糖尿病性下肢血管病變發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

張夢(mèng)丹，朱凌燕，劉玉

糖尿病合并下肢動(dòng)脈粥樣性病變（LEAD）是導(dǎo)致足部潰瘍及下肢截肢，尤其是高位截肢、再次截肢的主要原因［1］。糖尿病性下肢血管病變發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，包括促進(jìn)其發(fā)生發(fā)展危險(xiǎn)因素的增加及其保護(hù)性有益因素的減少，各種因素相互關(guān)聯(lián)，最終形成共同通路導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化（AS）。本文就糖尿病性下肢血管病變發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展綜述如下。

1 促進(jìn)糖尿病性LEAD 發(fā)生發(fā)展因素

1.1 炎癥標(biāo)志物：C 反應(yīng)蛋白（CRP）、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（LP-PLA2）、纖維蛋白原（FIB）CRP 是肝臟細(xì)胞合成的一種敏感、非特異性急性炎癥時(shí)相蛋白，脂肪組織分泌的腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）是肝臟合成CRP 主要刺激因子。CRP 可以損傷血管內(nèi)皮，受損的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)趨化因子（MCP-1 等）、黏附分子（ICAM-1、VCAM-1 等），導(dǎo)致中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞內(nèi)皮下浸潤(rùn)增加，進(jìn)而促進(jìn)AS 的產(chǎn)生。CRP 不僅反映炎癥和AS 病變程度，而且與粥樣斑塊的不穩(wěn)定有關(guān)。超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）是血管炎性反應(yīng)的敏感指標(biāo)，當(dāng)組織缺氧、缺血、損傷時(shí)其濃度急劇上升，是心血管事件的強(qiáng)烈預(yù)測(cè)指標(biāo)。hs-CRP 用于檢測(cè)低濃度狀態(tài)炎性反應(yīng)，可與動(dòng)脈壁脂蛋白結(jié)合，進(jìn)而產(chǎn)生大量炎性因子及釋放過量氧自由基，造成血管痙攣、損傷，加重AS［2］。研究證實(shí)AS 組hs-CRP 明顯高于非AS 組，hs-CRP 升高是2 型糖尿病下肢血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。LPPLA2 又稱血小板活化因子乙酰水解酶（PAF-AH），是近年來發(fā)現(xiàn)的一種與CRP 等傳統(tǒng)炎性因子不同的炎癥標(biāo)志物，由血管內(nèi)膜中的巨噬細(xì)胞、T 細(xì)胞和肥大細(xì)胞分泌，參與炎性反應(yīng)，與AS 密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并血管病變患者血清LP-PLA2 水平高于單純糖尿病患者，LP-PLA2 對(duì)預(yù)測(cè)糖尿病血管并發(fā)癥有一定的價(jià)值。糖尿病患者血清LP-PLA2 水平與下肢血管狹窄程度呈正相關(guān)。FIB 是血漿中含量最高、機(jī)體止血過程中最重要的凝血因子，血栓形成的重要反映底物，也是一種炎癥標(biāo)志物。FIB 增高使血液黏稠度增加、血小板聚集增強(qiáng)，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，并誘導(dǎo)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和炎性因子IL-6、CRP、TNF-α 等的高表達(dá)。研究證實(shí)，2 型糖尿病合并下肢血管病變患者FIB 水平高于單純糖尿病患者，且隨病變程度加重，升高更為明顯［3］。FIB 是大血管AS 的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因子，并能預(yù)測(cè)嚴(yán)重程度，在糖尿病下肢血管病變的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。AS 時(shí)CD8+T 淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）可反映機(jī)體炎癥水平。研究發(fā)現(xiàn)，冠狀A(yù)S 患者NLR 升高，NLR 是2 型糖尿病患者下肢動(dòng)脈病變的危險(xiǎn)因素。

