新生兒血小板減少癥研究進展

余林，蘇庸春，管賢敏

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，重慶 400014)

新生兒血小板減少癥(neonatal thrombocytopenia，NTP)是一種新生兒期嚴(yán)重的血液系統(tǒng)疾病，可導(dǎo)致新生兒出血等一系列癥狀，臨床總發(fā)病率3.0%～7.5%，在入住NICU的新生兒中可達到8%～22%，在早產(chǎn)兒中更高[1-3]。嚴(yán)重的血小板減少會導(dǎo)致重要臟器出血危及生命，防止嚴(yán)重并發(fā)癥的關(guān)鍵在于早期正確判斷血小板減少原因、及時進行病因治療。

1 新生兒血小板水平的生理特點

血小板是血液中重要成分，參與止血、凝血過程，在血管內(nèi)皮修復(fù)中起重要作用。通常認(rèn)為胎兒血小板在胎齡30周時即可達到正常水平，其參考范圍為(150～350)×109/L。在靜脈與毛細(xì)血管中的分布有略微差異，前者相對較高，因此，一般認(rèn)為不論胎齡大小，血小板計數(shù)(PLT)>150×109/L屬于正常；(100～150)×109/L屬于可疑異常，需動態(tài)觀察隨訪；<100×109/L可診斷血小板減少癥，應(yīng)當(dāng)及時查明原因；<50×109/L歸于重癥血小板減少[4]。但一項納入了 47 000 例新生兒(胎齡22～42周)的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，胎兒血小板計數(shù)隨胎齡增加而逐漸增加，表明在新生兒中無法用單一的閾值來定義血小板減少癥，根據(jù)胎齡不同，所對應(yīng)的閾值也會有所差異，故診斷時還需要結(jié)合胎齡參考不同標(biāo)準(zhǔn)[5]。

人體中的血小板具有規(guī)律的生命周期，造血系統(tǒng)產(chǎn)生后逐漸成熟，進而釋放在外周血中發(fā)揮作用，隨著其生命周期的延續(xù)最終會被肝臟、骨髓、脾臟的單核巨噬細(xì)胞吞噬清除，肝、脾清除絕大部分衰老的血小板，少部分會在循環(huán)系統(tǒng)中逐漸被清除。

2 新生兒血小板減少癥病因

NTP在臨床上較為多見，病情輕重對預(yù)后產(chǎn)生重要影響，可以根據(jù)嚴(yán)重程度、發(fā)生時間、發(fā)生機制等進行分類。PLT<50×109/L為重度，(50～100)×109/L則為輕度。生后72 h內(nèi)發(fā)病為早發(fā)型，72 h后發(fā)生則為晚發(fā)型。另外還有先天性和后天性之分。根據(jù)發(fā)病機制還可分為血小板破壞增加、生成減少或兩種發(fā)病機制共同存在。

2.1 破壞增加

2.1.1 新生兒同種免疫性血小板減少癥(NAIT) 新生兒同種免疫性血小板減少癥(neonatal alloimmune thrombocy-topenia，NAIT)是由于母體產(chǎn)生的抗體破壞胎兒血小板引起的一種免疫性疾病，是由于胎兒血小板含有從父親繼承的母親所缺乏的抗原，母體體內(nèi)針對外來抗原產(chǎn)生的免疫球蛋白G(IgG)類抗血小板抗體通過胎盤傳給胎兒并破壞表達父體抗原的血小板而導(dǎo)致血小板破壞增加。新生兒NAIT發(fā)病率為 0.05%～0.15%，約占重度NTP的25%；10%～20%的NAIT新生兒可以發(fā)生顱內(nèi)出血，且5%可能是致命性出血[6]。

2.1.2 免疫性血小板減少癥 免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia，ITP)常發(fā)生在母親有自身免疫性疾病的新生兒中，是由母體抗體(通過胎盤后)與胎兒血小板結(jié)合，加速血小板破壞所致，其中母親患ITP最多見。目前對于此類研究報道指出ITP母親所產(chǎn)嬰兒中5%～85%有NTP，7.0%～29.9%有重癥NTP，發(fā)病率差異較大，但大多數(shù)預(yù)后較好，較少出現(xiàn)嚴(yán)重出血[7-8]。ITP所致的NTP嚴(yán)重程度與同胞是否患嚴(yán)重NTP密切相關(guān)[7]，與母親脾切除術(shù)及孕期母親PLT低限是否有關(guān)尚有一定爭議[7-9]。ITP母親所生嬰兒PLT在出生后幾天內(nèi)急劇下降，通常在生后2～5 d達到最低點[9]。

