shí)驗(yàn)可以看出，兩者在治療肝衰竭時(shí)都有其效果。DPMAS在選擇性去除膽紅素、炎癥介質(zhì)等物質(zhì)方面占優(yōu)勢(shì)，且可提高生存率、保持血常規(guī)、凝血功能、電解質(zhì)的相對(duì)穩(wěn)定，因不需要血漿，不會(huì)引起與輸血有關(guān)的不良反應(yīng)少。PE模式在改善患者凝血功能效果更佳，在患者嚴(yán)重凝血功能異常情況下，可以用PE模式。PE治療模式和DPMAS治療模式各有優(yōu)缺點(diǎn)。

4 非生物型ALSS中的多種治療模式的聯(lián)合應(yīng)用

在臨床治療中發(fā)現(xiàn)，不管PE治療模式還是DPMAS治療模式都可以獲得一定的臨床效果，可是單一的人工肝醫(yī)治模式都有優(yōu)缺點(diǎn)，近年來(lái)也有關(guān)于兩者聯(lián)合使用的報(bào)道。

有學(xué)者為探討人工肝治療的最佳方案，將治療亞急性重型肝炎分為三個(gè)組，分別是PE模式組、PE聯(lián)合血漿膽紅素吸附組、PE聯(lián)合DPMAS組，結(jié)果顯示，三組均有臨床效果，均可提高救治率，聯(lián)合使用需要的血漿是單一PE模式的1/3，大大節(jié)省了血漿資源。PE聯(lián)合 DPMAS治療模式對(duì)患者電解質(zhì)和血紅蛋白減少的影響最小，具有更佳的臨床應(yīng)用價(jià)值〔24-25〕。PE + DPMAS治療還可穩(wěn)定電解質(zhì)離子水平和減少不良反應(yīng)發(fā)生率，治療安全性更佳，且可提高患者近期的生存率〔26〕。PE+DPMAS模式治療能更好地改善患者的肝臟受損情況，迅速改善重型肝炎患者臨床癥狀，阻斷肝損害的惡性循環(huán)，清除體內(nèi)中、小分子代謝毒素及免疫復(fù)合物等大分子物質(zhì)， 穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，減少血液有形成分的破壞，減輕炎性反應(yīng)綜合征，有效降低多臟器功能衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，更好地達(dá)到提高臨床治療效果的目的〔27〕。PE+DPMAS治療重型肝炎可以很好改善患者臨床癥狀同時(shí)降低輸血不良反應(yīng)發(fā)生率，且不增加其他不良反應(yīng)發(fā)生率〔28〕。DPMAS+PE治療乙型肝炎病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭在清除血清總膽紅素方面比單純PE治療更有效〔29〕。PE+DPMAS治療對(duì)患者的臨床癥狀和肝功生化改善情況有效率明顯髙于血漿置換組和MARS組〔30〕。

從上述研究中可以看出非生物型ALSS的聯(lián)合應(yīng)用治療可以改善單一治療模式的缺陷，且治療效果要顯著高于單一治療模式，既提高了治療效果，又節(jié)省了血漿資源，還減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

