中藥注射劑的質(zhì)量控制及合理應(yīng)用

呂建偉，張志

作者單位： 530000 南寧市，廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部(呂建偉) 545000 廣西壯族自治區(qū)柳州市中醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部(張志)

中藥注射劑屬于采用現(xiàn)代工藝或技術(shù)從天然藥物單方或復(fù)方中提取出注入人體中可消滅病菌、細(xì)菌的藥物，臨床使用應(yīng)遵循中醫(yī)藥理論。此類中藥劑型在心腦血管、惡性腫瘤、呼吸系統(tǒng)等方面發(fā)揮明顯作用，尤其是危重急病、疑難重癥效果明顯，體現(xiàn)了中藥注射劑的藥效速度快、作用可靠、療效高及生物利用度高等優(yōu)勢(shì)，目前，已在各領(lǐng)域中得到廣泛應(yīng)用和關(guān)注。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局?jǐn)?shù)據(jù)報(bào)告顯示[1]，全部藥品內(nèi)，單品藥物銷售額位居前十名的70%均為中藥注射劑。中藥注射劑已發(fā)展為我國(guó)藥物進(jìn)入全球醫(yī)藥市場(chǎng)的敲門磚，對(duì)市場(chǎng)開拓有促進(jìn)作用，但在使用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，藥物不良反應(yīng)日益增多，為改善此點(diǎn)，本文針對(duì)如何做好中藥注射劑的質(zhì)量控制，并確保中藥注射劑合理應(yīng)用綜述如下。

1 建立有關(guān)中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系

中藥注射劑在我國(guó)醫(yī)學(xué)界發(fā)揮獨(dú)特優(yōu)勢(shì)的同時(shí)，此藥劑自身存在的不良反應(yīng)也隨之暴露出，如魚腥草注射液、雙黃連注射液及清開靈注射液等藥物的影響較大，中藥注射劑應(yīng)用狀況和發(fā)展前景也出現(xiàn)一定挑戰(zhàn)。筆者分析原因，可能因醫(yī)護(hù)人員在使用過(guò)程中未按規(guī)范使用，或在制備中藥注射劑過(guò)程中不規(guī)范等，進(jìn)而造成中藥注射劑使用過(guò)程中頻繁發(fā)生不良反應(yīng)。為進(jìn)一步加強(qiáng)控制中藥注射劑使用安全性，提升質(zhì)量控制，目前急需合理規(guī)范中藥注射劑的應(yīng)用。20世紀(jì)90年代后，我國(guó)相應(yīng)部門頒布了《中藥注射液劑安全性再評(píng)價(jià)基本技術(shù)要求》等條例[2]，全面實(shí)施排查生產(chǎn)中藥注射劑風(fēng)險(xiǎn)，控制其質(zhì)量，意在徹底消除其潛在性隱患。近年，我國(guó)大量引入先進(jìn)儀器、生產(chǎn)工藝及現(xiàn)代分析方式等，讓生產(chǎn)中藥注射劑更趨于科學(xué)化、合理化，切實(shí)促進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量提升。

1.1 用指紋圖譜技術(shù) 某些中藥材或中藥制劑經(jīng)相應(yīng)合理處理后，再深入分析，則可獲得用于標(biāo)識(shí)的色譜圖或光譜圖，進(jìn)而明確其化學(xué)特點(diǎn)。最明顯的特征則為整體性和可模糊性，可將中藥本身及重要制劑等多組分復(fù)雜體系做出整體描述和評(píng)價(jià)。近年來(lái)，有關(guān)中藥技術(shù)指導(dǎo)原則內(nèi)規(guī)定，中藥注射劑的主要要求之一則為設(shè)立指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn)[3]，此對(duì)中藥注射劑質(zhì)控控制、合理應(yīng)用、規(guī)范生產(chǎn)等環(huán)節(jié)均有極大的促進(jìn)作用。如是系統(tǒng)性研討黃芪、紅花、三七等藥物與中藥注射液劑(如黃芪注射液)在指紋圖譜上的狀況，對(duì)中藥注射劑質(zhì)量提升有促進(jìn)作用。

