乳腺浸潤(rùn)性微乳頭狀癌的研究進(jìn)展

李秋云， 覃 琰(綜述)， 楊華偉(審校)

浸潤(rùn)性微乳頭狀癌(invasive micropapillary carcinoma,IMPC)是一種特殊類型的乳腺癌。1980年Fisher等[1]首次報(bào)道了一種具有微小的、中空的或桑葚樣的腫瘤細(xì)胞團(tuán)的乳腺癌，腫瘤細(xì)胞周圍是透明的間質(zhì)間隙。腫瘤細(xì)胞頂端面向間質(zhì)，而不是外表面，表現(xiàn)為相反的極性，并將這種腫瘤結(jié)構(gòu)稱之為“剝落的外觀”。到1993年，Siriaunkgul等將此種類型的乳腺癌用“乳腺浸潤(rùn)性微乳頭癌”命名[2]。隨后在其他器官，如膀胱、結(jié)腸、肺等[3]也陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了此種形態(tài)的腫瘤存在，并沿用了IMPC這一術(shù)語(yǔ)。世界衛(wèi)生組織乳腺癌分類中，正式將IMPC被列為乳腺癌一個(gè)獨(dú)立的特殊亞型[4]。本文就目前乳腺IMPC的研究進(jìn)展綜述如下。

1 乳腺IMPC的臨床特點(diǎn)

據(jù)報(bào)道，乳腺IMPC的發(fā)病率占所有乳腺癌中的3.0%～8.0%[2]。近年來(lái)，隨著對(duì)IMPC認(rèn)識(shí)的不斷深入和診斷水平的提高，IMPC的發(fā)病率較前升高。IMPC的中位發(fā)病年齡為50～62歲，與非特殊類型的浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌(non-specific invasive ductal carcinoma,IDC-NOS)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。從腫瘤大小來(lái)看，Chen等[5]報(bào)道IMPC乳腺腫瘤平均腫瘤最長(zhǎng)徑為1.5～3.9 cm，與IDC-NOS差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與其他影像學(xué)檢查相比，磁共振成像能更好地顯示出乳腺IMPC惡性腫瘤和淋巴管浸潤(rùn)的典型特征，對(duì)IMPC的診斷和治療具有指導(dǎo)意義。乳腺IMPC最顯著的臨床特征之一是較高的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和局部復(fù)發(fā)率[6]。大多數(shù)乳腺IMPC患者在初診時(shí)已出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是IMPC預(yù)后的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。IMPC病例的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(84.8%)明顯高于IDC-NOS(50.0%)，且與IDC-NOS相比，乳腺IMPC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目更多[7]。三陰性乳腺癌是非特殊乳腺癌中一種具有較高侵襲性的亞型，故Chen和Ding[8]將乳腺IMPC與三陰性乳腺癌進(jìn)行了對(duì)比。結(jié)果顯示，乳腺IMPC的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率比三陰性乳腺癌更高，且與局部復(fù)發(fā)率密切相關(guān)，而三陰性乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率更高[9]。Yu等[10]的研究也有相似結(jié)果。而Vingiani等[11]認(rèn)為，盡管乳腺IMPC有較高的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和局部復(fù)發(fā)率，但I(xiàn)MPC仍不是乳腺癌患者生存預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因?yàn)橐父C淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目相當(dāng)時(shí)，乳腺IMPC與IDC-NOS的預(yù)后是一致的。Chen等[12]對(duì)乳腺IMPC和非特殊類型乳腺癌進(jìn)行了匹配的對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，盡管乳腺IMPC腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高，但5年無(wú)病生存期和5年總生存期與IDC-NOS相當(dāng)。在臨床實(shí)踐中，鑒于乳腺IMPC較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和局部復(fù)發(fā)率，臨床醫(yī)師更傾向于選擇積極的治療方法[13]。