1.2 血清基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）MMP-9 是MMPs 家族中的一個(gè)重要成員，主要由中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，能降解膠原蛋白、纖維蛋白、明膠、彈性蛋白、黏結(jié)蛋白等多種細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）。MMP-9 參與炎性反應(yīng)和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，與AS 關(guān)系密切。研究證實(shí)，2 型糖尿病合并下肢血管病變患者血清MMP-9 水平高于單純2 型糖尿病患者，2 型糖尿病患者高于正常人。VEGF 與其特異性受體（VEGFR）進(jìn)行結(jié)合，具有增加血管通透性，改變細(xì)胞外基質(zhì)，從而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖以及新生血管的形成。冠狀動(dòng)脈狹窄、缺血缺氧可引起單核細(xì)胞侵入動(dòng)脈血管壁，生成VEGF 增多，促進(jìn)血管新生，有助于側(cè)支循環(huán)形成。然而，VEGF 也參與了AS 內(nèi)病理性的血管新生，VEGF 與AS 密切相關(guān)［4］。研究發(fā)現(xiàn)，2 型糖尿病下肢血管病變患者血漿VEGF 水平較單純2 型糖尿病患者明顯升高，且VEGF 與老年2 型糖尿病患者下肢血管病變的嚴(yán)重程度相關(guān)［5］。

1.3 脂肪因子：chemerin chemerin 是近年來新確認(rèn)的具有趨化作用的一種脂肪因子，與炎癥、體脂、糖脂代謝等密切相關(guān)，因此與肥胖、高血壓、糖尿病、高脂血癥、心血管疾病等多種代謝紊亂疾病相關(guān)。肥胖是一種慢性低度炎癥狀態(tài)，與多種代謝紊亂疾病密切相關(guān)，包括高血壓、高脂血癥、2 型糖尿病及心血管疾病等。肥胖患者chemerin 水平增加。肥胖患者通過減脂手術(shù)、低熱量飲食、運(yùn)動(dòng)等生活方式干預(yù)，體質(zhì)量下降后血漿chemerin 濃度降低明顯［6］。chemerin 可通過改變炎性遞質(zhì)的分泌來增加炎癥應(yīng)答反應(yīng)，對(duì)持久的慢性炎癥有潛在的正反饋?zhàn)饔?。血液循環(huán)中chemerin 水平的增加，與炎癥因子CRP、TNF-α、IL-6 呈正相關(guān)，且脂肪組織是這些因子的主要來源。Osman 臨床研究發(fā)現(xiàn)代謝綜合征、2型糖尿病患者血清chemerin 水平高于健康人群，并證明血清chemerin 水平與收縮壓、舒張壓、腰圍、空腹血糖水平、胰島素抵抗指數(shù)、總膽固醇、低密度脂蛋白和三酰甘油水平呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白呈負(fù)相關(guān)。國(guó)內(nèi)研究顯示，糖尿病患者chemerin 水平升高與LEAD 病變程度相關(guān)，可能是糖尿病性下肢血管病變發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一。

1.4 同型半胱氨酸（Hcy）、血尿酸（UA）Hcy 是一種反映血管損傷的含硫氨基酸，是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物。Hcy 是AS 和冠心病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究證明了糖尿病患者大血管病變（冠狀動(dòng)脈病變、腦血管病變、外周血管病變）程度與血漿Hcy 水平呈正相關(guān)。高Hcy 血癥導(dǎo)致AS 的可能機(jī)制：（1）Hcy 使氧自由基產(chǎn)生增加，脂質(zhì)過氧化，引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷；（2）脂質(zhì)過氧化，氧化修飾的低密度脂蛋白容易被巨噬細(xì)胞吞噬，隨后巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，導(dǎo)致脂質(zhì)條紋病變的產(chǎn)生和纖維斑塊的形成；（3）高Hcy 促使內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞分泌的MCP-1、IL-6 等炎性因子增多，誘導(dǎo)炎癥性反應(yīng)，促進(jìn)AS 的發(fā)生；（4）引起血管平滑肌細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)成分的沉積。UA 是體內(nèi)嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，多項(xiàng)研究表明高尿酸血癥是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血UA 水平同CRP、TNF-α、IL-6、IL-18 呈獨(dú)立正相關(guān)，提示UA 可能通過炎性因子參與AS 的形成。UA 進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞，上調(diào)CRP、MCP-1 的表達(dá)，促使炎性反應(yīng)，刺激血管平滑肌細(xì)胞增生。UA 還能作用于內(nèi)皮細(xì)胞，增加血管壁CRP 的表達(dá)，導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂。隨著血UA 水平的增加，女性2 型糖尿病患者下肢血管病變發(fā)生率逐漸升高，提示高尿酸血癥是女性糖尿病下肢血管病變的危險(xiǎn)因素。也有研究認(rèn)為高水平UA 和CRP 是老年男性糖尿病患者發(fā)生下肢血管病變的危險(xiǎn)因素。

