繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)手術(shù)治療的研究進(jìn)展

陳元元， 梁 斌， 董小鋒(綜述)， 劉天奇(審校)

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(secondary hyperparathyroidism,SHPT)是慢性腎臟病終末期患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，是由于鈣磷代謝紊亂長(zhǎng)期刺激引起甲狀旁腺增生，甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)分泌增多，出現(xiàn)皮膚瘙癢、骨痛、軟組織鈣化、退縮人綜合征等骨骼損傷及骨外多器官轉(zhuǎn)移性鈣化的癥狀，并增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及壽命[1]。研究[2]顯示，在長(zhǎng)期血液透析治療的患者中，以PTH≥300 pg/ml為臨界點(diǎn)，SHPT的發(fā)病率高達(dá)47.0%～54.0%。隨著血液透析技術(shù)的進(jìn)步，長(zhǎng)期存活的透析人群逐漸增多，并發(fā)SHPT的患者必然隨之增多，其嚴(yán)重性、危害性日益突出。早期SHPT以內(nèi)科治療為主，包括低磷飲食、磷結(jié)合劑、鈣劑、活性維生素D、鈣敏感受體調(diào)節(jié)劑等，可以延緩SHPT的進(jìn)展，但隨著鈣敏感受體及維生素D受體表達(dá)水平下降，許多患者逐漸出現(xiàn)耐藥，最終需要外科手術(shù)干預(yù)。研究[3-4]顯示，每年有0.2%～0.8%的血液透析患者需要進(jìn)行甲狀旁腺切除術(shù)(parathyroidectomy，PTX)治療。手術(shù)治療SHPT確切有效，可以使血PTH水平快速下降，糾正鈣磷代謝紊亂，明顯緩解骨痛、皮膚瘙癢等癥狀，同時(shí)可以改善患者的身心健康，提高生活質(zhì)量，降低心血管事件發(fā)生率及病死率[5-6]。目前，對(duì)于PTX各種手術(shù)方式的選擇尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)，本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)就SHPT手術(shù)治療的研究進(jìn)展綜述如下。

1 手術(shù)指征及術(shù)前定位

SHPT手術(shù)適應(yīng)證目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于有嚴(yán)重癥狀且內(nèi)科治療無(wú)效的難治性SHPT，應(yīng)考慮行PTX治療。結(jié)合相關(guān)指南及共識(shí)，SHPT的手術(shù)指征主要有：(1)嚴(yán)重骨痛、肌痛、皮膚瘙癢等癥狀影響生活質(zhì)量，嚴(yán)重貧血且對(duì)促紅細(xì)胞生成素抵抗等；(2)藥物抵抗，內(nèi)科治療無(wú)效的頑固性高鈣血癥和(或)高磷血癥；(3)持續(xù)性PTH>800 pg/ml；(4)影像學(xué)檢查提示至少1個(gè)甲狀旁腺增大[7-8]。甲狀旁腺通常位于甲狀腺側(cè)葉真假被膜之間，上下左右各兩對(duì)共4枚，但其數(shù)量和位置變異較大。研究顯示，有16%的患者出現(xiàn)了甲狀旁腺數(shù)量變異，其中3枚和5枚甲狀旁腺的發(fā)生率分別是3%和13%[9]，而有13.6%～43.0%接受PTX治療的患者出現(xiàn)了異位甲狀旁腺，可見(jiàn)于胸腺、氣管食管溝、縱隔、甲狀腺實(shí)質(zhì)、食管后、頸動(dòng)脈鞘、椎前、甲狀腺韌帶和下頜下等位置[10-11]。準(zhǔn)確的術(shù)前定位對(duì)PTX十分重要，可以避免不必要的手術(shù)探查，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。目前甲狀旁腺的檢查方法主要有超聲、99mTc-MIBI核素顯像及CT檢查等，三者定位甲狀旁腺的靈敏度分別是91.5%、56.1%、84.8%，其中99mTc-MIBI核素顯像對(duì)異位甲狀旁腺的診斷更有優(yōu)勢(shì)；超聲聯(lián)合CT、超聲聯(lián)合99mTc-MIBI核素顯像、99mTc-MIBI核素顯像聯(lián)合CT定位甲狀旁腺的靈敏度分別為93.9%、95.0%、88.3%，因此聯(lián)合應(yīng)用兩種影像學(xué)檢查可以提高術(shù)前診斷的準(zhǔn)確率[12]。超聲檢查簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、準(zhǔn)確性高，而99mTc-MIBI核素顯像對(duì)異位甲狀旁腺的檢測(cè)更有優(yōu)勢(shì)，故臨床上PTX術(shù)前常聯(lián)合使用超聲及99mTc-MIBI核素顯像進(jìn)行定位診斷。

