兒童慢性粒細(xì)胞白血病的酪氨酸激酶抑制劑治療進(jìn)展

鄧夢(mèng)月 綜述，于潔 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，重慶 400014)

慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)是一種源于t(9;22)(q34;q11)易位的骨髓增殖性疾病[1]，這種易位導(dǎo)致9號(hào)染色體的ABL1基因和22號(hào)染色體的BCR基因融合產(chǎn)生BCR-ABL1融合基因，該基因編碼具有高度酪氨酸激酶活性的BCR-ABL1融合蛋白[1]。酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)是一種小分子抑制劑，能選擇性抑制BCR-ABL1融合蛋白的酪氨酸激酶活性，已成為大多數(shù)成人CML患者的首選治療[1-3]?；诔扇搜芯拷Y(jié)果，伊馬替尼和二代TKI(達(dá)沙替尼、尼羅替尼)也分別于2003年、2017年被批準(zhǔn)用于治療兒童CML[4-6]。

兒童CML是一種罕見疾病，占15歲以下兒童白血病的2%，15～19歲青少年白血病的9%，兩個(gè)年齡組的發(fā)病率分別為每年1/1 000 000、2.2/1 000 000[7]。由于兒童CML發(fā)病率低、臨床研究數(shù)據(jù)缺乏，尚未建立規(guī)范的治療指南，治療多參考成人經(jīng)驗(yàn)。然而，兒童和成人CML在臨床和生物學(xué)特征等方面存在差異，治療時(shí)應(yīng)考慮這些差異。本文就兒童CML的特征、診斷、治療、TKI的療效及不良反應(yīng)等進(jìn)行綜述，旨在為兒童CML的臨床治療提供參考。

1 兒童CML的特征

1.1 臨床特征

兒童和成人CML的初診臨床特征存在差異。初診為加速期(accelerated phase，AP)或急變期(blast crisis，BC)的CML患兒比例高于成人[7-8]。成人CML初診白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)的范圍為(80～150)×109/L[9]，但在兒童CML中WBC計(jì)數(shù)更高。兒童和青少年CML國際注冊(cè)協(xié)會(huì)(international registry for cml in children and adolescents，I-CML-Ped)數(shù)據(jù)顯示CML患兒(350例，中位年齡12.2歲)WBC計(jì)數(shù)中位數(shù)為228(4.8～1 037)×109/L[10]。兒童CML脾臟中位肋下距離為5(0～32)cm[10]，與成人比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。然而，兒童脾臟的正常尺寸小于成人，因此CML患兒脾臟比例大于成人。盡管這些差異對(duì)預(yù)后的價(jià)值尚不明確，但兒童CML的臨床表現(xiàn)似乎更具有侵襲性。

1.2 生物學(xué)特征

鑒于兒童和成人CML發(fā)病率、疾病特征的差異，可能存在不同的發(fā)病機(jī)制。Ph陰性或陽性克隆的CML患者中存在BCR-ABL1非依賴性基因突變，包括ASXL1、DNMT3A、EZH2、RUNX1、TET2、TP53、U2AF1和ZRSR2，這些突變被認(rèn)為參與了CML的發(fā)病機(jī)制，是CML克隆進(jìn)化和疾病進(jìn)展中的重要輔因子[12]。最近，一項(xiàng)研究通過二代測(cè)序分析21例兒童和青少年CML的基因序列，結(jié)果發(fā)現(xiàn)6例患兒存在ASXL1突變，該基因突變頻率高于成人CML[13]。骨髓惡性腫瘤的ASXL1突變常提示預(yù)后不良，但其在兒童CML發(fā)病機(jī)制和疾病進(jìn)展中的意義有待進(jìn)一步研究。

Krumbholz M等[14]研究發(fā)現(xiàn)，兒童CML的BCR基因斷裂點(diǎn)表現(xiàn)出雙峰分布模式，且在Alu重復(fù)區(qū)域內(nèi)斷裂點(diǎn)比例較高，類似于成人BCR-ABL1基因陽性的急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)?；蚪M背景的差異可能導(dǎo)致兒童CML的臨床表現(xiàn)更具侵襲性。

