糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制及其藥物治療研究進(jìn)展

藍(lán)曉步，周剛，孫玉紅

糖尿病并發(fā)癥在發(fā)病時(shí)，患者體內(nèi)多組織器官已在高血糖的慢性發(fā)展過程中受到持續(xù)影響，隨著血糖水平的持續(xù)升高，組織細(xì)胞對(duì)于高血糖的耐受度達(dá)到閾值后，便會(huì)因氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎性反應(yīng)激活和凝血機(jī)制活化等引發(fā)神經(jīng)損害和微血管病癥，隨著病程的延長(zhǎng)，各器官的損傷程度逐漸加重，從而出現(xiàn)多種并發(fā)癥。針對(duì)上述情況，臨床通常采取健康生活方式與藥物相配合的模式治療，其中藥物治療至關(guān)重要。對(duì)各種并發(fā)癥如何進(jìn)行針對(duì)性的治療是目前研究重點(diǎn)方向，以積極探尋有效治療方案，為患者提供科學(xué)合理地治療。本文針對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥的形成機(jī)制以及治療藥物效果進(jìn)行綜述。

1 糖尿病的發(fā)生機(jī)制

糖尿病的發(fā)生機(jī)制與遺傳、長(zhǎng)期精神緊張、肥胖、飲食不當(dāng)、不規(guī)律作息、病毒感染、藥物不良反應(yīng)等因素有關(guān)，細(xì)分來看，該病癥的發(fā)病機(jī)制分為：(1)遺傳因素，主要為遺傳基因異變，增加患者糖尿病的易感性，但未增加糖尿病的發(fā)生率。(2)體外因素，此類因素影響較為復(fù)雜，長(zhǎng)期精神緊張會(huì)刺激腎上腺皮質(zhì)激素(腎上腺素、皮質(zhì)醇)的生成，釋放肝臟中儲(chǔ)存的葡萄糖，肥胖會(huì)使脂肪細(xì)胞增大，加重代謝紊亂，飲食不當(dāng)、不規(guī)律作息會(huì)刺激胰島素的異常分泌，降低內(nèi)外靶向組織對(duì)于血糖的吸收，加重胰島素抵抗和胰腺負(fù)擔(dān)，影響胰島健康；此外，還有病毒感染、藥物不良反應(yīng)和手術(shù)創(chuàng)傷的影響，病毒感染常見于風(fēng)疹病毒等，藥物不良反應(yīng)則常見于鉑類抗腫瘤藥物，均使胰島β細(xì)胞受到損傷，導(dǎo)致人體胰島素分泌減少，手術(shù)創(chuàng)傷及術(shù)后抗生素/激素藥物則導(dǎo)致應(yīng)激激素的分泌異常增多，影響葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體功能，抑制器官組織對(duì)葡萄糖的非氧化清除率和葡萄糖的攝取率，從而誘發(fā)或加重胰島素抵抗。(3)自身免疫系統(tǒng)缺陷則是前2種因素共同作用下，患者自身免疫系統(tǒng)攻擊了胰島細(xì)胞[1]。

2 糖尿病并發(fā)癥及治療藥物發(fā)展

由于長(zhǎng)期受到高血糖的影響，患者的各器官組織受到的損傷在不斷加重，從微血管和神經(jīng)損傷逐漸發(fā)展至大血管損傷和主要器官受損，導(dǎo)致心臟、大腦、肝腎、周圍神經(jīng)、眼睛、足部、皮膚等多器官均受到影響。其中常見：

2.1 糖尿病腎病 糖尿病腎病是終末期腎臟疾病的次位影響因素，是典型的糖尿病影響的微血管損傷并發(fā)癥，發(fā)病機(jī)制主要是遺傳、高血糖造成的代謝異常影響，具體是遺傳因子的異變，如DNA甲基化，高血糖代謝異常導(dǎo)致糖代謝失衡，從而使得多元醇通路等得以激活，并通過非酶糖基化形成糖基化終末代謝產(chǎn)物(AGES)，以蛋白尿和腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常為主要的臨床表現(xiàn)，同時(shí)伴有腎血流量增加和腎小球?yàn)V過率(GFR)升高，腎小球基底膜(GBM)增厚和細(xì)胞外基質(zhì)蓄積[2]。

