精神分裂癥與人類白細(xì)胞抗原介導(dǎo)自身免疫及其藥物治療研究

周曉靜， 賈曉菊

天津市安定醫(yī)院1.病案科；2.精神科，天津 300222

精神分裂癥(schizophrenia，SCH)是臨床重型精神疾病的一種，病因復(fù)雜。家族史、生活事件壓力、軀體疾病、工作壓力、社交與支持、婚姻美滿程度等均為SCH的誘因，戰(zhàn)爭也可導(dǎo)致SCH的發(fā)生[1-2]。SCH的發(fā)病機(jī)制至今仍不清楚，目前認(rèn)為與遺傳、社會心理因素、環(huán)境因素、自身免疫、內(nèi)分泌功能紊亂、神經(jīng)系統(tǒng)退行性改變和神經(jīng)遞質(zhì)功能異常等均具有相關(guān)性[3-4]。有研究發(fā)現(xiàn)，SCH發(fā)病過程有自身免疫因素的參與[5-6]。SCH患者伴隨著機(jī)體自身免疫功能的改變[7]。本文對SCH與人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)介導(dǎo)的自身免疫間的關(guān)系及藥物治療做一綜述。

1 SCH與HLA

HLA是人體一種主要組織相容性抗原，其作用是在人體免疫系統(tǒng)辨別外源性抗原。有研究發(fā)現(xiàn)，6號染色體短臂上存在SCH易感基因[7]。還有研究發(fā)現(xiàn)，共有5個(gè)HLA相關(guān)基因位點(diǎn)，其中，每個(gè)基因位點(diǎn)又包含多個(gè)等位基因[8]。大量研究表明，HLA與SCH有關(guān)[9-10]。Asaka等[11]檢測136例SCH患者的HLA基因，發(fā)現(xiàn)A10、BW54基因表達(dá)率高于相同地區(qū)健康人群，并且A9、A24高表達(dá)患者更多見于慢性SCH患者，而A10、A26基因的表達(dá)則與青年發(fā)病的SCH相關(guān)。也有研究報(bào)道，HLA-DR1在SCH患者中出現(xiàn)頻率明顯增高，而DRB1等位基因在SCH患者中表達(dá)則明顯下降，證明DRB1基因在SCH中作為一種易感基因而存在[12-13]。

2 SCH與細(xì)胞因子

細(xì)胞因子是人體細(xì)胞分泌的一種小分子多肽的統(tǒng)稱，包括白細(xì)胞介素(interleukin，IL)、干擾素(interferon，IFN)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、集落刺激因子(colony stimulating factor，CSF)等[14-15]。新生兒缺氧、大腦損傷、孕期感染等，均有細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。細(xì)胞因子可在中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及外周系統(tǒng)表達(dá)[16-17]。因此，細(xì)胞因子可透過血腦屏障將炎癥介質(zhì)傳遞到大腦組織，影響大腦的發(fā)育和功能。

2.1 IL-1 IL-1介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，影響中樞神經(jīng)功能、保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)[18]。有研究報(bào)道，SCH患者大腦皮質(zhì)層IL-1受體拮抗劑和mRNA表達(dá)水平均降低，其他類型IL因子未見影響[19]。所以，SCH患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能存在IL-1及其受體拮抗劑之間的表達(dá)失衡，導(dǎo)致患者更容易發(fā)生免疫炎癥反應(yīng)[20]?；蜓芯恐?，IL-1內(nèi)含子中具有AC二核苷酸多態(tài)性表達(dá)，多肽位點(diǎn)位于啟動子-31、啟動子-511和外顯子+3953片段中，由基因C替換T核苷酸引起[21]。

