替莫唑胺致難治性神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒癲癇發(fā)作1例

王雪瑩，張文鏡，劉鑫，王銳

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院，吉林長春 130021)

1 臨床資料

患兒，男，23月齡，因11月齡時出現(xiàn)反復(fù)遷延性腹瀉來我院兒科門診就診，例行腹部彩超檢查發(fā)現(xiàn)腹腔占位性病變遂給予腫物穿刺，病理顯示為神經(jīng)母細(xì)胞瘤，給予常規(guī)OPEC化療方案即長春新堿+環(huán)磷酰胺+順鉑+托泊替康+依托泊苷治療4個療程后，腫瘤未見明顯縮小，未達(dá)到手術(shù)切除指征，考慮為難治性神經(jīng)母細(xì)胞瘤。神經(jīng)母細(xì)胞瘤是一種起源于交感神經(jīng)節(jié)后的胚胎性惡性腫瘤，是兒童常見的實體腫瘤之一。對于臨床難治性及復(fù)發(fā)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，因此臨床醫(yī)師在與患兒家長充分溝通的前提下，更換為尚未成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案的替莫唑胺聯(lián)合托泊替康(TOTEM)化療方案。具體治療方案：替莫唑胺膠囊(泰道，先靈葆雅)150 mg/(m2·d)，口服5 d；托泊替康注射液(和美新，葛蘭素史克)0.75 mg/(m2·d)，用藥5 d。托泊替康在口服替莫唑胺膠囊后1 h后靜脈滴注，每3周為1個化療周期。在完成第1周化療后，患兒耐受良好。但在第 2周第3天給予靜脈滴注托泊替康聯(lián)合口服替莫唑胺膠囊后，次日凌晨1時55分患兒突然出現(xiàn)雙眼向右凝視、口唇半張伴不自主流口水，30 min后突發(fā)右上肢及右下肢不自主抽動，持續(xù)約5 min，值班醫(yī)師立即給予苯巴比妥鈉注射液肌肉注射鎮(zhèn)靜、甘露醇輸注降顱壓對癥處理，患兒抽搐緩解。主管醫(yī)師立即停用患兒當(dāng)前化療藥物，進行頭部增強核磁共振檢查及24 h視頻腦電圖并聯(lián)合小兒神經(jīng)科對患兒進行會診。結(jié)果回報患兒24 h腦電圖為彌漫性δ波為主慢波活動加棘波持續(xù)發(fā)放，監(jiān)測到8次左側(cè)枕區(qū)起始的部分性發(fā)作，會診懷疑為繼發(fā)性癲癇，同時給予口服左乙拉西坦片治療。治療3 d內(nèi)患兒仍有間斷性抽搐發(fā)作，但頻率及發(fā)作強度逐漸減少，治療1周后患兒再未發(fā)作。

經(jīng)治療組及小兒神經(jīng)科聯(lián)合會診后，懷疑本次患兒繼發(fā)性癲癇與新化療方案藥物高度相關(guān)。而患兒先前接受含有托泊替康初始化療未出現(xiàn)相關(guān)癥狀，考慮與該藥的關(guān)聯(lián)性較低，因而疑似與新使用的口服替莫唑胺膠囊相關(guān)。遂在征得患兒家長同意下更改化療方案，先行給予替莫唑胺膠囊口服5 d后再行靜脈輸注托泊替康注射液。在僅口服替莫唑胺膠囊第2天19時20分，患兒再次出現(xiàn)右眼及口角抖動及肢體抽搐，持續(xù)約1 min后給予肌肉注射苯巴比妥鈉注射液后逐漸緩解。

