脂質(zhì)體阿霉素致兒童患者重度手足綜合征的藥學(xué)實(shí)踐與思考

陳敬，毛艷梅，張威，劉芳群（.長沙市中心醫(yī)院藥學(xué)部，長沙 40004；2.北京積水潭醫(yī)院藥學(xué)部，北京00035）

骨肉瘤是最常見的原發(fā)性骨惡性腫瘤，多發(fā)生于骨骼快速生長發(fā)育的青少年或兒童?；熓枪侨饬鲋匾膬?nèi)科治療手段。大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）、順鉑（DDP）、阿霉素（ADM）、異環(huán)磷酰胺（IFO）為骨肉瘤的一線化療方案[1]。心臟毒性是一線治療藥物ADM 的劑量限制性毒性，往往呈進(jìn)展性和不可逆性，限制了其臨床應(yīng)用。脂質(zhì)體阿霉素（PLD）是ADM 新劑型，與傳統(tǒng)劑型相比，PLD 具有作用時間長、心臟毒性低和腫瘤靶向性好等特征。PLD 減輕了ADM 的心臟毒性，但增加了皮膚和黏膜毒性，其劑量限制性毒性包括口腔黏膜炎和手足綜合征（hand-foot syndrome，HFS）[2]。兒童患者使用PLD 發(fā)生HFS病例鮮有報道，本文介紹臨床藥師參與1 例骨肉瘤患兒使用PLD 致Ⅳ級HFS 的評估和治療過程，旨在為PLD 所致兒童患者HFS 的防治提供參考。

1 病例摘要

患兒，男，10 歲，身高148 cm，體質(zhì)量28 kg，體表面積（BSA）1.11 m2。患者于6 個月前不慎摔傷左大腿致左股骨下段骨折，予以支具外制動保守治療，1 個月后復(fù)查可見骨痂形成，兩個月后開始患肢負(fù)重，患處疼痛、腫脹、活動受限。就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，兩次穿刺活檢病理示：左股骨遠(yuǎn)端骨肉瘤，予以DDP 110 mg＋吡柔比星（THP）70 mg 靜脈化療1 次。為求進(jìn)一步醫(yī)治，7月19日就診于北京積水潭醫(yī)院骨腫瘤科，X 線檢查示：左股骨下段骨肉瘤伴病理性骨折；肺部CT 示：兩肺多發(fā)微結(jié)節(jié)；病理會診：骨肉瘤。遂行新輔助化療3 次（8月1日：HD-MTX 11 g，8月15日：IFO 15 g，9月9日：DDP 90 mg＋PLD 60 mg）?；熀筢t(yī)師建議行左髖關(guān)節(jié)離斷術(shù)，患兒家屬拒絕截肢手術(shù)，強(qiáng)烈要求保肢治療，為爭取保肢時機(jī)再次行3 次高強(qiáng)度密集型新輔助化療（9月29日、10月13日及11月2日行DDP 70 mg＋PLD 60 mg 化療）。

10月13日化療后患兒出現(xiàn)口腔黏膜炎伴疼痛，經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)，同時手掌出現(xiàn)紅斑，無瘙癢、疼痛，患兒家屬及醫(yī)師均未予重視。11月2日化療后再次出現(xiàn)口腔、嘴角潰瘍，并出現(xiàn)手掌及足底紅斑，手指兩側(cè)輕微脫皮，感覺麻木。手掌和足部癥狀逐漸加重，2 d 后手掌及足底紅斑伴水腫，掌心、指尖、手指側(cè)及足底、腳趾伴有紫色水腫，之后局部紅斑發(fā)展為水皰，繼而脫屑、潰爛，有灼痛感，手指彎曲不能伸直，足部疼痛影響正常行走，嚴(yán)重影響患兒日常生活。臨床藥師考慮為PLD 所致的HFS，立即告知患兒及家屬避免清潔劑或酒精等局部皮膚刺激，在手、足部位使用保濕軟膏，避免毛巾或衣襪對手足的頻繁摩擦和過度受壓等。皮膚科會診同意臨床藥師意見，建議局部給予重組人表皮生長因子外用溶液（金因肽，均勻噴于手足創(chuàng)面，qd）及莫匹羅星軟膏（百多邦，涂于手足創(chuàng)面，tid）。經(jīng)對癥治療一周后患兒手掌潰瘍愈合，紫色水腫消退，疼痛減輕，手指能伸直，足底紅斑及水皰消退。