5 人工肝的治療過(guò)程中護(hù)士的干預(yù)效果對(duì)治療的影響

在人工肝的治療過(guò)程中，離不開(kāi)護(hù)士的護(hù)理，同樣護(hù)理的干預(yù)效果也會(huì)對(duì)臨床治療和患者預(yù)后產(chǎn)生影響。臨床對(duì)比實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道，在人工肝的治療過(guò)程中，護(hù)士做好操作過(guò)程中的宣教及患者的心理護(hù)理，增加觀察和巡視患者的頻率，對(duì)出現(xiàn)的不良反應(yīng)積極應(yīng)對(duì)，可有效減少并發(fā)癥的發(fā)生，保證治療的順利完成，且可以提高治療效果〔31-34〕。對(duì)患者采取預(yù)見(jiàn)性護(hù)理干預(yù)在人工肝的治療過(guò)程中能減低患者并發(fā)癥的發(fā)生率， 且有利于提高護(hù)理工作滿意度〔35-38〕。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予患者針對(duì)性護(hù)理干預(yù)，鼓勵(lì)患者積極配合護(hù)理干預(yù)，不僅可改善患者治療依從性和生活質(zhì)量，還可有效降低并發(fā)癥發(fā)生率，改善患者焦慮程度〔39-41〕。報(bào)道稱，按臨床護(hù)理路徑進(jìn)行護(hù)理可提高人工肝治療患者的滿意度和健康教育合格率,并且降低了患者并發(fā)癥的發(fā)生率〔42〕。有報(bào)道實(shí)施PDCA循環(huán)護(hù)理干預(yù),可改善患者的肝腎功能,提升護(hù)理有效率〔43〕。在貫穿人工肝的治療過(guò)程中，護(hù)士的細(xì)心和熟練的操作技術(shù)、對(duì)機(jī)器性能排除故障的認(rèn)知是保證治療順利進(jìn)行，是成功的關(guān)鍵〔44〕。并且可以預(yù)防并發(fā)癥、提高患者滿意度〔45〕。另外醫(yī)護(hù)人員的密切配合，有效溝通是確保治療安全有效和預(yù)防并發(fā)癥發(fā)生的重要保障〔14〕。在治療過(guò)程中施以恰當(dāng)?shù)淖o(hù)理措施對(duì)治療中出現(xiàn)的不良事件是可以預(yù)防及處理的，還可促進(jìn)患者病情轉(zhuǎn)歸，提高療效〔46-47〕。

6 人工肝的治療過(guò)程中抗凝的選擇

現(xiàn)有大量的文獻(xiàn)顯示在血液凈化中枸櫞酸抗凝比肝素抗凝更加安全可靠。因此，近年來(lái)枸櫞酸抗凝技術(shù)在各種血液凈化方式中得到廣泛應(yīng)用。然而檸檬酸鹽代謝主要依賴于肝功能，因此肝功能不全被視為應(yīng)用枸櫞酸抗凝的禁忌證。但有文獻(xiàn)證實(shí)，在人工肝的治療過(guò)程中局部枸櫞酸抗凝安全、有效〔48-50〕。

研究表明，對(duì)輕中度肝功能障礙患者應(yīng)用枸櫞酸局部抗凝可行〔51〕。對(duì)肝衰竭合并高危出血的患者進(jìn)行枸櫞酸鈉抗凝顯示，肝衰竭合并高危出血的患者接受 CRRT 治療時(shí)采用枸櫞酸鈉抗凝或是安全有效的，對(duì)急性肝腎損傷患者應(yīng)用枸櫞酸鈉抗凝進(jìn)行血液凈化時(shí)顯示，枸櫞酸鈉的抗凝效果安全、可行，間接說(shuō)明肝功能受損并不影響枸櫞酸抗凝的安全性〔52-53〕。在非生物型人工肝的治療中，對(duì)有高危出血傾向肝衰竭患者使用枸櫞酸抗凝治療時(shí)顯示，肝衰竭患者仍具有一定程度的代謝枸櫞酸和耐受枸櫞酸蓄積的能力，枸櫞酸鈉抗凝治療肝衰竭具有一定的可行性及安全性〔54〕。

7 小結(jié)

在臨床中DPMAS治療模式和PE治療模式均能有效治療肝衰竭，兩者均有優(yōu)缺點(diǎn)，根據(jù)患者的具體病情，給予合適的個(gè)體化治療方案，建立多種方式的聯(lián)合應(yīng)用更能減低患者的病死率，提高治療效果。而有效的護(hù)理干預(yù)能降低并發(fā)癥和意外發(fā)生率，是提高治療效果的保障。雖然肝衰竭時(shí)肝臟對(duì)枸櫞酸的代謝產(chǎn)生一定影響，但是在人工肝治療時(shí)選擇枸櫞酸抗凝是安全可行的。

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