2.1.3 外周消耗 常見的有以下幾種疾?。?1)脾功能亢進，可能與脾臟增大有關(guān)，導(dǎo)致脾腫大的潛在疾病包括溶血性貧血、先天性肝炎、先天性病毒感染和門靜脈血栓形成等因素。(2)彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)，DIC高凝階段血小板被大量消耗，必然會導(dǎo)致數(shù)量減少。新生兒期發(fā)生DIC的情況并不少見，多見于一些感染性疾病、內(nèi)環(huán)境出現(xiàn)紊亂或各種原因?qū)е碌亩嗥鞴俟δ芩ソ唠A段等[10]。(3)血栓形成。系統(tǒng)性疾病可能影響出凝血功能，從而使患病新生兒更易于出血或形成血栓，與嬰兒和兒童相比，住院新生兒發(fā)生病理性血栓的風(fēng)險更高[11-12]。如果血小板減少癥不能由其他原因解釋，應(yīng)警惕并評估患兒是否有血栓栓塞癥可能。(4)2B型von Willebrand病(vWD)。由于結(jié)構(gòu)異常的von Willebrand因子增加了其對血小板上的受體親和力，聚集增強而消耗血小板。該病為常染色體遺傳性疾病，其發(fā)病率為0.6%～1.3%，但并不是所有vWD患兒合并血小板減少時均有臨床出血[13]，因此對于找不到其他原因的NTP仍應(yīng)警惕該病的可能。(5)Kasabach-Merritt現(xiàn)象(KMP)。KMP與卡波西型血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤(kaposiform hemangioendothelioma，KHE)或叢狀血管瘤(tufted angioma，TA)有關(guān)，引起血小板減少主要是血小板被異常血管內(nèi)皮細(xì)胞捕獲及在畸形血管中潴留、消耗所致[14]。根據(jù)目前研究結(jié)果顯示，KHE和KA是罕見的血管瘤，KMP在70%的KHE病例中發(fā)生，而在TA中發(fā)生率較低[14-15]。

2.2 血小板生成減少

遺傳性疾病及骨髓造血功能異常是導(dǎo)致血小板生成減少的主要原因，而母體也是重要影響因素。

2.2.1 遺傳性疾病 遺傳性疾病是導(dǎo)致NTP的常見病因。臨床上除外其他致病因素時應(yīng)考慮遺傳性疾病可能。導(dǎo)致NTP的遺傳性疾病包括：(1)血小板減少-橈骨缺失綜合征(thrombocytopenia-absent radius syndrome，TAR)，該病為常染色體隱性遺傳，由于巨核細(xì)胞分化障礙導(dǎo)致血小板生成減少，發(fā)病率相對較低，患者除具有NTP癥狀外還可能并發(fā)雙側(cè)無橈骨[16]。多數(shù)TAR患者在出生時或出生后第1周出現(xiàn)嚴(yán)重的血小板減少[17]。隨著年齡增長，血小板計數(shù)逐漸增加，常在1歲以后自行緩解[16]。(2)范可尼貧血(Fanconi anemia，F(xiàn)A)，除FANCB為X連鎖，其他類型為常染色體隱性遺傳性疾病，因骨髓功能受損導(dǎo)致全血細(xì)胞減少，其中血小板減少可出現(xiàn)于新生兒期，但在新生兒期罕見全血細(xì)胞減少。FA患兒還可合并有其他先天畸形，如身材矮小、皮膚色素沉著、上下肢骨骼畸形、小頭畸形、眼部和生殖泌尿道異常等[18]。(3)先天性巨核細(xì)胞減少性血小板減少癥，是由編碼血小板生成素受體的MPL基因變異引起的巨核細(xì)胞缺如或減少，進而導(dǎo)致血小板數(shù)量減少，由于骨髓造血功能異常，最終有可能會發(fā)展至全血細(xì)胞減少[19-20]。(4)Wiskott-Aldrich綜合征(WAS)，該病為X-連鎖隱性遺傳，由于WAS(Xp11.22-11.23)基因缺陷所致，發(fā)病率較低，臨床上可能會出現(xiàn)多種表現(xiàn)，其中包括濕疹、血小板減少、聯(lián)合免疫缺陷等[21]。

2.2.2 骨髓浸潤性疾病 各種腫瘤如淋巴瘤、白血病等浸潤骨髓導(dǎo)致正常造血功能受到損害，必然會引起造血功能異常，引發(fā)血小板生成減少，從而導(dǎo)致外周血血小板數(shù)量下降。當(dāng)然，這類因素在新生兒期是極其罕見的。