2 乳腺IMPC的病理學(xué)特征

由于IMPC表現(xiàn)出高度獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，乳腺IMPC的腫瘤細(xì)胞是簇狀細(xì)胞排列成沒(méi)有纖維血管核心的假乳頭狀結(jié)構(gòu)，周圍是由纖細(xì)的纖維膠原間質(zhì)排列的、空的、清晰的空間。這些細(xì)胞簇通常有一個(gè)鋸齒狀的外部邊界。它們呈現(xiàn)出一種由內(nèi)而外的排列方式，細(xì)胞的腔面位于星團(tuán)的外表面。黏蛋白(MUC1)/上皮細(xì)胞膜抗原(EMA)和唾液酸化的Lewis抗原sialyLewisx(sLex)指示IMPC的極性反轉(zhuǎn)，在Song等[14]的研究中發(fā)現(xiàn)IMPC患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于IDC-NOS，并且IMPC細(xì)胞傾向于在細(xì)胞膜(微乳頭簇面向基質(zhì)表面)中表達(dá)更多的sLex和MUC1/EMA。在IMPC中，sLex的細(xì)胞膜高表達(dá)，但MUC1/EMA陰性，表明預(yù)后不良。Luna-Moré等[15]使用電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)，IMPC腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜上有微絨毛，排列在細(xì)胞簇的外表面。這種細(xì)胞在簇內(nèi)的特殊排列方式，其頂端表面向外極化，支持了由內(nèi)而外生長(zhǎng)模式的微觀觀察。此外，IMPC腫瘤細(xì)胞在細(xì)胞質(zhì)中比IDC-NOS具有更豐富的細(xì)絲，表明其侵襲能力和移動(dòng)性更強(qiáng)。研究還發(fā)現(xiàn)，在擁有豐富淋巴管的網(wǎng)狀間質(zhì)中，腫瘤細(xì)胞的微絨毛通過(guò)與內(nèi)皮細(xì)胞接觸，為腫瘤的生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)，為腫瘤的侵犯和遠(yuǎn)處播散提供了途徑。

3 乳腺IMPC的診斷

單純的IMPC較罕見(jiàn)，占乳腺癌的0.9%～2.0%。在臨床實(shí)踐中，認(rèn)為超過(guò)75%的IMPC成分才被稱為純IMPC。雖然對(duì)于微乳頭成分診斷IMPC的百分比沒(méi)有達(dá)成共識(shí)，但是在付麗等[16]和Guo等[17]進(jìn)行的一系列研究中，IMPC成分在浸潤(rùn)性乳腺癌中被鑒定為4.8%～6.2%。在其研究中乳腺癌含IMPC成分<25.0%的只占IDC病例總數(shù)的18.0%，含IMPC成分為25.0%～49.0%的占IDC病例總數(shù)的22.0%，含IMPC成分為50.0%～75.0%的占比為24.0%，含IMPC為75.0%以上的占比為37.0%。IMPC成分超過(guò)75.0%的組僅占1.8%。微乳頭成分的比例是否對(duì)淋巴結(jié)浸潤(rùn)或生存結(jié)局有顯著意義仍然存在爭(zhēng)議。Li等[18]提出，與腫瘤的侵襲行為相關(guān)的不是腫瘤的體積，也不是腫瘤中IMPC成分多少，而是是否有IMPC成分。盡管看起來(lái)IMPC成分占比越多的乳腺癌更容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，但Chen等[12]觀察到IMPC成分少于25.0%的腫瘤的淋巴管浸潤(rùn)(lymphatic vessel invasion,LVI)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率仍顯著高于IDC-NOS。Walsh和Bleiweiss[19]發(fā)現(xiàn)，腫瘤體積<0.5 cm(pT1a期)的IMPC與有該成分的較大腫瘤在淋巴擴(kuò)散和淋巴結(jié)播散方面表現(xiàn)出相同的趨勢(shì)。Ide等[20]在486例患者的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)8.4%的浸潤(rùn)性乳腺癌中含有IMPC成分，并指出僅IMPC成分的存在是預(yù)測(cè)預(yù)后的一個(gè)重要因素，即使它只在腫瘤的一小部分中被檢測(cè)到。Wang等[21]發(fā)現(xiàn)純IMPC比混合IMPC更具有局部晚期疾病的侵襲性行為，且純IMPC組的luminal B型的占比高于混合組。細(xì)胞膜上皮抗原的極性反轉(zhuǎn)可能在腫瘤的淋巴擴(kuò)散中起重要作用。這些研究結(jié)果顯示，含有微乳頭狀癌成分的IDC可診斷IMPC。Yang等[2]建議在診斷IMPC時(shí)應(yīng)在病理報(bào)告中明確說(shuō)明該成分的占比。