根據(jù)病理組織學(xué)損傷程度，通常分為腎臟肥大期，正常白蛋白尿期，早期、臨床期、終末期糖尿病腎病。而針對(duì)糖尿病腎病的治療通常為優(yōu)化血糖控制，鄭文等[3]認(rèn)為控制血糖水平可幫助腎臟長(zhǎng)期受益，胰島素是人體中唯一降低血糖的激素，二甲雙胍增加周圍組織對(duì)胰島素的敏感性，抑制肝糖原異生作用，降低肝糖輸出。但研究也指出，胰島素存在加重患者肥胖、心血管疾病和胰島損傷的負(fù)面效果，二甲雙胍也存在患者有慢性腎功能不全及腎功能衰竭導(dǎo)致的安全性問題。而替代的藥物中，胰高血糖素樣-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受體激動(dòng)劑、鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodium glucose co-transporter 2，SGLT2)抑制劑、二肽基肽酶(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)抑制劑這3種被認(rèn)為具有良好效果[4]。

(1)GLP-1是內(nèi)源性腸促胰島素激素，由胃腸道L細(xì)胞在飲食后分泌，其能夠促進(jìn)胰腺β細(xì)胞的增殖和再生，誘導(dǎo)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)胰島素的生物合成和分泌，進(jìn)而降低餐后血糖水平。在血糖升高時(shí)，抑制胰高糖素分泌，在低血糖時(shí)減少胰島素分泌，且不影響胰高糖素的分泌，從而有效控制患者的血糖水平，避免血糖值波動(dòng)過大對(duì)腎臟造成損傷，代表性藥物為利拉魯肽。(2)其次為SGLT2抑制劑，此類藥物有高選擇性和特異性，主要表達(dá)于腎臟，可阻斷近曲小管對(duì)葡萄糖的吸收并將其排除，從而減輕腎臟負(fù)擔(dān)，發(fā)揮抗炎效果，降低葡萄糖毒性，顯著改善蛋白尿情況。SGLT2抑制劑還能產(chǎn)生良好的降壓效果，降低心血管疾病的發(fā)生率，但與GLP-1受體激動(dòng)劑相比，SGLT-2抑制劑引發(fā)泌尿系統(tǒng)感染、酮癥酸中毒等不良反應(yīng)發(fā)生率低，代表性藥物有依帕列凈、達(dá)格列凈等。(3)DPP-4抑制劑，此類藥物多用于2型糖尿病腎病患者，作用機(jī)制是抑制GLP-1等分子的降解和對(duì)于多種生物活性肽的滅活，促進(jìn)胰島β細(xì)胞釋放胰島素，同時(shí)抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，從而提高胰島素水平，穩(wěn)定血糖水平，而通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)，可減輕腎損傷，改善肌酐清除效果，降低尿微量白蛋白的排泄率，減少腎小管細(xì)胞的凋亡，延緩腎臟間質(zhì)的擴(kuò)張和GBM增厚，并發(fā)揮抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮、減少缺血再灌注損傷、降低血壓的作用，從而阻止糖尿病腎病的惡化發(fā)展，代表性藥物有西格列汀、維格列汀、阿格列汀等[5]。

除了藥物治療外，糖尿病腎病的治療還會(huì)采用替米沙坦、吡格列酮、纈沙坦控制血壓，并配合飲食療法持續(xù)進(jìn)行改善，但終末期患者則多執(zhí)行替代治療和器官移植。

