替加環(huán)素致腎移植術(shù)后急性胰腺炎3例分析

徐剛，徐萍，周艷鋼*，劉芳，杜維娜（1.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院藥學(xué)部，長沙 10011；2.中南大學(xué)臨床藥學(xué)研究所，長沙 10011；.湖南攸縣人民醫(yī)院藥劑科，湖南 株洲 1200；.湖南湘潭縣中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，湖南 湘潭11100；.陜西寶雞市人民醫(yī)院藥劑科，陜西 寶雞 721000）

替加環(huán)素是首個用于臨床的甘氨酰環(huán)素類（glycyclines）抗菌藥物，通過與細(xì)菌核糖體30S亞基結(jié)合，阻礙氨酰-tRNA進(jìn)入核糖體A位點(diǎn)，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成及生長[1]。替加環(huán)素對常見G＋菌、G－菌、非典型致病菌及厭氧菌均具有抗菌活性，且對臨床大多數(shù)耐藥G＋及G－菌有較高的敏感性[2-3]，廣泛用于復(fù)雜性皮膚軟組織感染、復(fù)雜腹腔感染及多重耐藥菌所致院內(nèi)感染的治療[4]。

腎移植患者術(shù)后并發(fā)癥較多，偶有移植后急性胰腺炎發(fā)生的報道，主要誘因包括感染、膽道疾病、高脂血癥等，另外，移植患者圍術(shù)期用藥復(fù)雜，藥物性因素也可能是誘因之一[5-6]。替加環(huán)素常見的不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)，如惡心、嘔吐，隨著其在臨床應(yīng)用的日益增多，導(dǎo)致胰腺炎發(fā)生的不良反應(yīng)時有報道。自2009年起，替加環(huán)素說明書均特別提示用藥過程中應(yīng)警惕胰腺炎的發(fā)生。本文收集了3例腎移植術(shù)后發(fā)生急性胰腺炎的病例，分析替加環(huán)素與腎移植術(shù)后發(fā)生急性胰腺炎的相關(guān)性，為臨床安全用藥提供參考。

1 病例資料

1.1 病例1

患者男性，42歲，2017年7月體檢時發(fā)現(xiàn)肌酐升高（399.3 μmol·L－1↑），未予重視，后肌酐逐漸升高，2018年1月確診為尿毒癥，CKD5期，開始規(guī)律血液透析治療。透析期間肌酐維持在600～700 μmol·L－1↑，每日尿量約500 mL。患者否認(rèn)食物、藥物過敏史。2018年6月8日行腦死亡供者（DBD）腎移植術(shù)，術(shù)后予美羅培南1 g q8 h、替考拉寧200 mg qd 聯(lián)合卡泊芬凈50 mg qd（首劑70 mg）預(yù)防感染；環(huán)孢素A、嗎替麥考酚酯及甲潑尼龍抗排異治療。6月13日患者出現(xiàn)胸悶氣促、發(fā)熱，肺部CT提示胸腔積液合并肺部感染，痰培養(yǎng)回報泛耐藥鮑曼不動桿菌感染，遂停用美羅培南及替考拉寧，予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉2 g q8 h聯(lián)合替加環(huán)素50 mg q12 h（首劑100 mg）治療，余治療藥物不變。6月20日患者無發(fā)熱，胸悶氣促較前明顯好轉(zhuǎn)，感染指標(biāo)下降。6月23日患者訴腹痛腹脹，無明顯惡心嘔吐，血清淀粉酶443.3 u·L－1↑，脂肪酶526.1 u·L－1↑。腹部CT示胰腺周圍少量滲出，腹腔及盆腔積液，考慮為急性胰腺炎。患者肌酐119.3 μmol·L－1，肝功能及血脂基本正常，考慮藥物性胰腺炎（DIAP）可能，停用替加環(huán)素、卡泊芬凈，同時予禁食、開塞露通便、奧美拉唑抑酸、生長抑素抑酶等對癥處理。6月25日，腹脹腹痛仍較明顯，脂肪酶526.1 u·L－1↑，胰淀粉酶487.2 u·L－1↑。6月27日，腹脹腹痛較前好轉(zhuǎn)，脂肪酶305.0 u·L－1↑，淀粉酶340.8 u·L－1↑。6月30日，患者腹痛腹脹不明顯，無惡心嘔吐，血淀粉酶（54.4 u·L－1）及脂肪酶（26.3 u·L－1）明顯下降，開始流質(zhì)飲食。7月5日，患者無特殊不適，停用生長抑素。8月6日，患者腎功能恢復(fù)良好，予以出院。