1.5 微量白蛋白尿（MAU）、尿白蛋白/尿肌酐（UACR）MAU 的出現(xiàn)可能提示全身廣泛的血管內(nèi)皮功能紊亂，不僅存在微血管，也存在于全身的大血管，是AS 的早期表現(xiàn)。糖尿病慢性腎臟病變患者出現(xiàn)臨床蛋白尿，尤其是大量白蛋白尿以后，下肢血管病變的概率也明顯增加。晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）與腎小球足細(xì)胞損害相關(guān)，考慮糖尿病AGEs 增加是蛋白尿產(chǎn)生和下肢血管病變共同的病理生理途徑。研究發(fā)現(xiàn)UACR、LDL-C 是2 型糖尿病下肢血管病變的獨(dú)立相關(guān)因素，隨著尿蛋白程度的增加，下肢動(dòng)脈狹窄程度也加重［7］。

1.6 其他因素 近年來血糖波動(dòng)與糖尿病血管病變是個(gè)熱點(diǎn)問題，大量研究表明血糖不穩(wěn)定對(duì)糖尿病慢性并發(fā)癥的危害可能超過平均血糖水平。國(guó)內(nèi)外研究表明，在糖化血紅蛋白（HbA1c）達(dá)標(biāo)時(shí)，如血糖波動(dòng)仍較大，糖尿病血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)并未降低，僅用HbA1c來評(píng)估糖尿病患者的血糖控制狀況是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。2 型糖尿病合并LEAD 患者的血糖波動(dòng)與hs-CRP 密切相關(guān)，可能通過誘發(fā)體內(nèi)炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激引起LEAD 的發(fā)生、發(fā)展［8］。性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）是肝細(xì)胞產(chǎn)生的一種糖蛋白，其主要功能是特異性地與血液中性激素結(jié)合，運(yùn)輸?shù)桨衅鞴俸筢尫懦鰜?。?guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，SHBG 是糖尿病患者大血管病變的危險(xiǎn)因素［9］。絕經(jīng)后2 型糖尿病合并下肢血管病變患者SHBG 水平明顯低于2 型糖尿病未合并下肢血管病變患者，可能是低血清SHBG水平與糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗等有關(guān)。

2 保護(hù)性有益因素

2.1 脂肪因子：網(wǎng)膜素-1、脂聯(lián)素（APN）脂肪組織不僅儲(chǔ)存能量，也是一個(gè)活躍的內(nèi)分泌器官，分泌瘦素、脂聯(lián)素、TNF-α、IL-6 等多種脂肪因子，在維持體內(nèi)能量代謝平衡、糖脂代謝、細(xì)胞發(fā)育、神經(jīng)內(nèi)分泌等方面發(fā)揮重要作用。網(wǎng)膜素是一種特異性表達(dá)于網(wǎng)膜脂肪組織的細(xì)胞因子，主要有2 種異構(gòu)體，網(wǎng)膜素-1 和網(wǎng)膜素-2，前者是循環(huán)血中的主要亞型，反映基因的表達(dá)水平。網(wǎng)膜素-1 能增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，改善血管內(nèi)皮功能紊亂、舒張血管，并可與炎性因子相互調(diào)節(jié)，抑制炎癥，從而有抗AS 的作用［10］。相比于2 型糖尿病患者、正常人，LEAD 患者血清網(wǎng)膜素-1水平更低，且網(wǎng)膜素-1 與空腹血糖（FPG）、HbA1c、總膽固醇（TC）、hs-CRP、TNF-α、IL-6 呈負(fù)相關(guān)，與高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）呈正相關(guān)［11］，血漿低網(wǎng)膜素-1 水平是2 型糖尿病下肢血管病變發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素。APN 是脂肪細(xì)胞特異性分泌的一種蛋白質(zhì)，與體質(zhì)指數(shù)（BMI）、FPG、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）等呈負(fù)相關(guān)，與TNF-α 相互拮抗，具有增加胰島素敏感性，調(diào)節(jié)糖脂代謝，抗炎，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能及抗AS 的作用。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并下肢血管病變患者APN水平低于單純糖尿病患者，單純糖尿病患者低于正常人。

