替加環(huán)素致血小板減少1例

朱忠華，吳睿

作者單位： 245000 安徽省黃山市人民醫(yī)院

患者，女，82歲，因1個月前外院行闌尾切除術(shù)，后繼發(fā)切口感染，予換藥處理，1周前出現(xiàn)陣發(fā)性腹痛，逐漸加重伴肛門少量排氣、排便，2017年12月11日，門診行相關檢查后擬“不全腸梗阻、闌尾術(shù)后切口感染”收治入院，病程中無高熱、畏寒。無嘔血黑便，無意識障礙，無咳嗽、咯痰，納差，尿量偏少，入院后完善相關檢查，排除手術(shù)禁忌，于12月12日全麻下行剖腹探查+腸粘連松解+脾切除術(shù)+十二指腸球部潰瘍穿孔修補術(shù)+胃造口術(shù)+腹腔引流置管術(shù)，患者病情危重，術(shù)后入住ICU，診斷為消化道潰瘍穿孔、膿毒癥及膿毒癥休克，積極對癥處理，機械通氣。考慮患者腹腔嚴重感染，經(jīng)驗性選擇美羅培南抗感染治療。12月13日生化檢查結(jié)果:CRP 283.30 mg/L，白蛋白23.1 g/L，肌酐142 μmol/L，尿素氮14.9 μmol/L，胱抑素C 2.63 mg/L；血常規(guī)結(jié)果：白細胞計數(shù)14.28×109/L，中性粒細胞百分比94.10%，血紅蛋白86.0 g/L，血小板計數(shù)154×109/L，降鈣素原(PCT)78.5 μg/L。12月15日，患者神志清楚，24 h體溫波動在 36.2～37.4 ℃,氧飽和度98%～99%，雙肺聽診未及明顯干濕啰音，血壓、心率正常。血常規(guī)：血紅蛋白85 g/L，血小板計數(shù)124×109/L，白細胞計數(shù)10.81×109/L，中性粒細胞百分比81.10%。評估后予拔除氣管插管，面罩霧化吸氧，繼續(xù)予以白蛋白支持，腸外營養(yǎng)，適當利尿減輕水腫。12月18日，患者神志清楚，精神軟，體溫波動在36.5～36.9 ℃，面罩吸氧下呼吸20～25 次/min，氧飽和度97%～99%，右肺聽診呼吸音清，左肺聽診少許濕啰音，腹軟，無肌衛(wèi)，切口及周圍皮膚仍紅腫，胃造瘺引流管管周滲出仍多，血常規(guī)：白細胞計數(shù)24.67×109/L，中性粒細胞百分比92.7%，血小板計數(shù)329×109/L，血紅蛋白119 g/L，CRP 106.09 mg/L，患者吸氧下呼吸仍促，精神軟，腹腔滲液多，且感染指標明顯上升，考慮消化道穿孔可能存在屎腸球菌等陽性菌感染可能，加用去甲萬古霉素。12月20日，動脈血氣提示Ⅰ型呼吸衰竭，復查感染指標升高，再次行氣管插管，血常規(guī)：白細胞計數(shù)24.03×109/L、中性粒細胞百分比92.7%、血小板計數(shù)320×109/L、血紅蛋白103.09 g/L。12月22日，患者機械通氣下呼吸稍促，血氧飽和度尚可，應用美羅培南、去甲萬古霉素，炎性指標仍處于較高水平，輔助檢查：CRP 126.62 mg/L，血紅蛋白88.0 g/L，中性粒細胞百分比86.1%，血小板計數(shù)290×109/L，紅細胞計數(shù)3.08×1012/L，白細胞計數(shù)19.05×109/L。12月27日，長期高效廣譜抗菌藥物使用下仍有發(fā)熱，感染指標仍高；12月31日，患者高熱39.2 ℃，痰培養(yǎng)鮑曼不動桿菌，示多重耐藥。停用美羅培南、去甲萬古霉素，換用替加環(huán)素50 mg靜脈滴注，每12小時1次,首劑加倍，1月1日，體溫波動37～38.7 ℃，CRP 103.8 mg/L、中性粒細胞百分比89.0%、血紅蛋白83.0 g/L，血小板計數(shù)285×109/L，白細胞計數(shù)17.31×109/L。1月2日，體溫36.8～38.4 ℃，PCT 1.92 ng/ml，CRP 110.92 mg/L，中性粒細胞百分比90.90%，血紅蛋白87.0 g/L，白細胞計數(shù)16.89×109/L，紅細胞計數(shù)2.9×1012/L，血小板計數(shù)214×109/L。1月3日，患者神志清楚，腹軟，腸鳴音可及，腹部切口紅腫明顯，敷料滲液較多，血紅蛋白85.0 g/L，白細胞計數(shù)13.82×109/L，紅細胞計數(shù)2.87×1012/L，血小板計數(shù)168×109/L。1月4日，CRP 79.09 mg/L，中性粒細胞百分比76.60%，血紅蛋白87.0 g/L，白細胞計數(shù)10.49×109/L，紅細胞計數(shù)2.73×1012/L，血小板計數(shù)133×109/L。1月5日，患者神志模糊，腹軟，感染指標呈下降趨勢，血紅蛋白85 g/L，白細胞計數(shù)8.17×109/L，紅細胞計數(shù)2.76×1012/L，血小板計數(shù)118×109/L。1月6日，患者神志清楚，24 h體溫波動在36.3～37 ℃，痰黃黏，量中等，機械通氣下呼吸氧飽和度可，循環(huán)需血管活性藥物維持，血小板計數(shù)81×109/L，血紅蛋白77 g/L，白細胞計數(shù)5.62×109/L，紅細胞計數(shù)2.61×1012/L，中性粒細胞百分比60%。1月7日，患者無發(fā)熱，復查感染指標較用藥前明顯下降，抗感染治療有效，CRP 83.09 mg/L，血紅蛋白77 g/L，白細胞計數(shù)4.61×109/L，紅細胞計數(shù)2.46×1012/L，血小板計數(shù)46×109/L，血小板下降明顯?？紤]與替加環(huán)素相關，停用，余治療不變，1月8日，血小板計數(shù)39×109/L。感染有所控制但腹腔滲液持續(xù)較多，吻合口難以愈合，家屬放棄治療，1月10日，患者死于重癥感染、感染性休克及多器官功能衰竭。