1.2 病例2

患者男性，23歲，2年余前發(fā)現(xiàn)尿蛋白3＋，診斷為“慢性腎炎”，給予口服藥物治療，效果欠佳，肌酐逐漸升高（約1400 μmol·L－1↑），1年前開始規(guī)律血液透析治療，每周3次，現(xiàn)每日尿量200～300 mL?；颊哂?018年9月11日行DBD供腎腎移植術(shù)，術(shù)后予以頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉2 g q12 h、替加環(huán)素50 mg q12 h（首劑100 mg）聯(lián)合卡泊芬凈50 mg qd預(yù)防感染，他克莫司、嗎替麥考酚酯及甲潑尼龍抗排異。9月19日，患者訴上腹部不適伴輕壓痛、無反跳痛，血清淀粉酶246.4 u·L－1，尿淀粉酶41.7 u·L－1。9月20日，患者腹脹逐漸加重，伴頭暈、乏力、惡心、嘔吐，上腹輕壓痛，叩診呈鼓音，血清淀粉酶1250.8 u·L－1↑，尿淀粉酶776.3 u·L－1↑，谷丙轉(zhuǎn)氨酶53.2 u·L－1↑，谷草轉(zhuǎn)氨酶30.1 u·L－1，總膽紅素22.9 μmol·L－1，直接膽紅素11.3 μmol·L－1。腹部CT示：胰腺腫脹并胰周滲出、積液?；颊呒韧鶡o胰腺炎、膽結(jié)石及高脂血癥等，無飲酒史，考慮DIAP可能。予以禁食、口服硫酸鎂導(dǎo)泄、奧美拉唑抑酸、生長抑素持續(xù)泵入抑酶等對癥處理。同時停用替加環(huán)素、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，予美羅培南0.5 g q8 h，余治療不變。停藥3日后，患者腹脹腹痛、精神狀態(tài)較前好轉(zhuǎn)，無惡心、嘔吐，淀粉酶414.2 u·L－1，尿淀粉酶179.8 u·L－1，考慮既往亦有他克莫司誘發(fā)胰腺炎的報道，將他克莫司改為環(huán)孢素抗排異治療。9月26日患者無腹痛腹脹，血清淀粉酶59.8 u·L－1，予以流質(zhì)飲食，停用生長抑素。

1.3 病例3

患者男性，28歲，8年前體檢發(fā)現(xiàn)尿蛋白3＋，3年前自覺無力、泡沫尿、夜尿增多，查肌酐約800 μmol·L－1↑，給予護(hù)腎、排毒等對癥治療，效果不佳。于2014年2月開始規(guī)律血液透析治療，每周2～3次。患者于2018年9月7日行DBD供腎腎移植術(shù)，圍術(shù)期予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉2 g q12 h、替加環(huán)素50 mg q12 h（首劑100 mg）聯(lián)合卡泊芬凈50 mg qd預(yù)防感染，他克莫司、嗎替麥考酚酯及甲潑尼龍片抗排異，腎功能逐漸恢復(fù)，肌酐123.7 μmol·L－1。9月16日患者無明顯誘因出現(xiàn)腹痛，9月17日腹痛明顯加重，伴惡心，無嘔吐，腹部CT示正常胰腺組織，但血清淀粉酶（977.4 u·L－1）及尿淀粉酶（211.1 u·L－1）顯著升高，不排除急性胰腺炎可能。患者肝功能、血脂基本正常，考慮藥物因素可能性大，停用替加環(huán)素和頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，改美羅培南0.5 g q6 h，停用他克莫司，改環(huán)孢素軟膠囊抗排異，同時予以禁食、硫酸鎂導(dǎo)泄、奧美拉唑抑酸、生長抑素持續(xù)泵入抑酶等對癥處理。9月18日，患者訴腹痛緩解，血清淀粉酶111.4 u·L－1。9月21日患者腹痛消失，血清淀粉酶48.2 u·L－1，尿淀粉酶10.3 u·L－1。9月24日，患者無不適，血清淀粉酶24.7 u·L－1，取消禁食，停用生長抑素。

