氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合使用1例安全性分析

陳靈艷

氯吡格雷用于預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件和急性冠脈綜合征(ACS)患者。該藥物可降低冠心病患者心肌梗死復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，廣泛用于ACS和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)治療患者。臨床相關(guān)指南建議：為減少氯吡格雷的胃腸道不良反應(yīng)，氯吡格雷可以與質(zhì)子泵抑制劑(PPI)合用[1]。但是，氯吡格雷是前體藥物，需經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450酶的同功酶CYP2C19代謝才能轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物發(fā)揮作用，而臨床上常用的PPI同樣主要由CYP2C19代謝[2]，具體除雷貝拉唑?yàn)榉敲复x，余均需經(jīng)過CYP450酶系統(tǒng)代謝。

有文獻(xiàn)報(bào)道，兩藥聯(lián)用可降低胃腸道不良反應(yīng)及消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)又增加了心血管事件的發(fā)生率[3-6]。通過近年《中國(guó)六城市質(zhì)子泵抑制劑與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用處方現(xiàn)狀研究》[7]看出，氯吡格雷與PPI聯(lián)用的安全性及不良反應(yīng)也逐漸引起了廣大醫(yī)護(hù)人員注意。本文對(duì)1例冠心病合并疑似消化性潰瘍患者，氯吡格雷和PPI聯(lián)用的安全性進(jìn)行分析。

1 病例摘要

患者，男，66歲，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)：23.59 kg/m2，既往有冠心病史，行PCI術(shù)后，院外長(zhǎng)期冠心病二級(jí)預(yù)防。近1年反復(fù)上腹痛，此次腹痛加重，呈持續(xù)性，伴陣發(fā)性絞痛，伴腹脹、惡心、嘔吐，嘔吐物為水樣，伴頭昏、乏力等不適。入院診斷：(1)上腹痛待查：消化性潰瘍？消化道腫瘤？(2)冠心病支架置入術(shù)后。入院后查體：上腹壓痛，腸鳴音活躍，余無(wú)異常。輔助檢查：血常規(guī)：HB 92 g/L；大便檢查：隱血陽(yáng)性；心電圖示下壁異常Q波，ST-T改變；彩色超聲檢查：心房室形態(tài)、大小未見明顯異常，二尖瓣輕度反流，左室收縮功能正常、舒張功能減低；余未見明顯異常。

患者入院后停用阿司匹林、氯吡格雷，予以注射用奧美拉唑(40 mg靜脈滴注，每天1次)抑酸治療。入院后消化道鋇餐，提示：胃竇部改變，占位性病變，慢性胃炎征象。經(jīng)心內(nèi)科會(huì)診后建議加用氯吡格雷片，抗血小板治療。藥師建議加用氯吡格雷后應(yīng)將目前所用PPI換成注射用泮托拉唑，醫(yī)師采納。經(jīng)內(nèi)科治療7 d后，患者大便轉(zhuǎn)黃，腹痛、腹脹好轉(zhuǎn)，出院。出院帶藥(泮托拉唑腸溶片)繼續(xù)治療，院外繼續(xù)冠心病二級(jí)預(yù)防。

2 討 論

患者為老年男性，既往有服用抗凝藥用藥史，存在消化道出血的高危風(fēng)險(xiǎn)，此次入院大便隱血陽(yáng)性，HB 92 g/L，入院考慮消化性潰瘍伴出血。根據(jù)指南推薦可在使用雙抗藥物時(shí)聯(lián)合PPI治療，預(yù)防消化道出血，且可一定程度上改善患者消化道不適癥狀。但近年P(guān)PI與氯吡格雷的相互作用報(bào)道越來(lái)越多，現(xiàn)將PPI與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用的安全性進(jìn)行探討。

2.1 氯吡格雷與PPI的代謝途徑 氯吡格雷是前體藥物，自身無(wú)活性，經(jīng)CYP450酶代謝后發(fā)揮抗血小板的作用。氯吡格雷生物轉(zhuǎn)化的主要代謝酶是CYP2C19，PPI的主要代謝酶為CYP2C19和CYP3A4，上述代謝酶均屬于肝細(xì)胞色素P450酶。國(guó)內(nèi)已上市并在臨床上應(yīng)用的PPI有奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑6種。目前，艾普拉唑的應(yīng)用較少，相關(guān)方面研究數(shù)據(jù)也相對(duì)較少，本文未進(jìn)行比較。Li[8]對(duì)不同PPI針對(duì)CYP450酶活性抑制作用進(jìn)行體外研究，結(jié)果顯示前5種PPI(奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、艾司奧美拉唑)對(duì)CYP2C19酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用如下：蘭索拉唑最大，泮托拉唑最小，奧美拉唑和艾司奧美拉唑介于之間。同時(shí)，理論上雷貝拉唑?qū)儆诜敲复x，常規(guī)認(rèn)為其對(duì)肝藥酶的影響很小，但研究發(fā)現(xiàn)其代謝產(chǎn)物雷貝拉唑硫醚對(duì)CYP2C19卻有較強(qiáng)的抑制作用，且抑制強(qiáng)度介于奧美拉唑和艾司奧美拉唑之間，由此筆者認(rèn)為雷貝拉唑也會(huì)引起藥物相互作用。上述研究對(duì)需要同時(shí)接受多種藥物治療的患者，具有重要的臨床意義。因此，從藥物代謝的角度來(lái)看，PPI和氯吡格雷均通過CYP2C19進(jìn)行代謝，聯(lián)用時(shí)可能會(huì)爭(zhēng)奪CYP2C19的同一結(jié)合位點(diǎn)，導(dǎo)致藥物相互作用。因此，需要謹(jǐn)慎聯(lián)用。