2.2 糖尿病眼病 糖尿病眼病是一類因糖尿病引起的致盲疾病，該病的發(fā)病誘因復(fù)雜，常見高血壓、遺傳因子、高血糖持續(xù)影響，主要是視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮受損引起的病理性改變，以及GBM增厚、微血管堵塞、經(jīng)血視網(wǎng)膜屏障功能受損所造成滲透導(dǎo)致的視網(wǎng)膜水腫，以及因此形成的新生血管，眼底血管瘤、青光眼、白內(nèi)障、視神經(jīng)萎縮、黃斑變性等多種眼部疾病均是常見的糖尿病眼病。目前多以胰島素作為主要的治療藥物，但部分研究認(rèn)為胰島素會(huì)對(duì)微血管造成損害，因此多采用胰激肽原酶、羥苯磺酸鈣等進(jìn)行治療[6]。

胰激肽原酶通過降解激肽原，生成激肽擴(kuò)張血管，抑制磷脂酶，可改善血管通透性及血流量，提升微循環(huán)，降低血黏度，抑制血小板效應(yīng)以防止凝血。其應(yīng)用于糖尿病眼底病治療時(shí)，通過作用于眼底的血管網(wǎng)，能夠減輕視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化和缺血性視乳頭病變，改善視網(wǎng)膜微循環(huán)，從而避免視神經(jīng)萎縮及糖尿病性視網(wǎng)膜病。

羥苯磺酸鈣(多貝斯)可保護(hù)血管，降低微血管壁的通透性，還可改善淋巴循環(huán)，減輕水腫，抑制血管活性物質(zhì)，適用于糖尿病性視網(wǎng)膜病變?cè)缙诨颊撸渥饔脵C(jī)制是通過Keap1-Nrf2-ARE信號(hào)通路改變下游抗氧化劑合成，從而減輕和抵抗高血糖造成的氧化應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)糖尿病患者的研究晶狀體等，另外具有抗氧化應(yīng)激作用的還有丁基苯酞、黃酮類化合物(地奧司明)、姜黃素等。

此外，糖基化抑制劑也在相關(guān)的研究中展示對(duì)糖尿病眼病具有良好的治療效果，如Bahmani等[7]發(fā)現(xiàn)藏紅花素能夠抑制α-結(jié)晶蛋白糖基化，從而控制CAT活性，抑制AGES的產(chǎn)生，有同樣效果的還有枸杞多糖和生姜，前者還被發(fā)現(xiàn)能增加人體胰島素敏感度，增加肝糖原儲(chǔ)存，后者被Saraswat等[8]證明可使糖化蛋白以劑量依賴的方式減少，抵抗晶狀體的糖氧化損傷，提高晶狀體內(nèi)總蛋白質(zhì)和可溶性蛋白質(zhì)水平。

也有研究指出，阿司匹林對(duì)于糖尿病眼病具有一定的改善效果，這與阿司匹林具有血小板抗凝功能有關(guān)，患者在服用阿司匹林后其紅細(xì)胞壓積、FIB、血漿和全血黏度等指標(biāo)均能得到改善，長(zhǎng)期服用有助于抑制視網(wǎng)膜新生血管形成[9]。但需要注意的是，糖尿病眼底病需要根據(jù)病癥的病變嚴(yán)重程度不同的治療措施，Ⅰ～Ⅱ期患者采取藥物治療，對(duì)于Ⅲ～Ⅳ期患者，由于糖尿病性視網(wǎng)膜病變已經(jīng)進(jìn)入增殖期，則主要以激光治療為主，藥物治療為輔[10]。

2.3 糖尿病足潰瘍 糖尿病足潰瘍發(fā)癥原因主要為胰島β細(xì)胞受損后，ATP合成減少，使胰島素也相對(duì)減少，高濃度血糖和血脂水平抑制線粒體電子傳遞鏈，而導(dǎo)致線粒體氧化應(yīng)激損傷，出現(xiàn)血管內(nèi)皮損傷和血管腔變狹窄，致使缺血和新血管生成，對(duì)感染的免疫力下降，該病癥容易久治不愈，發(fā)生感染，并引發(fā)骨髓炎、骨質(zhì)破壞，主要采取外科治療，包括清創(chuàng)、負(fù)壓吸引、高壓氧療等[11]。