1.3 預(yù)后替代標(biāo)志物

CML的預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(如Sokal、Hasford和EUTOS評(píng)分)以初診臨床和生物學(xué)特征為依據(jù)，但這些評(píng)分尚未在兒童CML中使用，其預(yù)后意義可能不適用于兒童[7]。一項(xiàng)研究比較了不同評(píng)分系統(tǒng)對(duì)慢性期(chronic phase，CP)CML患兒預(yù)后評(píng)估的價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ELTS評(píng)分對(duì)無進(jìn)展生存率(progression-free survival，PFS)的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于Sokal (<45 years)、Euro和EUTOS評(píng)分[10]。

早期分子學(xué)反應(yīng)(early molecular response，EMR)對(duì)成人CML患者的預(yù)后評(píng)估具有重要意義[1-3]。Millot F等[15]評(píng)估了40例接受伊馬替尼治療的初診慢性期CML患兒的早期分子學(xué)反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療3個(gè)月BCR-ABL1IS≤10%的患兒，12個(gè)月的完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(complete cytogenetic response，CCyR)率和主要分子學(xué)反應(yīng)(major molecular response，MMR)率均高于BCR-ABL1IS>10%的患兒。在Giona F等[16]的研究中，采用高劑量340 mg/(m2·d)伊馬替尼治療兒童慢性期CML，3個(gè)月的BCR-ABL1IS 10%似乎不能預(yù)測(cè)MMR、MR、CMR和總體預(yù)后。早期分子學(xué)反應(yīng)是否能作為兒童CML預(yù)后評(píng)估的替代標(biāo)志物，仍需要在兒童大型前瞻性臨床研究中驗(yàn)證。

2 兒童CML治療的選擇

20世紀(jì)80年代以前，白消安、羥基脲化療是CML的主要治療方式，目的在于延長慢性期病程、控制疾病進(jìn)展[17]。隨后干擾素-α和異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hemato-poietic stem cell transplantation，Allo-HSCT)相繼應(yīng)用于CML的臨床治療[7]。盡管存在嚴(yán)重不良反應(yīng)和晚期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，Allo-HSCT仍是目前消除白血病干細(xì)胞最成熟的治療方法。伊馬替尼是第一種被批準(zhǔn)用于治療成人CML的TKI，隨后二代TKI被證實(shí)具有更高的效力，能夠克服導(dǎo)致伊馬替尼耐藥的大多數(shù)突變[1-3]。歐洲白血病網(wǎng)(uropean leukemianet，ELN)和美國國立綜合癌癥網(wǎng)(national comprehensive cancer network，NCCN)最新指南推薦伊馬替尼、達(dá)沙替尼和尼羅替尼均可作為成人慢性期CML的一線治療[2-3]。

兒童對(duì)Allo-HSCT的療效和耐受性均優(yōu)于成人，選擇無限期TKI治療或接受Allo-HSCT存在爭議[8]。確定兒童CML最佳治療的方法是進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)比較Allo-HSCT和TKI的療效。然而，兒童CML發(fā)病率低，這樣的臨床研究難以實(shí)現(xiàn)。2009年，Burke M J等[18]對(duì)兒童腫瘤專家進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于費(fèi)城染色體陽性白血病(CML和Ph+ALL)治療選擇的調(diào)查，考慮到Allo-HSCT是CML的唯一治愈性治療，63%的專家建議慢性期CML在獲得首次完全緩解時(shí)需行匹配同胞供體(matched sibling donor，MSD)移植。最近，Andolina J R等[19]針對(duì)兒童CML的治療進(jìn)行了類似調(diào)查，結(jié)論與10年前相反，90.1%兒童腫瘤專家建議無論初診時(shí)是否有骨髓移植供者，慢性期CML患兒應(yīng)首選無限期TKI治療?？诜KI治療慢性期CML比Allo-HSCT更具吸引力。加速期或急變期CML患者預(yù)后較差，且對(duì)大部分治療方式相對(duì)耐藥，即使TKI成功治療后仍可能復(fù)發(fā)。加速期CML患兒應(yīng)首選TKI治療并密切監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)，如未能維持最佳治療反應(yīng)可改為Allo-HSCT[20]。Allo-HSCT是急變期CML患兒的最佳治療選擇，尋找供者時(shí)應(yīng)選擇TKI或TKI聯(lián)合化療讓患兒再次回到慢性期[20]。