1.2 采用新型生產(chǎn)工藝 傳統(tǒng)的提取藥材中有效成分的方式主要為水煮醇沉法，隨著醫(yī)學(xué)界各項(xiàng)技術(shù)發(fā)展，中藥注射劑制備工藝、方式也在逐步改進(jìn)，目前制備中藥注射劑已無(wú)法僅局限在傳統(tǒng)方式上，各處方、各藥物中有效成分存在差異，一種制備方式無(wú)法滿足多種狀況，如難以去除的鞣質(zhì)和蛋白質(zhì)等雜質(zhì)，若殘留在提取成分中，會(huì)影響藥物注射澄明度。隨著藥物生產(chǎn)技術(shù)改進(jìn)，中藥注射劑生產(chǎn)工藝得到創(chuàng)新，引入了微孔濾膜、超濾技術(shù)等，解決了藥物制劑內(nèi)各類微粒、細(xì)菌、熱源及大分子溶質(zhì)殘留的問(wèn)題，提升藥物制備質(zhì)量。如引入的Da超濾膜，截留分子量的能力為(1～3)萬(wàn)，不僅可數(shù)以萬(wàn)計(jì)的阻截雜質(zhì)和熱原，將藥物有效成分保留下來(lái)，去除雜質(zhì)，且可確保通過(guò)的成分有效，具備成分破壞少、能量耗費(fèi)少、工藝流程短等優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，近年采用近紅外光譜技術(shù)生產(chǎn)藥物，此方式針對(duì)生產(chǎn)藥物中的提取、配液、精制、水解等環(huán)節(jié)，集成傳感器、計(jì)算機(jī)信息處理、光譜等技術(shù)，加之生產(chǎn)分析方法的高效率性，分析生產(chǎn)環(huán)節(jié)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)、中間體、成品等[4]，進(jìn)而確保質(zhì)量分析和檢測(cè)的快速性，實(shí)現(xiàn)在線質(zhì)量的控制，切實(shí)提高產(chǎn)品質(zhì)量。

2 重視原材料環(huán)節(jié)、促進(jìn)GAP基地建設(shè)

毋庸置疑，確保中藥注射劑質(zhì)量的根本環(huán)節(jié)之一則為確保生產(chǎn)中藥注射劑的原材料質(zhì)量，原材料質(zhì)量好壞也可一定程度反映中藥注射劑的質(zhì)量，此也為臨床分析中藥注射劑使用安全性的著手點(diǎn)之一。按照《中國(guó)藥典》中規(guī)定的制藥依據(jù)[5]，藥材原料需采用同科、同屬、同種的動(dòng)物或植物藥材，進(jìn)而確保藥物發(fā)揮最佳療效。

開拓中藥國(guó)際市場(chǎng)具有必要性和重要性。近年國(guó)外重視植物藥業(yè)，部分國(guó)際制藥公司均涉入植物藥，憑借豐富市場(chǎng)經(jīng)驗(yàn)、雄厚資金鏈，以及科技力量，其發(fā)作速度非?？?。目前，我國(guó)中藥企業(yè)規(guī)模不大，且缺乏市場(chǎng)運(yùn)作經(jīng)驗(yàn)、團(tuán)隊(duì)合作經(jīng)驗(yàn)等，中藥產(chǎn)品劑型、質(zhì)量控制、基礎(chǔ)研究等方面均很落后。所以，我國(guó)中藥方面，必須有劑型先進(jìn)、質(zhì)量穩(wěn)定、療效確切等中醫(yī)藥產(chǎn)品，且中藥注射劑型植物藥農(nóng)藥殘留量、重金屬的限量要求，也要求中藥材生產(chǎn)遵循GAP要求。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局和國(guó)家中醫(yī)藥管理局力推建設(shè)中藥材GAP種植基地，多次強(qiáng)調(diào)實(shí)施中藥注射劑指紋圖譜檢測(cè)，目標(biāo)為促兩頭、抓中間，即重視中藥注射劑指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn)，大力建設(shè)中藥材GAP栽培基地，提升中藥注射劑質(zhì)量。實(shí)施中藥注射劑指紋圖譜檢測(cè)，依據(jù)GAP標(biāo)準(zhǔn)種植中藥材，且基地在栽培中藥材時(shí)，也需考慮中藥注射制劑藥材。