2 討論

替莫唑胺是新型第二代口服烷化劑，口服后可透過血腦屏障進入腦脊液并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)達(dá)到有效藥物濃度，用于治療腦膠質(zhì)瘤[1]。近年來多項研究發(fā)現(xiàn)，替莫唑胺在復(fù)發(fā)性和難治性兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療中表現(xiàn)出一定的抗腫瘤活性，因此國際各兒童腫瘤協(xié)作組均嘗試將替莫唑胺聯(lián)合其他化療藥物治療難治性或復(fù)發(fā)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤[2]。由于替莫唑胺能夠透過血腦屏障，其主要不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、頭痛等以及輕中度骨髓抑制等[3]。癲癇是腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高導(dǎo)致的陣發(fā)性異常高頻放電，并向周圍擴散導(dǎo)致大腦功能短暫性失調(diào)的綜合征，常表現(xiàn)為運動功能異常并伴有異常腦電圖；抗菌藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物等可直接或間接性引起癲癇發(fā)作，被稱為藥源性癲癇[4]。本例患兒既往未發(fā)生抽搐等腦神經(jīng)異常表現(xiàn)，原發(fā)病神經(jīng)母細(xì)胞瘤(腹部)也尚無此類臨床癥狀，可以排除患兒癲癇發(fā)生與原發(fā)疾病及患兒本身的相關(guān)性。其次，患兒化療方案中含有替莫唑胺和托泊替康兩種化療藥物，患兒之前使用過托泊替康但未出現(xiàn)相關(guān)癥狀，因此考慮與托泊替康關(guān)聯(lián)性較小。再者，患兒更換新化療方案后，再新使用口服替莫唑胺膠囊后1周出現(xiàn)癲癇樣表現(xiàn)，同時再次單獨使用替莫唑胺后癥狀再次表現(xiàn)，可以判斷替莫唑胺與癲癇反應(yīng)的出現(xiàn)存在合理的時間關(guān)系。根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》中對于不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)，可判斷該患兒繼發(fā)性癲癇不良反應(yīng)與替莫唑胺因果關(guān)系為“很可能”。

臨床藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，替莫唑胺不同階段發(fā)生的不良反應(yīng)通常表現(xiàn)為骨髓抑制、貧血、脫發(fā)、惡心嘔吐、便秘等[5]，與替莫唑胺(泰道，先靈葆雅)說明書標(biāo)示的不良反應(yīng)癥狀表現(xiàn)基本相符，而由替莫唑胺引起的癲癇樣癥狀在說明書中則未見提及，文獻(xiàn)也未查閱到相關(guān)不良反應(yīng)病例報道。替莫唑胺是新的烷化劑類化療藥物，口服后吸收迅速完全，生物利用度接近100%，同時其具有高親脂性，能夠通過血腦屏障而聚集于腦組織中[5]。藥師推測替莫唑胺通過血腦屏障在患兒腦組織高濃度聚集是引起患兒癲癇樣癥狀的可能因素之一；其次對于腦腫瘤患者，可以作用于腫瘤細(xì)胞而發(fā)揮其細(xì)胞毒作用，而對于腦組織細(xì)胞正?；颊叩挠绊懮袩o研究報道，替莫唑胺在沒有腦腫瘤細(xì)胞作為靶細(xì)胞的情況下，是否對正常腦細(xì)胞生理功能有潛在影響值得進一步研究。對于其他抗腫瘤藥物如多柔比星、長春新堿、甲氨蝶呤、紫杉醇、順鉑等，國外有研究報道其可降低患者驚厥閾值，導(dǎo)致局部性或全身性癲癇發(fā)作[6-7]，但具體發(fā)生機制也未明確說明，且上述抗腫瘤藥物作用機制與替莫唑胺也有差異，因此替莫唑胺引起癲癇的具體機制仍需深入研究。

當(dāng)前，兒童腫瘤的化療已經(jīng)越來越由傳統(tǒng)化療藥物向新機制化療藥物、分子靶向藥物以及細(xì)胞免疫治療等多種綜合治療手段過渡，而此類藥物在兒童應(yīng)用經(jīng)驗較少、不良反應(yīng)發(fā)生臨床表現(xiàn)多樣且認(rèn)識尚不充分。本例難治性神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒應(yīng)用替莫唑胺后引起癲癇樣不良反應(yīng)可為臨床兒科腫瘤醫(yī)師提供借鑒。