2.2 25 羥維生素D 25 羥維生素D 是維生素D 在體內(nèi)的主要存在形式，因此檢測(cè)25 羥維生素D 可以反映機(jī)體維生素D的儲(chǔ)存水平。維生素D 在肝臟25 羥基化，變成25 羥維生素D，然后在腎臟1α 羥基化，轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚?，25 羥維生素D。維生素D 參與鈣磷代謝、防止骨質(zhì)疏松，還具有維持組織對(duì)胰島素敏感性，調(diào)節(jié)免疫、炎性反應(yīng)，調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、凋亡及抗腫瘤等作用，與糖尿病、高脂血癥、心血管疾病、腫瘤等多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。維生素D 保護(hù)外周動(dòng)脈的可能機(jī)制：抑制CRP、TNF-α、IL-6 等炎性因子的表達(dá)及減輕炎性反應(yīng)，進(jìn)而減少動(dòng)脈血管壁的慢性炎性反應(yīng)；調(diào)控脂聯(lián)素、瘦素等脂肪細(xì)胞因子；抑制血甲狀旁腺素（PTH）水平；抑制腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)［12］；抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖及血管重構(gòu)；促進(jìn)胰島β 細(xì)胞分泌胰島素及減輕外周組織胰島素抵抗等。研究發(fā)現(xiàn)，2 型糖尿病及其大血管并發(fā)癥常存在維生素D 缺乏或不足［13］。2 型糖尿病下肢血管病變患者血25 羥維生素D 水平明顯低于單純2 型糖尿病患者，低水平血25 羥維生素D 是2 型糖尿病下肢血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。

3 共同通路：炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮功能

AS 病理改變包括內(nèi)皮脂質(zhì)沉積，F(xiàn)IB 及其降解產(chǎn)物等的沉積，內(nèi)皮細(xì)胞損傷，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，泡沫細(xì)胞形成，細(xì)胞外基質(zhì)受損，血管壁中層平滑肌細(xì)胞增殖，并逐漸趨向內(nèi)膜，動(dòng)脈硬度增加。血管病變與機(jī)體代謝紊亂、機(jī)體免疫功能障礙、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)和炎性因子損傷以及血管內(nèi)皮功能障礙等密切相關(guān)，并相互關(guān)聯(lián)［14］。AGEs 是指蛋白質(zhì)、脂質(zhì)或核酸等大分子在沒有酶參與的條件下，自發(fā)的與葡萄糖或其他還原單糖反應(yīng)所生成的穩(wěn)定的共價(jià)加成物，是非酶糖基化反應(yīng)的終產(chǎn)物，在AS、糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。FPG、HBA1C 及LDL-C 與AGEs 呈正相關(guān)，提示糖脂代謝紊亂促進(jìn)AGEs 形成。

糖尿病是一種自然免疫和慢性低度炎癥性疾病。AS 是一個(gè)復(fù)雜的慢性炎癥過程，炎性反應(yīng)貫穿于AS 的發(fā)生和發(fā)展過程中，多種炎性遞質(zhì)在糖尿病的發(fā)展中發(fā)揮重要作用，如腫瘤壞死因子（TNF）、白介素（IL）、CRP、脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2（LP-PLA2）等。通常炎性遞質(zhì)不僅促進(jìn)AS 的發(fā)生，而且與其AS 程度密切相關(guān)。這些細(xì)胞因子組成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管病變發(fā)生發(fā)展，形成惡性循環(huán)［15］。