2 手術(shù)方式

2.1甲狀旁腺次全切除術(shù)(subtotal parathyroidectomy，SPTX) SPTX主要切除31/2個(gè)甲狀旁腺，在原位保留約1/2個(gè)病理變化最小且血液供應(yīng)良好的腺體。對(duì)于切除不足31/2個(gè)腺體的患者術(shù)后出現(xiàn)持續(xù)或復(fù)發(fā)癥狀的比例增高[13]。研究顯示，SPTX術(shù)后約31.3%的患者出現(xiàn)骨饑餓綜合征需要靜脈補(bǔ)充鈣劑或含鈣液透析治療，而4.5%的患者出現(xiàn)持續(xù)性SHPT癥狀[14]，SPTX遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率為8.0%～11.7%[15-16]。SPTX在原位保留甲狀旁腺組織，較好地保障了甲狀旁腺分泌功能，但由于其復(fù)發(fā)率較高，而對(duì)于SPTX術(shù)后癥狀持續(xù)或復(fù)發(fā)的患者，再次手術(shù)探查時(shí)往往定位困難，喉返神經(jīng)損傷等風(fēng)險(xiǎn)較高。因此，有學(xué)者[14]認(rèn)為SPTX比較適用于等待行腎臟移植術(shù)的SHPT患者。

2.2甲狀旁腺全切術(shù)(total parathyroidectomy,TPTX)TPTX切除全部的甲狀旁腺，其突出優(yōu)點(diǎn)是術(shù)后遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率低，但術(shù)后容易出現(xiàn)低鈣血癥，需加強(qiáng)血鈣監(jiān)測(cè)管理[14]。TPTX術(shù)后需補(bǔ)鈣量可能與術(shù)前高PTH、高堿性磷酸酶水平及術(shù)后48 h血磷變化值有關(guān)[17]。盡管切除了全部甲狀旁腺，TPTX術(shù)后仍有12.2%～20.0%的患者出現(xiàn)持續(xù)或復(fù)發(fā)性SHPT，其中3.5%的患者需要進(jìn)行二次手術(shù)探查，這可能與術(shù)中散落甲狀旁腺碎片組織在尿毒癥的刺激下出現(xiàn)病理性增生有關(guān)，也可能與異位甲狀旁腺有關(guān)[18-19]。多數(shù)外科醫(yī)師鑒于術(shù)后可能發(fā)生的頑固性低鈣血癥而較少選用TPTX，但有研究[20-21]顯示，TPTX術(shù)后甲狀旁腺功能缺失罕見(jiàn)，甲狀旁腺功能減退引起的低鈣血癥大多可以通過(guò)藥物控制，證實(shí)該術(shù)式安全可行，尤其適用于無(wú)腎移植意愿的SHPT患者。而有學(xué)者[22]認(rèn)為，SHPT患者行TPTX術(shù)后冷藏保存甲狀旁腺腺體，對(duì)出現(xiàn)嚴(yán)重甲狀旁腺功能減退者再行甲狀旁腺移植術(shù)是為更合適的治療策略，但其可行性有待進(jìn)一步證實(shí)。

2.3甲狀旁腺全切術(shù)+自體移植術(shù)(total parathyroidectomy+autotransplantation，TPTX+AT) TPTX+AT切除全部甲狀旁腺，術(shù)中選取質(zhì)地最接近正常的腺體40～60 mg，切成1 mm3顆粒，取15～20顆移植于肌膜內(nèi)或皮下[23-24]。研究顯示，TPTX+AT術(shù)后早期低鈣血癥發(fā)生率達(dá)92.5%，但多可經(jīng)補(bǔ)鈣治療于半年內(nèi)逐漸恢復(fù)正常，僅有4.4%的患者發(fā)生頑固性低鈣血癥，需長(zhǎng)期補(bǔ)鈣，其原因主要是移植甲狀旁腺失活或功能不足[25]。甲狀旁腺自體移植的部位以非動(dòng)靜脈造瘺側(cè)前臂肱橈肌最常用，術(shù)后可通過(guò)測(cè)定雙上肢血PTH濃度來(lái)判斷移植物是否存活及其功能狀態(tài)，而對(duì)于復(fù)發(fā)患者，可通過(guò)改良Casanova試驗(yàn)判定復(fù)發(fā)來(lái)自移植物還是頸部甲狀旁腺殘留，其符合率高達(dá)87.5%～90.0%，效果優(yōu)于局部觸診、超聲及核素顯像檢查[22，26]。SHPT患者在TPTX+AT術(shù)后的總體復(fù)發(fā)率為14.2%～17.2%，大部分復(fù)發(fā)患者可以通過(guò)藥物控制良好，而9.3%的患者需要進(jìn)行移植物切除術(shù)[22，27]。TPTX+AT術(shù)后復(fù)發(fā)率較SPTX低，且復(fù)發(fā)時(shí)可以在局麻下行移植物切除，避免了頸部原位復(fù)發(fā)時(shí)二次手術(shù)帶來(lái)的巨大風(fēng)險(xiǎn)，是國(guó)內(nèi)學(xué)者最常用的手術(shù)方式之一[23-24]。筆者認(rèn)為，TPTX+AT治療SHPT安全、有效，術(shù)后早期低鈣血癥可控，而術(shù)后遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)主要與移植物相關(guān)，因此減少甲狀旁腺移植量可能是一種有效的解決方法[28]。