2.2 氯吡格雷與PPI的聯(lián)合應(yīng)用及安全性 在安全性方面，患者使用氯吡格雷時(shí)存在引起上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)近年來(lái)的相關(guān)指南也推薦，當(dāng)患者存在消化性潰瘍病史等其他高危因素時(shí)，建議可將PPI作為預(yù)防和治療此類的藥物。Kwok等[3]和Chin等[4]通過大量的薈萃分析也證實(shí)，氯吡格雷聯(lián)用PPI治療，使患者消化道事件顯著減少，降低了消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)存在增加心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。Yasuda等[5]通過對(duì)243例植入藥物洗脫支架并在術(shù)后接受雙聯(lián)抗血小板治療的患者的病例回顧性分析，結(jié)果觀察患者有無(wú)上消化道出血，研究顯示出現(xiàn)上消化道出血的均是未聯(lián)用抗酸藥物者，而雙聯(lián)抗血小板藥物合用抗酸藥(PPI和H2受體拮抗劑)組未出現(xiàn)上消化道出血，表明合用抗酸藥(包含PPI)有利于降低上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)，不足之處是該研究未對(duì)心血管不良事件發(fā)生率情況做統(tǒng)計(jì)分析。

鄺潔云等[6]、Ho等[9]經(jīng)過大樣本Meta分析，結(jié)果均顯示氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)用會(huì)增加心血管事件、病死率、心肌梗死及再次血栓的風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)過分析ACS患者出院后氯吡格雷聯(lián)用或不聯(lián)用PPI的預(yù)后情況，結(jié)論顯示ACS患者出院后同時(shí)服用氯吡格雷和PPI可能會(huì)導(dǎo)致不良后果風(fēng)險(xiǎn)增加(減弱氯吡格雷的抗血小板療效、致使心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)提高)。Juurlink等[10]選取13 636例因急性心肌梗死而服用氯吡格雷的患者，以≥66歲人群為基礎(chǔ)，進(jìn)行為期6年的病例對(duì)照研究，同時(shí)服用氯吡格雷和PPI的急性心肌梗死及不穩(wěn)定心絞痛患者增加了心肌梗死再入院的風(fēng)險(xiǎn)。此外，對(duì)服用不同PPI的患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)泮托拉唑與復(fù)發(fā)性心肌梗死入院之間無(wú)相關(guān)性，而其他PPI(如奧美拉唑、蘭索拉唑或雷貝拉唑)的聯(lián)合使用增加了心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明，氯吡格雷聯(lián)用泮托拉唑，無(wú)論泮托拉唑給藥時(shí)間如何，標(biāo)準(zhǔn)給藥劑量(40 mg/d)和高劑量(80 mg/d)均未觀察到明顯的臨床相互作用[11-12]。

經(jīng)過大量文獻(xiàn)證實(shí)，氯吡格雷與PPI聯(lián)用有增加心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷與泮托拉唑聯(lián)用，相較于氯吡格雷與其他PPI聯(lián)用，發(fā)生心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)最小，且不受劑量影響。

2.3 對(duì)氯吡格雷與PPI合用的建議 臨床藥師綜合上述考慮，對(duì)該患者提出建議：使用氯吡格雷聯(lián)合PPI時(shí)，應(yīng)將奧美拉唑替換為泮托拉唑。同時(shí)，臨床藥劑師建議確診為ACS或行PCI治療后患者，長(zhǎng)期服用氯吡格雷的患者如何防治消化性潰瘍和(或)出血的建議如下：(1)氯吡格雷作為預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件、ACS及PCI術(shù)后患者的一線藥物，這類患者應(yīng)堅(jiān)持長(zhǎng)期用藥。但同時(shí)，應(yīng)針對(duì)此類患者，尤其是老年人消化道出血的危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估，如：既往病史，是否有消化道出血史；現(xiàn)病史，是否有存在幽門螺桿菌(Hp)感染；當(dāng)前用藥情況，是否合用NSAIDs類藥物、激素或其他抗血小板藥物等。針對(duì)有上述存在消化道出血危險(xiǎn)因素的患者，服用氯吡格雷時(shí)建議使用PPI。(2)結(jié)合上述大量臨床研究，表明泮托拉唑?qū)Ω嗡幟窹450酶中CYP2C19酶的抑制作用在PPI中最弱，并與劑量無(wú)相關(guān)性。故對(duì)服用氯吡格雷時(shí)確需聯(lián)用PPI的患者，推薦選用泮托拉唑。

綜上所述，PPI聯(lián)合氯吡格雷，在降低消化道出血風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)可能會(huì)增加患者心血管不良事件的發(fā)生率。冠心病PCI術(shù)后患者使用氯吡格雷，同時(shí)合并消化道不適癥狀或存在消化性潰瘍等高危因素時(shí)，建議醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體情況評(píng)估患者消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，考慮是否需要聯(lián)用PPI，確需聯(lián)用時(shí)，建議使用泮托拉唑，特別應(yīng)該注意避免使用蘭索拉唑、奧美拉唑。