2.2 IL-2SCH 藥物具有改變?nèi)梭w免疫功能的作用[22]。體外研究發(fā)現(xiàn)，氯丙嗪及其他神經(jīng)抑制劑對免疫細(xì)胞IL-2的生成有抑制作用，并在動物實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)[23]。神經(jīng)抑制劑導(dǎo)致機(jī)體IL-2受體表達(dá)增加，IL-6受體表達(dá)下降[24]。Zhang等[25]研究發(fā)現(xiàn)，氟哌啶醇可使SCH患者血清中IL-2水平明顯降低，而IL-2在正常水平時(shí)，藥物治療的反應(yīng)性也較好。SCH人群中血清IL-2明顯升高，并且和IL-8表達(dá)呈負(fù)相關(guān)[26]。氟哌啶醇使患者血清中IL-2明顯降低，從而達(dá)到治療SCH的目的[27-28]。同時(shí)，IL-2表達(dá)水平與SCH陰性癥狀呈明顯負(fù)相關(guān)，而與陽性癥狀無相關(guān)性[29]。Liciniod 等[30]假設(shè)中樞IL-2升高可能造成一些SCH患者出現(xiàn)多巴胺能神經(jīng)傳遞增加、自身免疫現(xiàn)象，發(fā)現(xiàn)可能因?yàn)镮L-2增加了神經(jīng)遞質(zhì)間的傳遞，加速了細(xì)胞生長及自身免疫功能形成。

2.3 IL-10 在人體大腦組織，IL-10能夠增加突觸遞質(zhì)傳遞、調(diào)節(jié)大腦發(fā)育，并且與人類睡眠、應(yīng)激相關(guān)聯(lián)[31]。血液中IL-10受體水平與患者出現(xiàn)幻聽、瞻忘有關(guān)，因此，IL-10可能參與了SCH的起因。IL-10表達(dá)過多導(dǎo)致應(yīng)激增加，可能與患者GABA功能障礙相關(guān)[32-33]。目前，有研究發(fā)現(xiàn)，IL-10在5’端非編碼區(qū)形態(tài)各異，在啟動子區(qū)域有C/G替換及AnTn多樣性[34]。IL-10通過抑制RAS途徑，抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB、p70sb的活化，進(jìn)而抑制多種基因的表達(dá)[35-36]。

2.4 Th1與Th2關(guān)系 有研究發(fā)現(xiàn)，SCH的產(chǎn)生與Th1、Th2的表達(dá)平衡有關(guān)[37]。Th1能夠產(chǎn)生IL-2、IFN-γ，從而激活免疫系統(tǒng)。Th2是抗炎細(xì)胞因子，能夠激活I(lǐng)L-4、IL-5、IL-13[38]。炎癥反應(yīng)期間，CD4+免疫細(xì)胞分化為不同的Th1或Th2細(xì)胞，SCH患者血清中CD4+細(xì)胞與IL-2水平無明顯相關(guān)性[39]。Th1細(xì)胞可產(chǎn)生IFN，從而清除細(xì)胞內(nèi)的病原體；Th2細(xì)胞能產(chǎn)生IL，清除細(xì)胞外病原體，并與機(jī)體過敏反應(yīng)關(guān)系密切[40]。IL-2和IL-4的表達(dá)水平與SCH相關(guān)，可以解釋Th2細(xì)胞在SCH中的地位，可能與機(jī)體免疫反應(yīng)的變化有關(guān)。大規(guī)模Meta分析發(fā)現(xiàn)，SCH患者伴隨機(jī)體炎癥反應(yīng)綜合征和免疫反應(yīng)，血液IL水平增加，免疫系統(tǒng)功能改變[41]。Steiner等[31]發(fā)現(xiàn)，躁狂偏執(zhí)型SCH患者活化T細(xì)胞、Th細(xì)胞相對降低，B細(xì)胞數(shù)量相對升高，表明該類型SCH患者細(xì)胞免疫功能降低，而體液免疫功能增強(qiáng)。普恩盛等[42]研究發(fā)現(xiàn)，SCH患者β2-微球蛋白水平升高，說明患者細(xì)胞免疫系統(tǒng)的激活，間接證明了SCH患者免疫系統(tǒng)的改變。

3 SCH患者的治療

抗精神病藥物主要分為兩大類：一類是典型抗精神病藥，主要作用于中樞多巴胺受體，包括氯普噻噸、奮乃靜、氟哌啶醇、氯丙嗪等；另一類是非典型抗精神病藥，具有多受體、多治療靶點(diǎn)的優(yōu)點(diǎn)，包括利培酮、阿立哌唑、氯氮平等[43]。