2.2.3 母親妊娠期高血壓 目前研究顯示當(dāng)母體發(fā)生妊娠期高血壓時則NTP發(fā)病率明顯增高，一項針對 6 077 例新生兒的研究顯示，母親患妊娠高血壓所產(chǎn)新生兒有45.2%患血小板減少癥，正常母親所產(chǎn)新生兒中約1.97%有新生兒血小板減少癥[22]。Bizerea T O等[22]發(fā)現(xiàn)，妊娠期高血壓母親所產(chǎn)新生兒發(fā)病時間較早，分娩后第2～4天PLT達到最低值，隨著出生后時間的延長逐漸回升，第7～10天恢復(fù)正常。國內(nèi)研究顯示妊娠期高血壓母親胎兒體內(nèi)的可溶性血管內(nèi)皮生長因子-1(rims-like tyrosine kinase-1，sFlt-1)、血小板激活因子(platelet-activating factor ，PAF)等多種因子水平明顯增高，使巨核細(xì)胞形成受損，導(dǎo)致血小板生成減少[23]。

2.3 其他因素

2.3.1 感染 當(dāng)外來微生物侵入機體后，會對血液系統(tǒng)產(chǎn)生破壞效應(yīng)，血小板會因此減少；這些感染性因素還會導(dǎo)致機體組織受損，消耗大量血小板參與組織修復(fù)，也會減少外周血中血小板含量。敗血癥時PLT會明顯下降，24～48 h達到低谷，普遍認(rèn)為其病理機制是多種因素作用的結(jié)果，如感染后引發(fā)的DIC，大量血小板被消耗；微生物造成的血管內(nèi)皮損傷，需要血小板加以修復(fù)，使其消耗量增加；免疫系統(tǒng)被激活，促進了血小板凋亡等[24]。一些細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素也會抑制血小板的生成[25]。其他常見病毒感染如TORCH或真菌感染可直接破壞巨核細(xì)胞或血小板、抑制骨髓造血、誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體加速血小板破壞等影響外周血血小板水平[26-27]。

2.3.2 窒息 血小板減少癥在有出生窒息的嬰兒中比沒有出生窒息的嬰兒更常見，且血小板減少程度與窒息嚴(yán)重程度正相關(guān)[28]。盡管有數(shù)據(jù)表明缺氧可導(dǎo)致血小板生成減少，但其根本機制尚不明確[29]。有研究表明嚴(yán)重窒息也可引起DIC，從而導(dǎo)致血小板過度活化和消耗增加[30]。

2.3.3 新生兒低溫?fù)p傷 Boutaybi N等[31]發(fā)現(xiàn)，在接受亞低溫治療的圍產(chǎn)期窒息新生兒中有80%患兒出現(xiàn)了血小板減少，未接受這種治療的發(fā)病率則明顯較低，二者之間差異顯著。同時對兩組患兒情況進行對比，接受亞低溫治療者往往恢復(fù)較慢，且病情持續(xù)時間較長。這種低溫?fù)p傷所致的血小板減少可能和低溫下二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)引起血小板超聚集及復(fù)溫后血小板的不可逆聚集有關(guān)[32]。

2.3.4 藥物因素 多種藥物已被報道可引起血小板減少。其發(fā)生機制主要與藥物依賴性抗體有關(guān)。后者會與血小板上的抗原發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致其破壞增加。此外藥物導(dǎo)致的骨髓抑制也是機制之一，生成減少必然會影響外周血中血小板水平。目前臨床上常用的藥物如抗癲癇藥、肝素、萬古霉素、喹諾酮類藥物、利奈唑胺等都可能導(dǎo)致血小板破壞增加，盡管有的因素尚無明顯統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性[33-35]。藥物誘導(dǎo)的血小板減少也可因骨髓抑制引起，這主要發(fā)生在惡性腫瘤的母親或新生兒應(yīng)用化療藥物后。

2.3.5 稀釋性血小板減少 各種原因引起的血液稀釋可以直接導(dǎo)致PLT減少，如在交換輸血后可能發(fā)生血小板減少，因為相對大量血小板貧乏的輸血可以稀釋循環(huán)血小板的濃度。

3 新生兒血小板減少癥臨床診斷

當(dāng)患兒發(fā)生NTP時會出現(xiàn)一系列臨床表現(xiàn)，相關(guān)血液學(xué)檢查提示血小板減少。如果PLT<150×109/L就提示有血小板降低，但如果PLT仍在100×109/L以上則以觀察隨訪為主，確定其變化情況。一旦PLT<100×109/L就需重視，根據(jù)具體情況對患者進行進一步檢查，明確導(dǎo)致血小板減少的原因，明確臨床診斷，必要時采取有效干預(yù)措施。重度減少的界值為50×109/L，如果低于這一數(shù)值提示出血風(fēng)險加大，可能誘發(fā)嚴(yán)重出血甚至危及生命，需積極對癥治療并尋找病因[4]。