3 兒童慢性期CML的初始治療

慢性期CML患兒初始治療TKI的選擇也是目前爭議的問題。成人CML指南建議伊馬替尼和二代TKI達(dá)沙替尼、尼羅替尼均可作為CML的初始治療選擇[1-3]。Andolina J R等[19]的調(diào)查中66.1%的兒童腫瘤專家推薦伊馬替尼作為兒童和青少年慢性期CML的初始治療，而29.9%推薦達(dá)沙替尼。達(dá)沙替尼和尼羅替尼在兒童中應(yīng)用的數(shù)據(jù)有限，但二者均被證實(shí)安全、有效[4-5，21-22]。

3.1 伊馬替尼

2004年，美國兒童腫瘤協(xié)作組(children’s oncology group，COG)Ⅰ期臨床研究確定伊馬替尼用于兒童的安全劑量范圍為260～570 mg/(m2·d)，兒童治療劑量260～340 mg/m2類似于成人劑量400～600 mg/d[6]。隨后COGⅡ期臨床研究采用高劑量340 mg/(m2·d)伊馬替尼治療初診慢性期CML，結(jié)果證實(shí)該劑量在兒童中耐受性良好[23]。兒童伊馬替尼的不良反應(yīng)與成人相似[23-24]，Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性，Ⅲ～Ⅳ級(jí)非血液學(xué)毒性包括骨骼/肌肉痛(12%)、嘔吐(2%)、腹痛/痙攣(6%)等[23]。

盡管長期并發(fā)癥尚不明確，但伊馬替尼已被廣泛應(yīng)用于兒童慢性期CML的一線治療。德國CML-PAED-Ⅱ的Ⅲ期臨床研究前瞻性分析144例初診CML患兒，慢性期患兒140例患兒伊馬替尼起始劑量260～300 mg/(m2·d)，治療3個(gè)月完全血液學(xué)反應(yīng)(complete hematologic response, CHR)率為89%，治療12個(gè)月CCyR率為63%，治療18個(gè)月MMR、MR4和MR4.5的緩解率分別為59%、22%和15%，18個(gè)月總體生存率(overall survival，OS)和PFS分別為100%、97%[25]。法國一項(xiàng)Ⅳ期前瞻性臨床研究以伊馬替尼260 mg/m2治療44例初診慢性期CML，12個(gè)月的CCyR率和MMR率分別為62%、31%；中位隨訪時(shí)間31個(gè)月，該組患兒的PFS為98%[26]。約30%的患兒由于伊馬替尼治療不滿意而改用Allo-HSCT或二代TKI[26]。意大利多中心臨床研究療效顯著，慢性期CML患兒治療12個(gè)月的CCyR、MMR、MR4率分別為96%、66.6%、33%[27]，可能與高劑量340 mg/(m2·d)伊馬替尼治療有關(guān)，但也可能因此帶來更多、更嚴(yán)重的不良反應(yīng)[27]。中國臺(tái)灣一項(xiàng)研究比較伊馬替尼一線治療兒童和成人CML的療效，結(jié)果顯示兒童MMR的累積獲得率低于成人：24、36、60、72個(gè)月分別為54%vs35%、64%vs44%、79%vs54%、82%vs54%(P<0.0001)，但兩組PFS和OS沒有差異[28]。

3.2 二代TKI

一項(xiàng)Ⅱ期多中心非隨機(jī)臨床研究評(píng)估了達(dá)沙替尼治療88例初診慢性期CML患兒的療效，12個(gè)月的CCyR和MMR率分別為92%和52%[21]。達(dá)沙替尼治療的兒童慢性期CML可以獲得較快而持久的深度分子學(xué)緩解，MMR和完全分子學(xué)反應(yīng)(complete molecular response，CMR)的累積率隨時(shí)間增加：12個(gè)月時(shí)分別為52%、8%，24個(gè)月時(shí)為分別為70%、21%[21]。達(dá)沙替尼最常見的不良反應(yīng)為惡心嘔吐(23%)、皮疹(18%)、腹瀉(17%)、疲勞(12%)、肌痛或關(guān)節(jié)痛(12%)和出血(10%)[21]。與成人患者不同，兒童中沒有觀察到胸腔積液、肺動(dòng)脈高壓等不良反應(yīng)[21-22，24]。

尼羅替尼治療初診CML患兒的Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究正在進(jìn)行中，結(jié)果尚未公布。