2 討論

2.1 替加環(huán)素致胰腺炎的關(guān)聯(lián)性分析

胰腺炎是由多種病因引起胰酶激活，繼而導(dǎo)致胰腺組織局部化學(xué)炎癥反應(yīng)。膽道疾病（30%～60%）及酗酒（15%～30%）是胰腺炎的主要誘因[6-7]，其他病因包括手術(shù)與創(chuàng)傷、感染[8]、高脂血癥、高鈣血癥、自身免疫性疾病、藥物等。DIAP占所有急性胰腺炎病例的0.1%～2%[9-10]。

本文中的3位患者都是在腎移植術(shù)完成一周后發(fā)生急性胰腺炎，既往均無膽道疾病、自身免疫性疾病及酗酒史，血脂及肝功能基本正常，病毒檢測陰性，因此認(rèn)為DIAP可能性大。3位患者在急性胰腺炎發(fā)生前共同使用的藥物有替加環(huán)素、頭孢哌酮鈉舒巴坦、卡泊芬凈、環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯、呋塞米及甲潑尼龍，其中2名患者使用了他克莫司。發(fā)生胰腺炎后3名患者都立即停用了替加環(huán)素，2名患者停用了頭孢哌酮鈉舒巴坦，1名患者停用了他克莫司，其余藥物治療方案不變，并予以對癥處理，后胰腺炎癥狀逐漸緩解。從時間關(guān)聯(lián)性考慮，替加環(huán)素、頭孢哌酮鈉舒巴坦及他克莫司均可能引起胰腺炎。

頭孢菌素類引起胰腺炎的報道罕見，僅有頭孢曲松的個案報道。其機(jī)制可能是頭孢曲松與膽汁中鈣鹽形成假性結(jié)石癥[11]，造成膽道梗阻從而誘發(fā)胰腺炎。頭孢哌酮鈉舒巴坦無膽汁淤積的不良反應(yīng)，且既往無相關(guān)病例報道，因此藥師認(rèn)為本文的3個病例因頭孢哌酮鈉舒巴坦引起胰腺炎的可能性較小。

他克莫司誘發(fā)腎移植術(shù)后胰腺炎的案例已有文獻(xiàn)報道[12]，其機(jī)制尚不明確，推測可能與他克莫司濃度過高有關(guān)。本文中兩名患者的他克莫司濃度均控制在目標(biāo)范圍之內(nèi)（＜15 mg·L－1），且其中1名患者出現(xiàn)胰腺炎后并未立即停用他克莫司，癥狀仍然得到了控制。因此，本文中3名患者由他克莫司導(dǎo)致胰腺炎的可能性較小，但其協(xié)同作用不能排除。

Badalov等[13]收集了1955—2006年文獻(xiàn)報道的1214例DIAP案例，通過分析DIAP發(fā)生的時間關(guān)聯(lián)性、是否存在激發(fā)試驗(yàn)以及案例報道的數(shù)量將誘發(fā)胰腺炎的可疑藥物分為Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ五類。Ⅰa類為最可能導(dǎo)致胰腺炎的藥物，其標(biāo)準(zhǔn)為至少有1例病例報道，激發(fā)試驗(yàn)陽性，并可排除其他導(dǎo)致胰腺炎的原因。四環(huán)素類藥物即屬Ⅰa類，其導(dǎo)致胰腺炎的風(fēng)險較明確。替加環(huán)素的化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥代動力學(xué)特征與四環(huán)素類藥物相似，其不良反應(yīng)也與四環(huán)素類似，其誘發(fā)胰腺炎的概率約為0.1%～1%[14]，自上市以來，共有18例替加環(huán)素誘導(dǎo)胰腺炎的案例報道[14-28]。本文中3名患者發(fā)生胰腺炎前均使用了替加環(huán)素，用藥10 d左右出現(xiàn)胰腺炎癥狀，停用替加環(huán)素并對癥處理4 d后，3名患者的胰腺炎癥狀明顯好轉(zhuǎn)。按照藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷的5項(xiàng)原則，3名患者不良反應(yīng)的出現(xiàn)與藥物使用符合以下4項(xiàng)：① 不良反應(yīng)的發(fā)生與替加環(huán)素的使用存在合理的時間關(guān)系；② 該反應(yīng)具有發(fā)生的理論基礎(chǔ)；③ 停用替加環(huán)素后胰腺炎癥狀均逐漸好轉(zhuǎn)；④ 可以基本排除疾病及其他處理因素造成的可能。因此認(rèn)為該不良反應(yīng)的發(fā)生與替加環(huán)素的使用之間的關(guān)聯(lián)性為“很可能”。