3.1 典型抗SCH藥物 典型抗SCH藥物為第一代抗SCH藥物[45]。該類藥物均是D2受體的拮抗劑，通過阻斷DA神經(jīng)元突觸前后D2受體的作用，降低 DA神經(jīng)系統(tǒng)的功能，但存在著如錐體外系副作用、自主神經(jīng)不良、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、心血管過度鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)。所以，患者長期服藥可降低其生活質(zhì)量，導(dǎo)致服從性變差，復(fù)發(fā)率增加。無法顯著改善患者的認(rèn)知癥狀是這類抗精神病藥治療的主要問題，認(rèn)知功能損害在SCH患者的早期病程就已存在，所以，也增加了后期治療的困難。而且，大多數(shù)SCH患者同時(shí)伴有抑郁癥、焦慮癥等并發(fā)癥。對于伴發(fā)的抑郁癥狀典型和SCH的陰性癥狀，此類典型抗精神病藥物的療效尚不明確。錐體外系不良反應(yīng)也是典型抗精神病藥物的主要不良反應(yīng)之一，面部、軀體、口唇部或腿部的反復(fù)無意識運(yùn)動是其主要表現(xiàn)。當(dāng)?shù)湫涂咕癫∷幬锱cD2受體的親和力接近或超過85%時(shí)，癲癇綜合征發(fā)生率顯著升高。有研究報(bào)道，典型抗精神病藥物的1年的復(fù)發(fā)率為45%，5年復(fù)發(fā)率為75%[45]。大多數(shù)患者甚至需要終生不定期的用藥治療[46]。盡管如此，典型抗精神病藥在治療對非典型抗精神病藥存在耐藥性的患者中仍具有重要作用。

3.2 非典型抗精神病藥物 非典型抗精神病藥物是一類不僅對D2受體進(jìn)行阻斷的第二代抗精神病藥物，其最大的特點(diǎn)是不會影響認(rèn)知功能，且對SCH的陽性和陰性癥狀均具有療效，較小的不良反應(yīng)使得依從性提高，現(xiàn)已成為SCH的一線治療藥物。Spiros等[47]認(rèn)為SCH與癲癇綜合征在本質(zhì)上密不可分；師鳳彩等[48]研究發(fā)現(xiàn)，氯氮平在治療SCH后患者并未表現(xiàn)出與癲癇綜合征相關(guān)的不良反應(yīng)。由于此類藥物對患者的認(rèn)知癥狀和陰性癥狀均具有良好的治療效果，而其作用機(jī)制卻與典型抗精神病藥物存在顯著差異[49]，因此，將此類藥物定義為“非典型抗精神病藥”。氯氮平由于其良好的療效，且患者服藥后未出現(xiàn)癲癇綜合征不良反應(yīng)及低自殺傾向等優(yōu)勢特征，目前仍在臨床上廣泛使用，并被稱為非典型抗精神病藥物的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但氯氮平可引起體質(zhì)量增加及糖脂代謝障礙，更嚴(yán)重的是其可導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏，因而，目前主要用于治療難治性的SCH患者。通過對氯氮平的療效與不良反應(yīng)靶點(diǎn)進(jìn)行研究，繼氯氮平之后新型的非典型抗精神病藥物不斷被開發(fā)出來，代表性藥物有阿立哌唑、奧氮平、利培酮、佐替平、喹硫平等。這些藥物都具有“非典型性”，即5-HT和多巴胺受體阻斷之比呈現(xiàn)高比率特性的重要特點(diǎn)。

4 結(jié)語

SCH是一種常見的精神疾病，早期診斷并及早進(jìn)行藥物治療可獲得良好的療效，治療應(yīng)遵循早期、足療程、足量、個(gè)體化用藥原則和單一用藥。隨著抗SCH藥的發(fā)展，需要對藥物有更進(jìn)一步的認(rèn)識，準(zhǔn)確而熟練地將其應(yīng)用于臨床，從而讓患者得到更好的治療效果。