4 新生兒血小板減少癥治療

4.1 治療原則

由于臨床上導(dǎo)致NTP的病因不同，統(tǒng)一的治療原則仍在探索之中。主要原則為治療原發(fā)病，解除血小板減少誘因，防治出血，密切觀察、積極隨訪，及時發(fā)現(xiàn)病情變化。

4.2 治療方法

4.2.1 輸注血小板 如果血小板數(shù)量明顯降低，將無法維持其生理功能，增加出血風(fēng)險，此時需要快速補充，靜脈輸注血小板是常用的方式。根據(jù)2016年英國血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(British Committee for Standards in Haematology，BCSH)關(guān)于胎兒、新生兒以及年長兒童輸血指南，建議對于下列新生兒予血小板輸注防治出血：(1)PLT<25×109/L，雖無出血的新生兒包括沒有出血且沒有腦出血(intracerebral hemorrhage，ICH)家族史的NAIT新生兒；(2)PLT(25～49)×109/L且伴出血、凝血功能障礙、手術(shù)前、NAIT新生兒或有患ICH的兄弟姐妹的新生兒；(3)PLT(50～100)×109/L且有大出血或需要大手術(shù)(如神經(jīng)外科)的新生兒[36]。

4.2.2 輸注丙種球蛋白 這也是臨床常用的一種治療方法，需要大劑量應(yīng)用。機制如下：(1)大量的IgG可以對血小板表面存在的Fc受體進行封閉，從而減少和避免其他免疫復(fù)合物與之發(fā)生結(jié)合，減輕對血小板的破壞作用；(2)IgG可以增強T抑制細(xì)胞的功能，降低免疫反應(yīng)，減少抗體對血小板的破壞作用；(3)抑制血漿中的IgG或免疫復(fù)合物與血小板結(jié)合，從而使血小板免受吞噬細(xì)胞破壞。臨床上丙種球蛋白劑量為每次400 mg/kg，連續(xù)使用3～5 d，或每次1 g/kg靜脈使用，必要時可追加1次[37-38]。

4.2.3 糖皮質(zhì)激素 激素通過免疫抑制作用減少血小板相關(guān)抗體生成，從而減少對血小板的破壞；此外還可降低毛細(xì)血管通透性發(fā)揮止血作用。當(dāng)丙種球蛋白治療效果不佳時，可調(diào)整為糖皮質(zhì)激素或兩者聯(lián)用，主要用法為靜脈滴注地塞米松0.5～2.0 mg/(kg·d)或潑尼松1～2 mg/(kg·d)，持續(xù)3～5 d，病情好轉(zhuǎn)后應(yīng)用潑尼松過度治療，逐漸減量，一般4周內(nèi)減停，大多數(shù)接受激素治療的患兒在6個月內(nèi)PLT恢復(fù)正常[26，38-40]。

4.2.4 其他生物制劑 目前這些藥物已逐漸應(yīng)用于臨床，可以有效提升外周血中血小板水平，減少血液制品帶來的損害。主要包括：(1)血小板生成素類似物。該類藥物最早出現(xiàn)于20世紀(jì)90年代，目前已應(yīng)用于臨床中，可促進巨核細(xì)胞的增殖分化，進而起到增加血小板生成效果[41-42]。(2)Fcγ受體抗體。通過封閉巨噬細(xì)胞上的Fc受體對巨噬細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，減少血小板的破壞而發(fā)揮治療作用。(3)細(xì)胞因子。目前已發(fā)現(xiàn)IL-1、2、3、6、11等均可以促進血小板生成，主要是通過刺激骨髓干細(xì)胞和巨核祖細(xì)胞發(fā)揮作用。有研究顯示IL-11聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療成人ITP效果更佳[43]。以上藥物在成人及年長兒童有相關(guān)研究及應(yīng)用，但新生兒尚無相關(guān)研究，仍需進一步實驗數(shù)據(jù)證明是否可用于NTP。

總之，NTP在臨床上較為常見，有可能對新生兒產(chǎn)生重大影響，導(dǎo)致NTP的機制主要為血小板破壞增加、生成減少及兩者共同作用。治療上尚無統(tǒng)一治療方案，主要為治療原發(fā)病、并發(fā)癥及升血小板治療，而一些新型藥物尚需進一步研究證明其在新生兒的適用性。