腸道菌群在失眠癥發(fā)病機制中的研究進(jìn)展

范曉萱， 趙 斌， 張青青， 王 媛(綜述)， 馬文彬(審校)

腸道菌群作為人類的“第二大基因”，與疾病的發(fā)生和發(fā)展有密切關(guān)聯(lián)[1-2]，是近年來醫(yī)學(xué)研究的熱門領(lǐng)域。腸道菌群除了在機體消化和新陳代謝中起重要作用外，還在大腦功能方面扮演著重要角色，特別是炎癥性疾病、神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病等。失眠癥是以頻繁而持續(xù)的入睡困難和(或)睡眠維持困難并導(dǎo)致睡眠感不滿意為特征的睡眠障礙，與應(yīng)激及情緒密切相關(guān)，是最常見的睡眠障礙之一[3]。失眠癥不僅發(fā)病率高，而且病程長，對個體和社會造成了嚴(yán)重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[4-6]。失眠障礙的發(fā)病機制至今尚未完全闡明，研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群可通過腸-腦軸的免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌和迷走神經(jīng)途徑影響宿主的行為[7-8]，在動物及人體實驗中均發(fā)現(xiàn)失眠可導(dǎo)致宿主腸道菌群紊亂[9-11]，因此，探究腸道菌群與失眠之間的關(guān)系，對失眠癥的篩選、治療和預(yù)防具有重要意義。本文對腸道菌群在失眠癥發(fā)病機制中的研究進(jìn)展綜述如下。

1 腸道菌群和腸-腦軸

腸道菌群是指定植在消化系統(tǒng)的微生物，成人腸道內(nèi)有1 000～1 150種約100萬億的微生物，是人類基因數(shù)的150倍[12]。這些與人體共生的微生物在人體固有以及獲得性免疫應(yīng)答中發(fā)揮著重要作用[13]，除此之外，還參與調(diào)節(jié)腸蠕動、腸道屏障穩(wěn)態(tài)以及營養(yǎng)物質(zhì)吸收[14]。目前，已有研究顯示有幾十種疾病與腸道菌群有關(guān)，腸道菌群可以通過多條神經(jīng)通路調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)來影響宿主的睡眠和精神狀態(tài)，并參與多種神經(jīng)精神疾病的發(fā)生過程，如帕金森病、癡呆、抑郁癥等都與微生物有密切的聯(lián)系，腸-腦軸的概念也應(yīng)運而生。腸道菌群與宿主的情緒、生理壓力和晝夜節(jié)律均有密切關(guān)系，睡眠模式受腸道通透性、免疫系統(tǒng)活化、炎癥、能量獲取和細(xì)菌多樣性變化的影響。目前研究表明，腸-腦軸可通過免疫調(diào)控通路、神經(jīng)內(nèi)分泌通路及迷走神經(jīng)通路三種途徑發(fā)揮腸道菌群與失眠之間的橋梁作用[15]。近幾年來，遺傳學(xué)技術(shù)的進(jìn)步已經(jīng)可以使我們在基因的水平測試腸道菌群的構(gòu)成，這無疑將推動腸道菌群的相關(guān)研究[16]。

2 腸道菌群、γ-氨基丁酸(gamma-amino butyric acid，GABA)能系統(tǒng)與失眠癥

特定的腸道菌屬可改善腸道環(huán)境，甚至可能影響大腦功能和情緒。Winkelman等[17]從磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)分析得出原發(fā)性失眠患者GABA水平較對照組低30%。Spiegelhalder等[18]指出降低的GABA水平可能是客觀睡眠障礙的性狀標(biāo)志。GABA在海馬區(qū)參與大鼠睡眠-覺醒周期的調(diào)節(jié)并具有促覺醒作用[19]。以上研究表明GABA能系統(tǒng)的異?？梢詫?dǎo)致失眠的發(fā)生。Bravo等[20]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)激小鼠服用鼠李糖乳桿菌后，可使其大腦內(nèi)GABAA和GABAB受體上調(diào)，且小鼠焦慮、抑郁行為減少。Strandwitz等[21]指出人體腸道中存在一種專以人腦部化學(xué)物質(zhì)GABA為生的KLE1738細(xì)菌，且GABA是唯一支持KLE1738生長的營養(yǎng)物質(zhì)，大腦中GABA的含量極有可能受到消耗GABA的KLE1738與生產(chǎn)GABA的腸道細(xì)菌比例影響。一部分的腸道細(xì)菌能合成GABA(如雙歧桿菌和乳桿菌)、五羥色胺(如腸球菌、鏈球菌和大腸埃希菌)等的神經(jīng)遞質(zhì)，通過微生物-腸-腦軸，影響大腦功能并向腸道內(nèi)的神經(jīng)細(xì)胞傳遞信息[22]。GABA作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，發(fā)揮著促進(jìn)放松、減輕焦慮行為的作用，GABA受體的激活有利于睡眠，而GABA能系統(tǒng)很可能通過激活下丘腦-垂體-腎上腺軸[hypothalamic-pituitary-adrenal(HPA) axis]及其他潛在的神經(jīng)通路進(jìn)而引起覺醒或失眠[23]。以上研究表明，GABA水平降低與失眠的發(fā)生關(guān)系密切。特異性腸道菌屬可能參與了GABA的調(diào)節(jié)過程，進(jìn)而導(dǎo)致了失眠的發(fā)生。

