溴敵隆致1例幼女陰道大出血病例報道

孫劉娟，廖偉

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶 400038)

1 病例資料

患兒，女，10歲8個月，因“腹痛4 d余，伴陰道異常出血2 d余”入院；伴有乏力、心悸；患兒月經(jīng)初潮時間為 9歲，行經(jīng)時間4～5 d，月經(jīng)周期20～30 d，2017年11月15日為末次月經(jīng)，有月經(jīng)不規(guī)律現(xiàn)象；該患兒為留守兒童，反復(fù)詢問病史否認(rèn)性生活史，否認(rèn)特殊藥物、毒物接觸及服用史；因腹痛、陰道大量出血，失血過多導(dǎo)致貧血入院；無其他部位出血。查體：精神差，面色、口唇、瞼結(jié)膜蒼白，體溫36.6 ℃，中重度貧血貌；呼吸34次/分，心率154次/分，血壓93/46 mm Hg，四肢末端冰涼等，下腹壓痛，肌緊張，輕微反跳痛；尿量減少。2017年12月 1日上午，血常規(guī)提示：白細(xì)胞(WBC)計數(shù)22.32×109/L，中性粒細(xì)胞(NEUT)84.9%，淋巴細(xì)胞(LYMPH)5.9%，紅細(xì)胞(RBC)3.24×1012/L，血紅蛋白(HGB)81 g/L，血小板(PLT)420×109/L，紅細(xì)胞平均容量(MCV)73.1 fl，平均血紅蛋白含量(MCH)25 pg，平均血紅蛋白濃度(MCHC)342 g/L；凝血功能提示：凝血酶原時間(PT)153.3 s，PT-INR 13.92，PT 4.2%，活化部分凝血酶原時間(APTT)173 s，APTT-Ratio 6.6，纖維蛋白原(Fib)3.17 g/L，凝血酶原時間(TT)14.8 s，D-二聚體(D-Di)3.35 mg/L(FEU)，纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)10.5 mg/L；凝血因子：Ⅱ因子2%，Ⅴ因子43.5%，Ⅶ因子4.1%，Ⅷ因子85.5%，Ⅸ因子2.2%，Ⅹ因子1.5%，Ⅺ因子30.3%，Ⅻ因子15.4%。2018年12月1日子宮及附件B超結(jié)果提示：(1)盆腔積液，透聲稍差；(2)子宮體及右側(cè)卵巢超聲未見明顯異常。下腹部CT提示：(1)子宮直腸凹陷積血可能，雙側(cè)附件顯示不清楚；(2)腸系膜多發(fā)淋巴結(jié)顯示。

患兒已經(jīng)出現(xiàn)失血導(dǎo)致的低血容量性休克表現(xiàn)。入院后給予糾正失血性休克治療，立即給予液體復(fù)蘇，及時擴(kuò)容，紅細(xì)胞懸液糾正貧血，輸注血漿補(bǔ)充凝血因子，患兒心率、血壓逐漸恢復(fù)正常，四肢肢端變暖，生命體征趨于平穩(wěn)。同時積極尋找出血原因：(1)查HCG提示陰性排除懷孕；(2)超聲提示未見卵巢囊腫，排除卵巢囊腫蒂扭轉(zhuǎn)及其他婦科腫瘤；(3)超聲排除黃體破裂等；(4)青春期無排卵性異常子宮出血，患兒月經(jīng)初潮時間為9歲，有月經(jīng)不規(guī)律現(xiàn)象，本次為陰道大量出血；(5)查凝血功能及凝血因子提示異常。反復(fù)追問病史否認(rèn)服用鼠藥或特殊藥物等易引起凝血功能障礙物質(zhì)導(dǎo)致出血，患兒既往、家族中其他成員無類似凝血功能異常疾病。初步確定病因：考慮患兒月經(jīng)初潮時間較早，目前排除診斷后首先考慮診斷“無排卵性異常子宮出血”。同時使用炔雌醇環(huán)丙孕酮片補(bǔ)充雌孕激素止血治療，效果良好，口服該藥物后3 d，患兒陰道出血停止。住院期間給予維生素K110 mg/d肌肉注射10 d，靜脈注射人凝血酶原復(fù)合物7 d。2017年12月14日復(fù)查凝血功能提示：PT 2.2 s，PT-INR 2.83，PT 18.5%，APTT 41.5 s，APTT-Ratio 1.58，F(xiàn)ib 3.5 g/L，TT 15.4 s，D-Di 0.22 mg/L，F(xiàn)DP 1.00 mg/L；凝血因子：Ⅱ因子33.5%，Ⅴ因子75.9%，Ⅶ因子5.3%%，Ⅷ因子87.1%，Ⅸ因子22%，Ⅹ因子16.1%，Ⅺ因子71%，Ⅻ因子73.6%。凝血功能好轉(zhuǎn)但仍未恢復(fù)正常，病情好轉(zhuǎn)出院，初步考慮因失血導(dǎo)致凝血功能異常，診斷為繼發(fā)性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥；繼續(xù)外院給予補(bǔ)充維生素K1治療，門診治療方案為維生素K110 mg，肌肉注射，1次/日，并嚴(yán)密隨訪。