正常生理狀態(tài)下，體內(nèi)不斷產(chǎn)生活性氧代謝產(chǎn)物（ROS），并被細(xì)胞內(nèi)外的抗氧化系統(tǒng)清除，保持平衡，不會(huì)造成氧化損傷。如果ROS 的產(chǎn)生及抗氧化防御之間明顯不平衡，就會(huì)引起細(xì)胞的破壞和損傷［16］。高血糖時(shí)，蛋白質(zhì)等發(fā)生非酶促糖化，機(jī)體產(chǎn)生大量AGEs，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生大量的ROS，導(dǎo)致機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)及抗氧化能力降低，并促進(jìn)炎性細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等表達(dá)多種炎性因子，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。MDA 是機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)過氧化典型的分解產(chǎn)物，間接反映機(jī)體細(xì)胞受氧自由基攻擊的程度。超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）是反映機(jī)體清除氧自由基的能力，機(jī)體抗氧化損傷的重要屏障。研究表明，高血糖、高胰島素血癥、胰島素抵抗及血脂異常等共同導(dǎo)致糖尿病患者體內(nèi)氧化應(yīng)激水平高。氧化應(yīng)激損傷是血管AS 發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵，不僅引起大血管病變，也引起微血管病變，是糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生的共同通路和中心環(huán)節(jié)。多項(xiàng)研究證實(shí)可以通過降低機(jī)體氧化應(yīng)激水平，降低脂質(zhì)過氧化，提高機(jī)體抗氧化能力，增強(qiáng)機(jī)體氧自由基清除，減輕氧化應(yīng)激對(duì)血管的損傷，進(jìn)而達(dá)到保護(hù)血管的目的［17］。

內(nèi)皮細(xì)胞是一種多功能細(xì)胞，能合成和釋放多種活性物質(zhì)，具有維持血管壁完整、調(diào)節(jié)血管舒縮、防止血栓形成等多種作用。血管內(nèi)膜的局部炎性反應(yīng)引起內(nèi)膜增厚和斑塊破裂，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，引起凝血纖溶系統(tǒng)和血小板活性增加，促進(jìn)血栓形成［18］。由于糖尿病病程、血脂代謝紊亂、慢性炎癥刺激、血糖水平不穩(wěn)定等因素?fù)p傷血管內(nèi)皮細(xì)胞［19-23］，產(chǎn)生大量氧自由基，氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，AGEs、脂質(zhì)過氧化可促進(jìn)血管壁炎癥，在各種促炎因子、趨化因子、黏附因子和生長(zhǎng)因子的協(xié)同作用下，氧化修飾的低密度脂蛋白膽固醇（Ox-LDL-C）易被巨噬細(xì)胞吞噬形成泡沫細(xì)胞，使膽固醇沉積在血管內(nèi)皮，促進(jìn)AS 的形成和發(fā)展。

綜上所述，年齡、肥胖、吸煙、糖尿病病程［24-27］、高糖化血紅蛋白、高胰島素血癥、高血壓（特別是收縮壓）、血脂代謝紊亂（尤其是高LDL-C 血癥）、高尿酸血癥、高同型半胱氨酸血癥、微量白蛋白尿、大量白蛋白尿、頸動(dòng)脈斑塊等傳統(tǒng)和非傳統(tǒng)高危因素，均是糖尿病下肢血管病變的危險(xiǎn)因素［28-30］。隨著分子、細(xì)胞水平研究越來越深入，未來糖尿病性下肢血管病變的治療，不僅是通過控制高危因素，從細(xì)胞水平阻斷高危因素的共同作用通路，增加保護(hù)性有益因素，研發(fā)促進(jìn)血管正常化的多靶點(diǎn)多途徑協(xié)調(diào)作用新藥，成為治療糖尿病血管并發(fā)癥的新方向［31］。