4 乳腺IMPC的生物學(xué)行為

對(duì)于大多數(shù)乳腺IMPC，常常表達(dá)為雌激素受體和孕激素受體陽(yáng)性。一項(xiàng)對(duì)624例IMPC患者的研究[22]顯示，腫瘤中缺乏雌激素受體表達(dá)的患者預(yù)后較差，這與非特殊類型乳腺癌一致。IMPC中HER2/neu蛋白的陽(yáng)性表達(dá)情況在不同文獻(xiàn)中表達(dá)不一致。一些研究顯示HER2/neu陽(yáng)性比率為10%～30%，而另一些研究的報(bào)道則為50%～80%。根據(jù)目前文獻(xiàn)中對(duì)IMPC中ER、PR、HER2和Ki-67的免疫組織化學(xué)分析結(jié)果來(lái)看，約75.3%乳腺IMPC免疫組化表型為luminal B型特征，且增殖指數(shù)較高。而作為特殊類型的乳腺癌，由于其發(fā)病率遠(yuǎn)低于非特殊類型的乳腺癌，目前關(guān)于乳腺IMPC的內(nèi)在亞型及其預(yù)后相關(guān)性的信息有限[23]。目前臨床中仍使用非特殊類型乳腺癌的分子分型和腫瘤分期作為對(duì)乳腺IMPC生物學(xué)行為的參考判斷標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)于乳腺IMPC高侵襲生物學(xué)行為發(fā)生的原因，也仍在探索中。有研究發(fā)現(xiàn)，LVI傾向可能與IMPC中腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)和TNF受體Ⅱ的腫瘤表達(dá)、CD44表達(dá)的缺失以及CD24或血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的高表達(dá)或E鈣黏蛋白(E-cadherin,E-cad)的過(guò)表達(dá)有關(guān)[24]。E-cad是鈣依賴性細(xì)胞黏附分子，主要表達(dá)在上皮組織，癌癥中E-cad表達(dá)的減少或缺失與腫瘤的侵犯和播散呈正相關(guān)[25]。研究[26]報(bào)道，E-cad存在于腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞間接觸表面，而不存在于IMPC細(xì)胞的外膜表面。這表明，腫瘤簇不與周圍的間質(zhì)結(jié)合，這可能是IMPC促進(jìn)了LVI和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的原因。其他研究還發(fā)現(xiàn)IMPC中癌細(xì)胞中E-cad的表達(dá)很強(qiáng)[24]。在組織和淋巴血管腔內(nèi)很少發(fā)現(xiàn)單個(gè)腫瘤細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞在簇內(nèi)的強(qiáng)烈黏附表明，IMPC從局部到遠(yuǎn)處的播散是以細(xì)胞簇的形式而不是單個(gè)細(xì)胞進(jìn)行。此外，IMPC通過(guò)增加血管密度來(lái)實(shí)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，該過(guò)程是通過(guò)上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)-C和VEGF受體3的表達(dá)介導(dǎo)的。IMPC淋巴管通透性顯著增加，這是IMPC容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的潛在機(jī)制之一。也有研究發(fā)現(xiàn)，IMPC比IDC-NOS表達(dá)更多的TNF-α及其受體TNFR-II可能在誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境新生血管形成及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮作用[27]。