3 制備工藝合理科學(xué)化

中藥注射劑制備工藝是否合理會(huì)直接影響中藥注射劑成品的安全性，中藥材的來(lái)源、產(chǎn)地、化學(xué)成分等信息均需通過(guò)一定程序才可了解到，尤其是化學(xué)成分，具備自身復(fù)雜性特征，即使經(jīng)相應(yīng)分離和純化處理后，仍需依據(jù)器械設(shè)備反復(fù)檢驗(yàn)和驗(yàn)證才可得知其化學(xué)成分，也為制備中藥注射劑時(shí)需克服的難點(diǎn)之一[6]，且不同生產(chǎn)廠商、不同生產(chǎn)批號(hào)的中藥注射劑，其操作也存在差異，制備過(guò)程中的條件和工藝等也有所不同，缺乏高效和統(tǒng)一可控原輔料質(zhì)量控制規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)，以上提及到的均為難以確保中藥注射劑均一性和穩(wěn)定性的主要原因。

4 合理應(yīng)用

4.1 明確掌握藥物適應(yīng)證和功能主治 目前在使用中藥注射劑過(guò)程中可供參考的資料較少，藥物說(shuō)明書內(nèi)表述的“功能主治”，有西醫(yī)診斷和中醫(yī)藥學(xué)兩種術(shù)語(yǔ)，但中醫(yī)功能主治和藥學(xué)功能與西醫(yī)適應(yīng)證、藥理作用存在差異，中藥理論很難用西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)將其掌握，藥物適應(yīng)證也是一樣，此不僅無(wú)法獲得相應(yīng)療效，且可能造成主要愿望與臨床用藥兩者相違背[7]。因此，要求臨床醫(yī)護(hù)人員具備專業(yè)的中醫(yī)藥理論知識(shí)，明確掌握藥物適應(yīng)證和功能主治等，確保用藥準(zhǔn)確性、有效性、安全性。

4.2 合理掌控藥物用量、用法 與西醫(yī)比較，臨床在使用中藥注射劑時(shí)，其藥物給藥劑量精確度不夠，且醫(yī)師在安全性方面的認(rèn)識(shí)上也存在一定誤區(qū)，傳統(tǒng)的慣性思維認(rèn)為，中藥安全性高于西藥，因此，在給藥劑量上精確度則不及西藥。如血塞通注射液，藥物附帶說(shuō)明書中明確規(guī)定，每次0.2～0.4 g，每天1次，臨床在實(shí)際使用過(guò)程中，藥物用量為每次0.6～0.8 g[8]。目前已明確藥物使用劑量與ADR、藥效之間有密切關(guān)系。因此，醫(yī)院相關(guān)部門需加強(qiáng)培訓(xùn)各醫(yī)護(hù)人員此方面意識(shí)，確保用藥時(shí)用藥劑量和藥物用法的嚴(yán)謹(jǐn)性和精準(zhǔn)性。

4.3 明確國(guó)家相關(guān)政策 2019年7月1日我國(guó)明確發(fā)布《關(guān)于印發(fā)第一批國(guó)家重點(diǎn)監(jiān)控合理用藥藥品目錄(化藥及生物制品)的通知》，該政策主要目的在于：鼓勵(lì)西醫(yī)學(xué)習(xí)中醫(yī)藥理論，遵循中醫(yī)藥特點(diǎn)規(guī)律和辨證施治的原則規(guī)范，合理使用中成藥，以促進(jìn)中醫(yī)藥持續(xù)健康發(fā)展。其實(shí)施范圍及對(duì)象包括：(1)三級(jí)公立醫(yī)院績(jī)效考核工作，執(zhí)行的重點(diǎn)是三級(jí)公立醫(yī)院；(2)對(duì)于縣級(jí)(二級(jí))醫(yī)院暫不做硬性要求，將在下一步縣級(jí)(二級(jí))醫(yī)院績(jī)效考核中逐步實(shí)施；(3)對(duì)于基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)的25萬(wàn)全科醫(yī)師和90萬(wàn)鄉(xiāng)村醫(yī)師，明確可以開具常見病、多發(fā)病的常用中成藥處方，也可延續(xù)使用中醫(yī)師開具的中成藥長(zhǎng)期處方。該政策根本目的不在于禁止或限制西醫(yī)開具中成藥處方，但實(shí)際上也會(huì)對(duì)中成藥開方造成影響，因此在實(shí)際工作中需根據(jù)情況做好藥物合理應(yīng)用方面的管理。