而對(duì)于藥物的使用，則遵循對(duì)因原則進(jìn)行治療，當(dāng)患者有神經(jīng)感覺異常和神經(jīng)傳導(dǎo)異常時(shí)，通常以α-硫酸鋅作為主要治療藥物，這主要是由于其能夠增強(qiáng)人體對(duì)于胰島素的敏感度，從而促進(jìn)靶向組織對(duì)于葡萄糖的吸收，進(jìn)而控制血糖，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，降低神經(jīng)病癥發(fā)生率，避免高血糖引起的氧化應(yīng)激損傷神經(jīng)生長(zhǎng)因子，減輕麻木或自發(fā)性疼痛情況。另外相關(guān)的研究也顯示，硫辛酸可顯著提高晶狀體內(nèi)的內(nèi)生抗氧化劑谷胱甘肽含量，保護(hù)晶狀體，預(yù)防糖尿病白內(nèi)障形成。同時(shí)還需要聯(lián)用酮糖還原酶抑制劑(依帕司他)抑制多元醇代謝中的山梨糖醇，避免神經(jīng)元內(nèi)蓄積會(huì)引起糖尿病性外周神經(jīng)病癥，若患者還有明顯的下肢缺血癥狀，還需加用阿司匹林和氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療。整個(gè)治療期間做好抗感染治療，嚴(yán)格注意創(chuàng)面菌群的耐藥性[12]。

2.4 糖尿病性心臟病 糖尿病性心臟病是指糖尿病患者在無其他心臟危險(xiǎn)因素的情況下存在異常的心臟結(jié)構(gòu)和表現(xiàn)，病癥通常表現(xiàn)為舒張功能障礙與間質(zhì)和周圍血管纖維化以及心肌細(xì)胞肥大。目前認(rèn)為糖尿病性心臟病的發(fā)病機(jī)制為糖脂代謝紊亂情況下，患者的心臟細(xì)胞組織在氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、代謝異常及能量產(chǎn)生改變導(dǎo)致的大血管、微血管及心臟自主神經(jīng)病變，病癥通常會(huì)誘發(fā)或加重患者的冠心病病癥，或使其心血管受損、心肌纖維化、左心室肥大以及舒張期或收縮期功能減弱[13]。

而由于病癥具有特殊性，因此治療需要多管齊下，在控制血糖的同時(shí)，還需要減輕心臟受到的影響，用藥方式常見：(1)胰島素類聯(lián)合磺酰脲類藥物，胰島素類藥物是主要的降血糖藥物，格列美脲則是磺酰脲類長(zhǎng)效抗糖尿病藥，通過與胰腺β細(xì)胞表面的磺酰脲受體結(jié)合反應(yīng)，促使胰島素的釋放，并抑制肝葡萄糖的合成；(2)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類聯(lián)合利尿藥物，此項(xiàng)治療方案采用的藥物常見鹽酸貝那普利和螺內(nèi)酯，前者通過調(diào)節(jié)血管緊張素來擴(kuò)張血管，抑制心肌細(xì)胞纖維化，避免心室結(jié)構(gòu)重塑，后者是醛固酮拮抗劑，與鹽酸貝那普利的作用相似，還能減輕心律失常情況；(3)抗血栓聯(lián)合擴(kuò)血管藥物，此項(xiàng)用藥方法主要是減輕患者的心肌組織損傷，抑制血小板凝聚，因此通常以雙聯(lián)抗血小板(阿司匹林+氯吡格雷)，通過增加心肌血流灌注，從而減輕心肌損傷，且前文有述，患者在服用阿司匹林后其紅細(xì)胞壓積、FIB、血漿和全血黏度等指標(biāo)均能得到改善，長(zhǎng)期服用有助于減輕微血管損傷[14]。