5 乳腺IMPC的預(yù)后及相關(guān)因素

乳腺IMPC最顯著的特征是生物學(xué)行為的高侵襲性和臨床預(yù)后的高病死率。在其他器官(如膀胱、肺、胃、結(jié)腸、空腸、胰腺、唾液腺、輸尿管、膽道、甲狀腺等)具有IMPC生長(zhǎng)模式的腫瘤也存在這一趨勢(shì)。了解其預(yù)后相關(guān)因素，并針對(duì)性進(jìn)行臨床干預(yù)對(duì)改善預(yù)后至關(guān)重要。分子生物學(xué)研究的發(fā)展和電子顯微鏡研究擴(kuò)大了我們對(duì)IMPC的認(rèn)識(shí)。腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(tumor infiltrating lymphocyte,TIL)被認(rèn)為是人體對(duì)抗腫瘤的一種防御機(jī)制[28]。例如，TIL在乳腺髓樣癌的豐度較高，雖然乳腺髓樣癌細(xì)胞發(fā)生間變，但其預(yù)后仍優(yōu)于IDC-NOS。然而，TIL對(duì)IMPC預(yù)后的作用卻是相反的。有研究表明IMPC中的TILs的豐度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的增加顯著相關(guān)[22]。CD44+/CD24-(low)干細(xì)胞表型也在IMPC轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用，具有CD44+/CD24-(low)干細(xì)胞表型的乳腺癌細(xì)胞被認(rèn)為具有乳腺癌干細(xì)胞潛能，具有較高的成瘤能力與增殖活性[29]。Li等[30]證明了IMPC比IDC-NOS的CD44+/CD24-(low)腫瘤細(xì)胞的比例高，并且這種表型的比例升高與IMPC的侵犯和轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的預(yù)后更差相關(guān)。Umeda等[31]報(bào)道CD44v6(一種CD44變異同種型)的下調(diào)與IMPC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特異性相關(guān)。此外，有研究表明CD44可在IMPC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶再表達(dá)，并推測(cè)其在轉(zhuǎn)移位點(diǎn)的再表達(dá)與腫瘤細(xì)胞歸巢有關(guān)[25]。AT豐富結(jié)合域1A(AT rich interaction domain 1A,ARID1A)是一種新的腫瘤抑制基因，是多蛋白SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合物的一部分，對(duì)增殖、分化、DNA修復(fù)和腫瘤抑制很重要。ARID1A低表達(dá)與非特殊型乳腺浸潤(rùn)性癌、三陰性和luminal A型乳腺癌預(yù)后不良相關(guān)。據(jù)報(bào)道，它還與晚期腫瘤階段、較高的Ki67和p53、高等級(jí)的腫瘤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)[32]。Zhang等[32]發(fā)現(xiàn)IMPC患者ARID1A的缺失與10年無(wú)病生存期惡化率升高有顯著相關(guān)性。還發(fā)現(xiàn)luminal B型患者的OS-DFS和ARID1A表達(dá)缺失有顯著相關(guān)。Li等[30]對(duì)小的非編碼RNA轉(zhuǎn)錄組的全面研究，確定了參與調(diào)控生物過(guò)程的一系列microRNA(miRNA)水平的差異表達(dá)，包括在IMPC中轉(zhuǎn)錄組的let-7b、miR-30c、miR-148a、miR-181a和miR-181b，并與IDC-NOS進(jìn)行了比較。另一項(xiàng)研究顯示，IMPC中染色體1q的增加和6q、17p、19p和22q的減少比IDC-NOS更普遍。此外，前列腺干細(xì)胞抗原、LZTS1、plak紅蛋白、MUC1和MUC4的差異表達(dá)也有報(bào)道與IMPC相關(guān)。上述分子特征與高頻率的LVI和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、細(xì)胞形態(tài)的維持和IMPC的高轉(zhuǎn)移傾向有關(guān)[33]。

6 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，乳腺IMPC是一類特殊類型的乳腺癌，在總體乳腺癌中的發(fā)病率不高。由于其高度的侵襲性和較高的病死率，其發(fā)生機(jī)制及預(yù)后因素值得深入研究。極性倒轉(zhuǎn)的細(xì)胞排列和集團(tuán)樣生長(zhǎng)、浸潤(rùn)的組織特點(diǎn)也許是造成其高侵襲性生物學(xué)行為的關(guān)鍵所在。以乳腺IMPC為模型，深入研究其分子機(jī)制，尋找指導(dǎo)這一特殊類型乳腺癌的關(guān)鍵分子及表型，將對(duì)臨床診治及靶點(diǎn)研究提供重要依據(jù)。