2.2 替加環(huán)素致胰腺炎的可能機(jī)制

替加環(huán)素導(dǎo)致胰腺炎的具體機(jī)制尚不明確，推測可能與四環(huán)素類引起胰腺炎的機(jī)制相似。包括以下3種可能：① 四環(huán)素類在體內(nèi)產(chǎn)生一種結(jié)構(gòu)不明的有毒代謝產(chǎn)物，從而誘發(fā)胰腺炎[14]；② 四環(huán)素類藥物通過抑制肝細(xì)胞內(nèi)30S核糖體亞基在mRNA中的翻譯轉(zhuǎn)錄抑制蛋白質(zhì)的合成，促進(jìn)有缺陷的蛋白質(zhì)不斷積累造成堵塞，進(jìn)而抑制三酰甘油的釋放，導(dǎo)致胰腺炎的發(fā)生[29]；③ 膽汁中高濃度的四環(huán)素類藥物可能為誘導(dǎo)胰腺炎發(fā)生的原因。有報道稱替加環(huán)素誘導(dǎo)胰腺炎可能與劑量相關(guān)，大劑量（100 mg q12 h）使用時其誘導(dǎo)胰腺炎發(fā)生率明顯升高[30]。目前，替加環(huán)素的藥動學(xué)研究尚不充分，藥物及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的分布、與機(jī)體的相互作用尚不明確，因此其誘發(fā)胰腺炎的機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

替加環(huán)素引起的胰腺炎，由于文獻(xiàn)報道數(shù)量有限，發(fā)生的規(guī)律性還需要更多資料的支持。已有的18例案例報道中，大多數(shù)患者年齡偏高，其中4例存在自身免疫系統(tǒng)疾病，另有6例為腎移植術(shù)后患者，提示在臨床治療中應(yīng)多關(guān)注這些特殊人群。文獻(xiàn)報道腎移植術(shù)后患者急性胰腺炎的發(fā)生率為2%～5%[31]，對于既往無膽道疾病及酗酒史的患者，藥物是其最重要的誘發(fā)因素。腎移植術(shù)后常用的抗排異藥物，如他克莫司、嗎替麥考酚酯及糖皮質(zhì)激素等，均能誘發(fā)胰腺炎，當(dāng)其與替加環(huán)素合用時也許會導(dǎo)致胰腺炎發(fā)生率增加。另外，替加環(huán)素部分經(jīng)腎排泄，腎移植患者術(shù)后早期腎功能暫未恢復(fù)，可能導(dǎo)致替加環(huán)素體內(nèi)藥物濃度偏高，也是增加其導(dǎo)致胰腺炎發(fā)生的危險因素。

3 小結(jié)

隨著替加環(huán)素在臨床的廣泛應(yīng)用，其引起胰腺炎的不良反應(yīng)報道逐漸增多，藥物濃度偏高及合并使用其他可致胰腺炎的藥物可能是其誘發(fā)胰腺炎的高危因素。腎移植患者術(shù)后用藥復(fù)雜且腎功能暫未恢復(fù)，容易導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，使其較普通患者可能更易發(fā)生DIAP，因此，腎移植術(shù)后患者應(yīng)慎用替加環(huán)素，如必需使用應(yīng)盡量給予最小劑量，并密切關(guān)注患者有無腹痛、腹脹等癥狀，并及時監(jiān)測血清淀粉酶和脂肪酶水平，必要時進(jìn)行腹部CT 檢查，一旦確診應(yīng)立即停藥并對癥處理。