患兒于2017年12月22日再次出現(xiàn)陰道出血，且量較大，于我院住院，治療同前，病情好轉(zhuǎn)后出院，出院后，患兒門診間斷復(fù)查凝血功能及凝血因子，給予肌肉注射維生素K1，間斷使用人凝血酶原復(fù)合物，2018年 1月至5月，復(fù)查凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子仍有反復(fù)降低，1月12日凝血功能提示：PT>100 s，APTT 130.1 s，APTT-Ratio 4.97 s，F(xiàn)ib2.79 g/L，TT 16.7 s；凝血因子：Ⅱ因子8.7%，Ⅶ因子5.4%%，Ⅶ因子6.8%，Ⅹ因子0.6%；繼續(xù)給予維生素K110 mg，肌肉注射，1次/日，并給予人凝血酶原復(fù)合物 300 U，1次/日靜脈滴注。2018年 5月復(fù)查凝血功能提示：PT 14.3 s，APTT 43.5 s，APTT-Ratio 1.66，F(xiàn)ib 1.78 g/L，TT 18.1 s；凝血因子：Ⅱ因子 82%，Ⅶ因子38.6%，Ⅸ因子42.4%，Ⅹ因子45.8%?；純耗δ芗澳蜃臃磸?fù)出現(xiàn)異常，故再次高度懷疑患兒是否存在導(dǎo)致凝血因子異常因素，比如鼠藥中毒所致，反復(fù)追問病史，患兒訴曾經(jīng)沾食自家不明綠色液體，后被家人證實該綠色液體為含有鼠藥液體。2018年 6月底查血藥濃度提示血液中含有溴敵隆成分。2018年7-8月，給予靜脈滴注維生素K110 mg，2次/日，人凝血酶原復(fù)合物300 U，1次/周，1個月后病情好轉(zhuǎn)出院，出院時凝血功能、凝血因子均未完全恢復(fù)正常，但較前明顯改善，出院后繼續(xù)給予維生素K1靜脈滴注治療，但劑量減少至每次10 mg，1次/日，靜脈滴注。直至2018年12月底復(fù)查凝血功能及凝血因子完全正常，且查溴敵隆在體內(nèi)消失，完全治愈。

2 討論

溴敵隆競爭性抑制維生素K1的合成，阻止相關(guān)凝血因子無法合成，導(dǎo)致機(jī)體凝血障礙引起凝血功能異常[1]。溴敵隆的分解產(chǎn)物亞芐基丙酮還可進(jìn)一步損害毛細(xì)血管壁，導(dǎo)致血管壁脆性及通透性增加，從而更容易出血[2]。由于溴敵隆分子量大、脂溶性強(qiáng)，易于吸收；該物質(zhì)可在肝臟中累積，在血漿中清除慢；與維生素K環(huán)氧化物還原酶有更多結(jié)合位點，結(jié)合更為緊密。因此溴敵隆等第二代香豆素殺鼠劑與第一代相比具有毒性更強(qiáng)、毒力持續(xù)時間更長等特點[3]。溴敵隆中毒表現(xiàn)為人體皮膚黏膜或臟器出血，嚴(yán)重者甚至有導(dǎo)致休克或死亡的可能性；實驗室檢查可發(fā)現(xiàn)凝血功能異常，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ減少[4]。溴敵隆中毒的診斷需排除其他常見出血性疾病，比如血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血、白血病、血小板增多癥、凝血酶原缺乏癥、凝血因子缺乏癥等。溴敵隆半衰期長，在體內(nèi)消除時間長，抗凝作用持久，一般采用維生素K進(jìn)行治療，給藥時間應(yīng)該足夠長。本例患兒在治療過程中，筆者發(fā)現(xiàn)靜脈滴注維生素K1治療效果比肌肉注射更佳。本例患兒在使用維生素K112個月后，監(jiān)測到患兒體內(nèi)溴敵隆成分被完全清除，復(fù)查凝血功能及凝血因子完全正常。對于該類異常陰道出血性疾病，需要首先排除婦科急腹癥、基礎(chǔ)性疾病和家族性、遺傳性凝血功能異常疾病，對于血小板正常，PT、APTT明顯延長，查凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ明顯異常，且患兒監(jiān)護(hù)人監(jiān)管不力情況下，可能造成疏忽導(dǎo)致誤食毒餌的情況，需反復(fù)仔細(xì)詢問病史，以免造成誤診、漏診的情況。同時應(yīng)該給予青春期兒童應(yīng)有的生理知識教育，明確非正常狀態(tài)下陰道出血應(yīng)及時就醫(yī)，以免延誤加重病情。維生素K1靜脈滴注效果較肌肉注射更佳，因治療時間較長，患者依從性將直接影響到其治療效果。