4 兒童慢性期CML初始治療失敗的治療

根據(jù)歐洲白血病網(wǎng)(european leukemianet，ELN)CML治療指南，治療失敗定義為治療3個(gè)月未獲得CHR和/或無細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(none cytogenetic response，NoCyR)、6個(gè)月未獲得部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(partial cytogenetic response，PCyR)和/或BCR-ABL1>10%、12個(gè)月未獲得CyCR和/或BCR-ABL1>1%、丟失已獲得的CHR或CCyR或MMR，Ph+細(xì)胞基礎(chǔ)上出現(xiàn)其他克隆性染色體異常(clonal chromosome abnormalities，CCA)或突變[3]。Andolina J R等[19]的調(diào)查顯示，大多數(shù)兒童腫瘤學(xué)家建議TKI初始治療失敗的患兒應(yīng)首選第二種TKI，而第二種TKI治療失敗后推薦Allo-HSCT，調(diào)查結(jié)果類似于最近的兒科指南建議[8，17]。對(duì)于初始治療失敗的患兒首先嚴(yán)格評(píng)估藥物依從性，其次進(jìn)行BCR-ABL1酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域(tyrosine kinase domain，TKD)突變分析，后續(xù)治療的選擇依賴于BCR-ABL1激酶區(qū)突變類型：(1)Y253H、E255K/V和F359V/C/I3應(yīng)選擇達(dá)沙替尼；(2)V299L、T315A和F317L/V/I/C應(yīng)選擇尼羅替尼；(3)T315I突變應(yīng)選擇Allo-HSCT或試驗(yàn)新藥[17]。

4.1 增加伊馬替尼劑量

伊馬替尼的血藥濃度可能影響成人CML患者的治療反應(yīng)，但其對(duì)兒童的影響尚不明確[29]。法國一項(xiàng)Ⅳ期臨床研究中，約20%的患兒因標(biāo)準(zhǔn)劑量伊馬替尼治療反應(yīng)不滿意而增加劑量，中位劑量358 mg/( m2·d)，但沒有患兒因增加劑量而改善治療效果[26]。

4.2 達(dá)沙替尼

一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)達(dá)沙替尼對(duì)伊馬替尼耐藥或不耐受的CML患兒有效[21]。29例耐藥或不耐受的慢性期CML患兒接受達(dá)沙替尼治療的中位時(shí)間為21 d，93%獲得CHR[21]。CCyR累積獲得率隨時(shí)間而增加，3、6、12和24個(gè)月時(shí)分別為42%、66%、76%和83%[21]，與成人研究相似[24]。部分患者觀察到深度分子學(xué)緩解，MMR和CMR的累積獲得率隨時(shí)間而增加，12個(gè)月時(shí)分別為41%、7%，24個(gè)月時(shí)分別為55%、17%[21]。對(duì)耐藥或不耐受的慢性期CML患兒進(jìn)行BCR-ABL1激酶區(qū)突變分析，治療前22%(6/27)存在突變[E255K，F(xiàn)317L，F(xiàn)359V(n=2), V379I, Y253H]，治療結(jié)束后9名可評(píng)估的患者中3名存在突變(E255K, F317L, T315A)，其中E255K和F317L突變的兩名患兒治療前后結(jié)果未改變[21]。值得注意的是，BCR-ABL1基因的F317和 T315突變屬于已知的達(dá)沙替尼抗性突變。

4.3 尼羅替尼

日本一項(xiàng)研究報(bào)道了16例對(duì)伊馬替尼耐藥/不耐受的患兒改用尼羅替尼[中位劑量444(247～860)mg/ m2]治療，3例獲得CMR，7例獲得MMR[30]。尼羅替尼最常見的不良反應(yīng)為高膽紅素血癥、皮疹/脫屑，其次為轉(zhuǎn)氨酶升高[30]。尼羅替尼治療伊馬替尼/達(dá)沙替尼耐藥或不耐受CML患兒的Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究正在進(jìn)行中，結(jié)果尚未公布。

4.4 其他

泊那替尼(ponatinib)和博舒替尼(bosutinib)尚未被批準(zhǔn)用于兒童。泊那替尼對(duì)野生型和突變型BCR-ABL蛋白均具有活性，是目前唯一對(duì)T315I突變有效的TKI。Nickel R S等[31]報(bào)道了1例對(duì)伊馬替尼耐藥的CML患兒，基因突變分析提示T315I突變，該患兒(體質(zhì)量>70 kg)按照成人劑量45 mg/d接受泊那替尼治療4個(gè)月后獲得了CMR。T315I突變是CML患兒移植的適應(yīng)證，但該報(bào)道證明泊那替尼可能是一種合理的替代治療方法。