2.5 糖尿病周圍神經(jīng)病變 糖尿病周圍神經(jīng)病變是指在排除其他原因的情況下，糖尿病患者出現(xiàn)與除腦部、脊髓以外的神經(jīng)組織功能障礙相關(guān)的癥狀，患者多有觸覺、感覺異常等，部分患者會(huì)有強(qiáng)烈的疼痛感，當(dāng)其運(yùn)動(dòng)神經(jīng)被累及時(shí)，肌力常有不同程度的減退。癥狀發(fā)生的根本原因是微小血管的受損，發(fā)生機(jī)制仍然是由于血糖水平較高引發(fā)的代謝紊亂引起的細(xì)胞因子氧化應(yīng)激和免疫因素等[15-16]。

常用治療方式為抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、減輕炎性反應(yīng)、改善微血管病變、提高神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)。改善神經(jīng)營養(yǎng)障礙和調(diào)節(jié)脂代謝異常等，藥物包括硫辛酸、依帕司他、甲鈷胺、前列地爾等，根據(jù)患者病情嚴(yán)重程度采用單藥或聯(lián)合用藥的治療方案。 其中硫辛酸發(fā)揮阻礙蛋白質(zhì)糖基化的作用，抑制神經(jīng)組織脂質(zhì)氧化，阻止葡萄糖或半乳糖生成山梨醇來減輕高血糖微血管的病變和控制血糖穩(wěn)定程度；依帕司他作為醛糖還原酶抑制藥，應(yīng)用于糖尿病周圍神經(jīng)病變同樣是抑制葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇的醛糖還原酶的活性；甲鈷胺(內(nèi)源性維生素B12)改善核酸—蛋白—脂肪代謝轉(zhuǎn)化；前列地爾可擴(kuò)張血管、改善受損微循環(huán)狀態(tài)，提高神經(jīng)細(xì)胞的血氧供應(yīng)[17-18]。

綜上，糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的治療藥物分為5類，第一類為α-葡萄糖苷酶抑制劑，主要是通過抑制小腸內(nèi)皮表面的消化酶而抑制葡萄糖吸收發(fā)揮作用；第二類為胰島素分泌促進(jìn)劑(磺脲類藥物、苯丙氨酸衍生物和GLP-1)，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞功能實(shí)現(xiàn)對(duì)胰島素分泌刺激；第三類為胰島素增敏劑，主要通過降低胰島素抵抗來實(shí)現(xiàn)降糖；第四類為DPP-4抑制劑，通過對(duì)GLP-1保護(hù)，起到發(fā)揮保護(hù)胰島功能；第五類則是SGLT2，通過作用于腎臟，減少腎臟對(duì)于葡萄糖的重吸收。除了西醫(yī)外，中醫(yī)在糖尿病治療中的重要性在不斷增強(qiáng)，隨著我國醫(yī)師對(duì)于糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的研究，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)治療具有較好的效果，在當(dāng)前未出現(xiàn)突破性進(jìn)展前，結(jié)合中醫(yī)進(jìn)行治療將成為糖尿病及其并發(fā)癥防治的重要突破口。

3 結(jié) 語

糖尿病并發(fā)癥的臨床表征非常復(fù)雜，治療通常采取健康生活方式(包含健康飲食、合理運(yùn)動(dòng)和規(guī)律作息)配合藥物治療，其中藥物治療至關(guān)重要，合理用藥可有效控制患者的血糖值，避免波動(dòng)幅度過大，減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生。因此需要預(yù)先為患者做好血糖相關(guān)檢查，找到具體的病灶，并結(jié)合其自身身體情況、病癥的發(fā)展趨勢(shì)及治療藥物的不良反應(yīng)執(zhí)行針對(duì)性的治療方案。