討 論采用積分推算法[1](Naranjo法)對藥物不良反應因果關系進行等級評定，結(jié)果為5分，即很可能有關；采用我國《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》推薦的不良反應關聯(lián)性評價標準評定為很可能。作為首個甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物，替加環(huán)素具有超廣譜抗菌活性，克服或限制細菌外排泵和核糖體保護的耐藥機制產(chǎn)生，對多重耐藥菌一直保持體外抗菌活性高度敏感[2]。近年來，隨著多重耐藥菌感染的問題日趨嚴重，替加環(huán)素的臨床應用逐漸增多，與此同時，為遏制耐藥菌增長的趨勢，國家對抗菌藥物的管控更加嚴格，2017年，國家衛(wèi)生計生委辦公廳下發(fā)《關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理遏制細菌耐藥的通知》，要求做好碳青霉烯類抗菌藥物及替加環(huán)素類等特殊使用級抗菌藥物專檔管理工作，醫(yī)療機構(gòu)必須從使用指征、用法用量、療程及聯(lián)合用藥等方面予以規(guī)范，該患者術(shù)后導致醫(yī)院獲得性肺炎(痰培養(yǎng)示：多重耐藥鮑曼不動桿菌)、復雜性腹腔感染，去甲萬古聯(lián)合美羅培南治療效果不佳，結(jié)合藥敏換用替加環(huán)素，符合規(guī)范。替加環(huán)素安全性的問題日益受到關注。周峰等[3]報道，替加環(huán)素不良反應依據(jù)發(fā)生率高低依次為胰腺炎、凝血功能障礙(包括血小板減少)、低血糖、肝功能衰竭及皮疹等，由于替加環(huán)素多用于多重耐藥菌感染的危重癥患者，藥物導致的不良反應可嚴重威脅患者的用藥安全，臨床應當高度重視替加環(huán)素的安全性。

因某些藥物因素致血液中血小板計數(shù)減少(<100×109/L)稱之為藥源性血小板減少癥(drug-induce dthrombocytopenia，DITP)，診斷標準目前仍未統(tǒng)一，為更好地反映臨床實踐中藥物對血小板計數(shù)的影響，2002年Gerson等[4]將血小板減少的判定標準定義為血小板計數(shù)基線值(開始治療前血小板計數(shù)檢測值)≥正常下限(100×109/L)、用藥后血小板計數(shù)<正常下限的75%，或血小板計數(shù)基線值<正常下限(<100×109/L)、用藥后血小板計數(shù)<基線值的75%。本例患者用藥前血小板計數(shù)正常，停藥后第1天計數(shù)為正常下限的39%，較基線下降86.46%?？垢腥局委熕幬锸荄ITP的常見藥物，特別是哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、利奈唑烷及萬古霉素較為多見，隨著替加環(huán)素在臨床用量增多，包括血小板減少在內(nèi)的對凝血功能的影響也逐漸受到重視。

目前對DITP的發(fā)生機制的研究主要有三種觀點，(1)藥物的骨髓抑制作用，例如氯霉素、甲氨蝶呤等，這類藥物會引起造血功能障礙，從而導致血小板和全血細胞減少，其骨髓抑制作用通常與藥物劑量相關。張紅翠等[5]報道1例超劑量使用替加環(huán)素致血小板減少案例，依據(jù)動物大劑量給藥致骨髓抑制，推測替加環(huán)素致血小板減少與骨髓抑制相關，但本例患者單純血小板減少，筆者認為與骨髓抑制的機制關系不大。(2)藥物導致的免疫性血小板減少癥，藥物或其體內(nèi)代謝無以抗原或半抗原抗體免疫復合物的形式，或直接刺激機體誘發(fā)自身免疫，產(chǎn)生血小板或藥物相關性的抗體，通過免疫反應，使血小板直接或間接破損，從而導致血小板減少癥。典型藥物如肝素導致的血小板減少。(3)非免疫性血小板破壞增加導致血小板減少，是指藥物對血小板有直接破壞作用，機制尚不明確，如硫酸魚精蛋白。大部分學者傾向于抗原抗體介導的體液免疫機制，但對免疫機制的研究現(xiàn)僅局限于證明相關抗原抗體的存在，是單一機制還是多種機制共同作用的結(jié)果有待進一步研究，同時，不能忽略感染是引起血小板減少癥的常見因素。細菌、病毒感染可直接損傷造血細胞，減少血小板生成，本例患者予以聯(lián)合抗感染治療效果不佳21 d后換用替加環(huán)素，在替加環(huán)素治療效果確切的情況下發(fā)生血小板下降，可進一步排除感染的因素。

導致替加環(huán)素發(fā)生DITP的易感因素還有待更多的臨床報道進一步明確，替加環(huán)素導致的血小板減少與患者生命安全密切相關，但在危重癥患者的治療過程中容易被忽略，建議在用藥過程中應加強對血常規(guī)特別是血小板的監(jiān)測，注意用法用量和肝腎功能，一旦出現(xiàn)疑似DITP，及時評估風險和調(diào)整治療方案。