該患兒11月14日行左股骨中下段瘤段截除人工關(guān)節(jié)置換術(shù)，手術(shù)順利，術(shù)后行3 次輔助化療，臨床藥師積極與醫(yī)師討論化療方案選擇及劑量調(diào)整策略，經(jīng)劑量調(diào)整及相應(yīng)防治措施，后續(xù)治療未發(fā)生明顯皮膚毒性。

2 分析討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評價

HFS 是指由化療藥物引起的手足部麻木、疼痛等感覺異常，以及紅斑、腫脹、脫屑、滲液及潰瘍等皮膚損害[3]。由抗腫瘤藥物所致的HFS 報道較多，多由以卡培他濱為代表的氟尿嘧啶的前體藥物所致，PLD 亦可致該反應(yīng)，發(fā)生率達(dá)29%～49%[4]。本例患兒在使用PLD 第3 周期后即出現(xiàn)口腔黏膜炎及輕微掌趾紅斑癥狀，未引起重視，第4 周期后手足部癥狀加重。根據(jù)我國藥品評價中心不良反應(yīng)因果關(guān)系評價原則：① PLD用藥與該不良反應(yīng)的出現(xiàn)有合理的時間關(guān)系；②該反應(yīng)符合PLD 已知的不良反應(yīng)類型；③ 第3 周期使用PLD 化療后出現(xiàn)輕微癥狀，第4 周期后癥狀加重，停藥后經(jīng)對癥處理不良反應(yīng)逐漸消失，后續(xù)減量使用并經(jīng)積極預(yù)防未發(fā)生明顯不良反應(yīng)；④ 患兒聯(lián)合化療方案中HD-MTX 可能致口腔黏膜潰瘍，但其與DDP 和IFO 三種藥物均未見致HFS的報道，故該反應(yīng)不能用原發(fā)疾病和合并用藥解釋。因此，該不良反應(yīng)評判為肯定。根據(jù)WHO不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)，HFS 嚴(yán)重程度分級，患兒有脫屑、潰瘍、水皰，且伴劇烈疼痛、表皮有壞死、手掌不能伸直，影響正常行走，為Ⅳ級（重度）。

2.2 HFS 發(fā)生機(jī)制及相關(guān)因素

PLD 所致的HFS 發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，可能與其分布特征及活性氧（reactive oxygen species，ROS）所誘發(fā)的炎性反應(yīng)有關(guān)。ADM 通過汗腺排泄[4]，經(jīng)聚乙二醇長鏈修飾PLD 后親水性增強(qiáng)，清除率降低，半衰期大大延長，更易隨汗液運(yùn)輸至手掌、腳掌、腋窩、腹股溝等汗腺分布密集的部位，在角質(zhì)層不斷蓄積，與皮膚中豐富的金屬銅離子發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生ROS，ROS 損傷角質(zhì)細(xì)胞，釋放趨化因子及炎癥因子，從而發(fā)生皮膚組織氧化損傷[2，5]。因此，與普通ADM 相比，PLD 所致HFS 的發(fā)生風(fēng)險較高[2]。

目前認(rèn)為其發(fā)生的風(fēng)險因素主要為給藥間隔、劑量、性別、年齡、化療周期等。延長給藥間隔可以使PLD 的清除更加完全，減少PLD 在皮膚組織的蓄積。每4 周給藥相對于每周或每2周給藥，HFS 的發(fā)生率顯著降低[3]。劑量＞50 mg·m－2皮膚毒性發(fā)生率較劑量＜40 mg·m－2時顯著增加[6]。女性比男性PLD 清除率低，故HFS 發(fā)生風(fēng)險高，推測可能與不同性激素如睪酮和雌激素對免疫細(xì)胞功能的影響不同有關(guān)[7]。老年患者發(fā)生風(fēng)險高，80～90 歲高齡患者幾乎都可發(fā)生，很可能與其半衰期延長及清除率下降有關(guān)[8]。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示發(fā)生HFS 的患者中，77.4%是發(fā)生在使用PLD 的第2～3 周期，可能與藥物周期性累積有關(guān)[9]。

本例為10 歲兒童，PLD 半衰期約為36 h[10]，相對成人來說，兒童半衰期較短，清除較快，HFS 發(fā)生風(fēng)險相對較低。但本病例中患兒需抓住最佳手術(shù)時機(jī)，且家屬有強(qiáng)烈保肢意愿，采用DDP＋PLD 方案連續(xù)化療4 周期，PLD 每2 周給藥一次，給藥間隔短，導(dǎo)致了PLD 在皮膚組織的累積，從而增加了其HFS 的發(fā)生風(fēng)險。