5 TKI對(duì)兒童生長發(fā)育的影響

接受TKI治療的CML患兒表現(xiàn)出不同程度的生長受限。在青春期開始前即開始TKI治療的患兒Ht-SD下降更顯著[32]，并且可能低于平均值約2SD；進(jìn)入青春期后，接受TKI治療的兒童觀察到生長加速[32-33]。目前沒有數(shù)據(jù)表明TKI會(huì)影響最終身高。二代TKI應(yīng)用于兒童的報(bào)道較少，但其對(duì)生長可能也有類似影響[34-35]。TKI導(dǎo)致兒童生長受限的機(jī)制尚不明確，可能由于破壞生長激素/胰島素樣生長因子-1(growth hormone/insulin-like growth factor-1，GH/IGF-1)軸，導(dǎo)致GH信號(hào)傳導(dǎo)受損，通過IGF-1受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)不足[36]，或抑制PDGF-R信號(hào)傳導(dǎo)，從而阻止生長板上軟骨細(xì)胞的募集[37]。最近，Kroschwald L等[35]發(fā)現(xiàn)伊馬替尼和尼羅替尼通過競爭性抑制CYP27B1干擾維生素D3級(jí)聯(lián)反應(yīng)。這些可能是TKI影響兒童生長的因素。

TKI是否影響兒童未來的生育尚不明確。動(dòng)物研究結(jié)果表明，標(biāo)準(zhǔn)劑量伊馬替尼可能不會(huì)損害成年男性或女性的生育能力[38]。然而，Giona F等[39]人觀察到一例男性CML患者接受伊馬替尼治療后出現(xiàn)嚴(yán)重少精癥，提示TKI可能會(huì)影響生育能力。

6 TKI治療的停藥研究

一項(xiàng)大型多中心隨機(jī)試驗(yàn)顯示，成人接受伊馬替尼治療并獲得CMR至少持續(xù)2年以上，約40%的患者能成功停藥[40]。Moser O等[41]也報(bào)道了2例接受伊馬替尼治療并獲得CMR持續(xù)2年以上的患兒成功停藥。在Millot F等[42]的報(bào)道中，6例停用伊馬替尼的CML患兒，停藥前只有3例獲得CMR且均未持續(xù)2年，停藥中位時(shí)間3個(gè)月，5例患兒觀察到MMR丟失。停藥前分子學(xué)反應(yīng)的深度和持續(xù)時(shí)間可能是無復(fù)發(fā)生存(recurrence-free survival，RFS)的主要因素。事實(shí)上，CML干細(xì)胞對(duì)TKI不敏感，因此只有少數(shù)CML患者可能成功停藥，即使成功停藥也有分子學(xué)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。兒童CML臨床和生物學(xué)特征較成人更具侵襲性[7-8]，且目前尚無兒童停藥的臨床研究，因此不建議在嚴(yán)密分子學(xué)監(jiān)測(cè)的臨床試驗(yàn)外停用TKI。I-BFM研究小組啟動(dòng)了一項(xiàng)前瞻性臨床研究以確定獲得CMR持續(xù)2年以上的CML患兒能否安全停用伊馬替尼，但結(jié)果尚未公布。

7 兒童CML治療的展望

TKI不能靶向治療可能在耐藥中起重要作用的白血病干細(xì)胞。兒童的預(yù)期壽命較成人更長，可能需要的TKI治療時(shí)間更長，慢性期CML患兒數(shù)十年后仍可能會(huì)出現(xiàn)TKI耐藥，進(jìn)展為加速期或急變期。如前所述，長期TKI治療可能對(duì)成長中的兒童帶來潛在毒性和特殊不良反應(yīng)。其次，與老年人或兒童相比，青少年的TKI依從性更差[42]?？紤]到這些問題，兒童CML可能需要尋找新的治療方案以克服終身TKI治療的弊端。針對(duì)幾種潛在靶點(diǎn)(如JAK/STAT、Hedgehog和 Wnt/b-catenin信號(hào)通路的組成部分[43])的治療可能會(huì)克服TKI耐藥或根除CML干細(xì)胞以達(dá)到治愈。尼羅替尼聯(lián)合JAK2抑制劑ruxolitinib已初步用于治療成人慢性期CML(NCT01702064)[44]，需要在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步研究。