4.4 合理確定給藥途徑 藥物經(jīng)口服用后，會(huì)經(jīng)過(guò)機(jī)體腸胃屏障，機(jī)體不會(huì)吸收部分有害物質(zhì)，而是從腸道排除。注射用藥，藥物則不會(huì)經(jīng)過(guò)腸胃屏障，藥物直接進(jìn)入血液中，或機(jī)體組織直接吸收。因此，相對(duì)來(lái)說(shuō)，注射方式的安全性更低。臨床在確定給藥途徑時(shí)需遵循可口服則不采用注射的原則，可肌內(nèi)注射給藥，則不選擇靜脈滴注或靜脈注射；若必須采用滴注或靜脈注射方式，則需加藥前、用藥中、用藥后的體征監(jiān)測(cè)。

4.5 辨證給藥 臨床在使用中藥注射劑時(shí)，多遵循辨證給藥，嚴(yán)格依據(jù)說(shuō)明書的各項(xiàng)規(guī)定。現(xiàn)大部分綜合醫(yī)院內(nèi)中藥注射劑均可從西醫(yī)醫(yī)師中開出，此類醫(yī)師在開具中藥注射劑時(shí)，對(duì)藥物辨證論治方面的掌握度不熟練。中醫(yī)治療疾病時(shí)，重視辨證論治，從理論上看，有虛實(shí)寒熱之分，藥物存在四氣五味，雖中藥注射劑是經(jīng)一定提煉后制備而成，但在使用時(shí)也需遵循中醫(yī)理論，真正的實(shí)現(xiàn)對(duì)癥給藥。以清開靈注射液、脈絡(luò)寧注射液為例，此兩者均對(duì)腦血管疾病有益，但藥物適應(yīng)證則有一定差異。前者主要成分為金銀花、水牛角、人工牛黃等，用于實(shí)熱證，有豁痰解毒、清熱開竅的作用；后者主要成分為金銀花、牛膝、石斛、元參等，經(jīng)相應(yīng)技術(shù)提煉而成，用于血瘀內(nèi)熱陰虛，有活血化瘀、清熱養(yǎng)陰的作用。因此，為確保用藥安全性，臨床醫(yī)師在開具藥物時(shí)，需嚴(yán)格遵循辨證論治的原則。

4.6 用藥前明確患者藥物過(guò)敏史 不同患者因體質(zhì)、性別、年齡等因素，個(gè)體差異較大，而各個(gè)體因健康狀況、免疫系統(tǒng)、體內(nèi)代謝酶、遺傳基因等，給藥后機(jī)體藥物反應(yīng)也有差異，因此，在給藥前需加強(qiáng)重視。若機(jī)體為過(guò)敏體質(zhì)，給藥后發(fā)生不良反應(yīng)的可能性更高，且在小于正常給藥劑量或正常給藥劑量的狀況下，也可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，需慎重給藥。如患者對(duì)某成分過(guò)敏或?qū)δ撤N中藥注射劑過(guò)敏的患者，則不宜采用含同種成分或同類注射劑。另外，需確?；颊哂盟帟r(shí)身體狀態(tài)良好，如過(guò)度疲倦、精神緊張、饑餓、空腹等狀態(tài)，均會(huì)加大不良反應(yīng)發(fā)生可能性。所以，給藥前仔細(xì)詢問(wèn)患者，掌握其家庭過(guò)敏史、藥物過(guò)敏史、花粉類、食物過(guò)敏等狀況，確保用藥安全。

5 小 結(jié)

中藥注射劑在臨床危重急癥疾病中取得一定地位，且發(fā)揮其他藥劑無(wú)法替代和比擬的功效，已為醫(yī)院一種不可缺少的急診藥物，并在疾病治療、藥物發(fā)展中發(fā)揮自身優(yōu)勢(shì)。目前，針對(duì)臨床使用中藥注射劑過(guò)程中發(fā)生的不良反應(yīng)，及如何充分發(fā)揮中藥注射劑的優(yōu)勢(shì)，直接關(guān)系到中醫(yī)藥發(fā)展?fàn)顩r。因此，我國(guó)醫(yī)學(xué)界急需完善制定一套合理控制中藥注射劑質(zhì)量和應(yīng)用的體系，并逐步將其發(fā)展至成熟，確保中藥注射劑發(fā)展前景更廣闊。