2.3 HFS 的防治及后續(xù)治療建議

2.3.1 HFS 的防治措施 早期識別、患者教育和對癥支持治療是HFS 的主要防治措施。為降低HFS 的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，教育患兒家長識別早期HFS 的癥狀和體征，準(zhǔn)確、及時地報告給醫(yī)務(wù)人員并做好預(yù)防措施：避免強(qiáng)效清潔劑、酒精等皮膚刺激，在手、足部位使用保濕軟膏，避免穿過緊、刺激的衣物、鞋襪以避免手足的頻繁摩擦和過度受壓，避免捂熱，減少排汗等[2]。局部冰敷可能對預(yù)防HFS 有效，冰敷可誘導(dǎo)血管收縮，限制PLD 到達(dá)四肢末端，從而降低HFS 的發(fā)生率，減輕其嚴(yán)重程度，使用止汗劑也可降低HFS的發(fā)生率[11]。塞來昔布對有關(guān)卡培他濱所致的HFS 有一定的防治作用[12]，是否可用于PLD 所致HFS 尚不明確。一些小樣本病例報告認(rèn)為維生素B6可預(yù)防PLD 引起的HFS，然而一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其在預(yù)防PLD 所致HFS 上沒有任何優(yōu)勢[13]，其預(yù)防效果仍有待進(jìn)一步研究。

治療HFS 的有效方法是降低PLD 劑量強(qiáng)度、延長給藥周期，避免光照，減少皮膚摩擦、受壓等，癥狀通常在停藥1～2 周后得到改善[6]。針對HFS 發(fā)生存在的局部炎性反應(yīng)，局部使用糖皮質(zhì)激素，減輕炎性反應(yīng)，處理局部糜爛和潰瘍以防止感染，在緩解癥狀上有一定療效。此外，也可局部使用二甲基亞砜、尼古丁貼劑、重組人表皮生長因子外用溶液、口服維生素E 和細(xì)胞保護(hù)劑氨磷汀等[3]。該患兒出現(xiàn)重度HFS 后，予以停藥及對癥治療，1 周后癥狀有所緩解。

2.3.2 患兒后續(xù)治療建議 鑒于該患兒新輔助化療療效較好，術(shù)后輔助化療擬繼續(xù)沿用DDP＋PLD，MTX，IFO 序貫方案化療。一項(xiàng)單中心回顧性研究表明PLD 與ADM 在骨肉瘤中的化療效果相似，且具有更好的心臟和血液學(xué)安全性，可作為骨肉瘤患者的化療優(yōu)選用藥選擇之一[14]?？紤]PLD 心臟毒性低，其引起的HFS 不影響總生存期（OS）、無進(jìn)展生存期（PFS）和疾病進(jìn)展時間（TTP），經(jīng)一定的預(yù)防措施可以避免，預(yù)后較好[9]，權(quán)衡利弊后建議該患兒后續(xù)治療仍可選擇PLD?？紤]高強(qiáng)度密集化療后患者發(fā)生了重度HFS，臨床藥師建議醫(yī)師應(yīng)將PLD 劑量下調(diào)25%，單次給藥劑量下調(diào)至40 mg。后續(xù)3 療程輔助化療中，醫(yī)師接受藥師建議，下調(diào)PLD 劑量并使用每3 周給藥一次的方案，在PLD 化療后積極預(yù)防皮膚毒性，采用局部冰敷，使用保濕乳霜涂抹手掌、足部，避免用力摩擦、受壓、強(qiáng)光照射等措施，臨床藥師對該患兒進(jìn)行密切監(jiān)護(hù)，該患兒在后續(xù)輔助治療中未再次發(fā)生HFS。

3 總結(jié)與思考

本病例中患兒第3 次PLD 化療后出現(xiàn)輕微HFS 癥狀，未引起足夠重視，第4 次化療后癥狀加重，出現(xiàn)Ⅳ度HFS。HFS 的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，預(yù)防及治療藥物的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級不強(qiáng)，相關(guān)防治措施是否影響化療療效也尚不清楚，且HFS 的發(fā)生具有個體差異性，如何在化療前實(shí)現(xiàn)易感人群篩查從而提早干預(yù)值得臨床藥師深入思考。一般來說，兒童患者體內(nèi)PLD 的清除相對成人較快，PLD 相關(guān)HFS 發(fā)生率相對較低，臨床實(shí)踐中較少見，一旦發(fā)生嚴(yán)重HFS，不僅降低患兒的生活質(zhì)量，還會導(dǎo)致患兒后續(xù)治療的依從性降低，從而影響整體治效。故兒童患者使用PLD 仍建議積極預(yù)防相關(guān)皮膚毒性，一旦出現(xiàn)早期癥狀，調(diào)整治療方案調(diào)整并對癥處理，避免進(jìn)展為重度HFS。