2.4其他手術(shù)方式 隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，有學(xué)者對(duì)腔鏡下PTX在SHPT患者中的應(yīng)用進(jìn)行了探討。Sun等[29]對(duì)腔鏡手術(shù)與開(kāi)放TPTX+AT兩種術(shù)式進(jìn)行比較，結(jié)果顯示腔鏡手術(shù)治療SHPT具有創(chuàng)傷小、出血量少、術(shù)后恢復(fù)快、復(fù)發(fā)率低的優(yōu)點(diǎn)，但術(shù)中需嚴(yán)格避免出血，仔細(xì)辨別并切除全部的甲狀旁腺腺體，對(duì)手術(shù)醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)要求更高。腔鏡下PTX治療SHPT安全可行，其突出特點(diǎn)是美容效果好，但在臨床實(shí)踐中尚未廣泛應(yīng)用，遠(yuǎn)期療效仍需更大樣本量的研究證實(shí)。研究[30-31]報(bào)道了超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮甲狀旁腺微波消融術(shù)治療影像學(xué)陽(yáng)性SHPT以及持續(xù)或復(fù)發(fā)性SHPT的系列病例，結(jié)果顯示微波消融后血PTH、血鈣、血磷水平明顯下降，臨床癥狀明顯緩解，并發(fā)癥較少，手術(shù)安全有效。也有研究報(bào)道，微波消融術(shù)治療SHPT對(duì)血PTH、血鈣、血磷的控制水平均不理想，認(rèn)為行維持性血液透析的嚴(yán)重SHPT患者微波消融治療效果較差，不應(yīng)作為首選治療方法[32]。目前，微波消融術(shù)治療SHPT的適應(yīng)證尚未明確，由于受限于超聲對(duì)甲狀旁腺的定位能力，因此需要經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師選擇性地應(yīng)用于輕中度SHPT患者。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，SHPT患者胸腺內(nèi)異位甲狀旁腺的發(fā)生率高達(dá)44.5%，建議術(shù)中切除甲狀旁腺少于4枚時(shí)行胸腺切除術(shù)，以提高PTX成功率[33]，但國(guó)內(nèi)少有相關(guān)報(bào)道。

3 術(shù)中血PTH水平監(jiān)測(cè)

血PTH的半衰期為4～5 min，在切除全部甲狀旁腺數(shù)分鐘后即可顯著下降，故PTX術(shù)中可通過(guò)測(cè)定血PTH來(lái)判斷是否切除徹底及避免過(guò)度探查。研究顯示，對(duì)于切除全部腺體后10 min測(cè)定的PTH值下降幅度達(dá)術(shù)前70%以上時(shí)基本可以確定為切除徹底，其預(yù)測(cè)手術(shù)成功的靈敏度和特異度分別是97.5%和52.2%，切除后20 min血PTH下降幅度達(dá)術(shù)前88.9%以上時(shí)預(yù)測(cè)PTX成功的靈敏度和特異度分別是78.6%和88.5%，而術(shù)中兩次測(cè)定可以排除因?yàn)镻TH代謝動(dòng)力學(xué)所引起的假陰性結(jié)果，避免不必要的探查，減少手術(shù)并發(fā)癥；而對(duì)于術(shù)中PTH不能下降到理想幅度時(shí)常常提示需要進(jìn)一步探查額外的或異位的甲狀旁腺，否則預(yù)示著手術(shù)治療失敗[34-35]。目前，各中心采用的術(shù)中血PTH預(yù)測(cè)值不盡相同，但由于手術(shù)成功的設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)不一樣，各研究報(bào)道的術(shù)中PTH預(yù)測(cè)值可比性不強(qiáng)。如有學(xué)者以術(shù)后第1天血PTH<60 pg/ml或低于正常值為PTX成功的標(biāo)準(zhǔn)[34，36]。也有學(xué)者以術(shù)后第1周血PTH<50 pg/ml或術(shù)后第1周血PTH>50 pg/ml但隨訪6個(gè)月均<300 pg/ml為手術(shù)成功的標(biāo)準(zhǔn)[35]。因此，在篩選準(zhǔn)確性更高的術(shù)中PTH預(yù)測(cè)值之前需要先制定統(tǒng)一的手術(shù)成功標(biāo)準(zhǔn)，這仍需進(jìn)一步的研究探討。

4 結(jié)語(yǔ)

SHPT是慢性腎臟病的常見(jiàn)并發(fā)癥，早期多可經(jīng)藥物治療得到有效控制，而晚期藥物控制不佳的患者需要接受PTX手術(shù)治療。PTX治療SHPT安全可行，療效確切，可明顯緩解臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量，改善生存預(yù)后。PTX包括SPTX、TPTX、TPTX+AT等手術(shù)方式，各種術(shù)式均有一定的復(fù)發(fā)率。術(shù)前聯(lián)合采用超聲、99mTc-MIBI核素顯像或CT檢查進(jìn)行定位診斷，術(shù)中監(jiān)測(cè)血PTH下降幅度可以提高手術(shù)成功率。