3 腸道菌群、HPA軸與失眠癥

HPA軸是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要部分，它參與調(diào)節(jié)多種激素的分泌并控制應(yīng)激的反應(yīng)。研究表明應(yīng)激因素影響大鼠腸道菌群，長期接受應(yīng)激刺激的大鼠腸道內(nèi)雙歧桿菌、乳酸桿菌低于對照組，大腸桿菌以及腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素-8高于對照組[24]。益生菌中鼠李糖乳桿菌及瑞士乳桿菌的治療，可減低由母嬰分離引起的大鼠HPA軸過度活躍[25]。有研究表明，實驗組小鼠經(jīng)過4周的睡眠破碎后，腸道菌群主要為水曲霉科和瘤胃球菌科，乳桿菌科的相對豐度逐漸減少[9]。失眠患者促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇、去甲腎上腺素等的分泌明顯升高[26]。對正常體重的年輕人進(jìn)行的部分睡眠剝奪的研究中，腸道菌群的組成可受到厚壁菌類/擬桿菌類比例增加的影響[10]。研究表明，失眠癥患者中擬桿菌類呈優(yōu)勢表現(xiàn)，而厚壁菌類/擬桿菌類比例下降，但其變化機制不明[27]。綜上所述，失眠癥與HPA軸過度活躍高度相關(guān)。腸道菌群的構(gòu)成與宿主HPA軸功能相互影響。因此，腸道菌群很有可能介導(dǎo)了失眠的HPA軸功能的過度激活，進(jìn)而導(dǎo)致腸道屏障功能障礙[9]。而腸道通透性的改變，可引起促炎因子的釋放從而導(dǎo)致腸道炎癥反應(yīng)。腸道炎癥反應(yīng)會引起腸道菌群的改變，直接或間接改變腸道菌群生長繁殖及毒性，從而改變其構(gòu)成，形成失眠癥的腸道發(fā)病基礎(chǔ)。

4 腸道菌群、晝夜節(jié)律與失眠癥

腸道菌群的組成及功能活動可隨晝夜節(jié)律變化[28]，這種變化不僅與節(jié)律性的食物攝入和飲食結(jié)構(gòu)相關(guān)[29-30]，也與生物鐘[31]和宿主性別[28]密切相關(guān)。腸上皮細(xì)胞每日處在一個動態(tài)變化的微生物環(huán)境中，這種變化可驅(qū)動時鐘基因的轉(zhuǎn)錄，影響了表觀遺傳修飾和代謝水平的振蕩，進(jìn)而導(dǎo)致時鐘基因的改變，最終發(fā)生晝夜節(jié)律的紊亂[29]。研究發(fā)現(xiàn)，無菌小鼠的時鐘基因在視交叉上核的表達(dá)減少，因此，腸道菌群可介導(dǎo)時鐘基因在視交叉上核的表達(dá)；反之，當(dāng)時鐘基因突變，也會導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)、腸道功能紊亂[31]。微生物群和人體的生物鐘相互作用對人體的新陳代謝產(chǎn)生顯著的影響。腸道菌群的數(shù)量以及特殊種類細(xì)菌如擬桿菌和梭狀芽胞桿菌的數(shù)量隨小鼠的光暗周期波動[25，32]。腸道菌群數(shù)量在活躍期最高，休息期最低。活躍期數(shù)量最多的細(xì)菌是擬桿菌，而休息期數(shù)量最多的細(xì)菌是厚壁菌門。研究表明，微生物可促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子NFIL3的表達(dá)來提高人體的新陳代謝[33]。長期有倒班經(jīng)歷的人，晝夜節(jié)律紊亂，慢性代謝性疾病的發(fā)病率增高，而此類慢性病恰是失眠的危險因素[34]。目前仍不清楚腸道微生物是否直接對人體的晝夜節(jié)律有反應(yīng)，現(xiàn)有的研究主要集中于動物實驗、隨機樣本收集和橫斷面觀察，具有一定的局限性。但概括來說，晝夜節(jié)律紊亂與其引起的代謝性疾病共同加速了患者失眠的發(fā)生，腸道菌群能夠介導(dǎo)宿主“微生物鐘”基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，由此產(chǎn)生的微生物群結(jié)構(gòu)失調(diào)可能導(dǎo)致代謝紊亂，引起失眠癥狀并導(dǎo)致惡性循環(huán)。

5 結(jié)語

腸道菌群可能參與了GABA能系統(tǒng)的調(diào)節(jié)過程，并通過激活HPA軸，同時影響了時鐘基因?qū)е聲円构?jié)律的紊亂，以及介導(dǎo)其他潛在神經(jīng)通路的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致失眠的發(fā)生。腸道菌群的紊亂與焦慮癥、抑郁癥高度相關(guān)，而焦慮癥和抑郁癥往往合并慢性失眠的發(fā)生，三者關(guān)系也值得進(jìn)一步的研究和探索。環(huán)境因素、宿主的行為習(xí)慣在腸道菌群和失眠癥的發(fā)生中起到的影響也值得關(guān)注。益生菌是否具有維持腸道微生物平衡的作用，而通過糾正腸道特定菌群的紊亂是否可以改善失眠癥狀，腸道菌群如何介導(dǎo)失眠癥的發(fā)生發(fā)展仍需更多的研究來證實。對上述問題進(jìn)行高質(zhì)量的基礎(chǔ)和隨機、雙盲及個體化的臨床研究，會為未來失眠癥的治療提供新的思路。