兒童難治性腎病治療進(jìn)展

王復(fù)娟，吳良霞

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院，上海 200233)

原發(fā)性腎病綜合征(primary nephrotic syndrome，PNS)是兒童時期常見的腎小球疾病，年發(fā)病率為 2/100 000～4/100 000[1]。根據(jù)患兒對糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids，GS)治療的反應(yīng)分為激素敏感型腎病綜合征(steroid-sensitive nephrotic syndrome，SSNS)和激素耐藥型腎病綜合征(steroid-resistant nephrotic syndrome，SRNS)，PNS患兒中80%～90%經(jīng)初始激素治療可獲得完全緩解，其中10%～20%不復(fù)發(fā)，10%～20%為非頻復(fù)發(fā)，40%～50%為頻復(fù)發(fā)腎病綜合征(frequent relapse nephrotic syndrome，F(xiàn)RNS)或激素依賴腎病綜合征(steroid-dependent nephrotic syndrome，SDNS)[2]。臨床上通常將FRNS、SDNS及SRNS統(tǒng)稱為難治性腎病(refractory nephrotic syndrome，RNS)。RNS病因復(fù)雜，治療困難，部分患者最終可進(jìn)展為終末期腎病，本文就RNS的治療進(jìn)展作簡要介紹。

1 糖皮質(zhì)激素(GS)治療腎病綜合征(nephrotic syndrome，NS)

GS是治療NS的首選藥物，當(dāng)口服足量潑尼松 2 mg/(kg·d)或60 mg/(m2·d)，最大劑量60 mg/d治療>4周，尿蛋白仍陽性時，通常給予大劑量甲潑尼龍 15～30 mg/(kg·d)進(jìn)行沖擊治療(每天1次，連用3 d為1個療程，最大劑量不超過1 g/d)，在短時間內(nèi)能迅速發(fā)揮激素最大的抗炎及免疫抑制效應(yīng)。1個療程后如果尿蛋白轉(zhuǎn)陰，潑尼松按激素敏感方案減量；如果尿蛋白仍陽性，建議腎活檢，根據(jù)病理類型加用免疫抑制劑，同時將潑尼松改為隔日晨頓服(2 mg/kg)，每2～4周減5～10 mg，最后以最小有效劑量長期隔日頓服維持，少數(shù)可停用[3]。治療中需要注意激素不良反應(yīng)，監(jiān)測患兒有無高血壓、青光眼、水鈉潴留及消化道出血等情況。

2 免疫抑制劑治療NS

2.1 鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitors，CNI)

用于治療RNS的CNI主要包括環(huán)孢素(CsA)和他克莫司(tacrolimus，TAC)，兩者均是選擇性較強的免疫抑制劑。近來有研究支持將CNI作為SRNS患兒首選藥物[4]。

CsA主要通過選擇性抑制T輔助細(xì)胞CD4的活化與增殖，阻止其釋放細(xì)胞因子，恢復(fù)腎小球基底膜的電荷屏障及分子屏障，從而減少尿蛋白的排出[5]。CsA初始劑量為4～6 mg/(kg·d)，每12 h給藥一次，空腹口服，一般服藥1周查CsA血藥濃度水平，維持谷濃度100～200 μg/L，如谷濃度<100 μg/L，可增加CsA劑量1 mg/(kg·d)，如谷濃度>200 μg/L，減少CsA劑量0.5～1.0 mg/(kg·d)，誘導(dǎo)期6個月，6個月后如未獲得部分緩解或完全緩解可停藥，如獲得部分緩解則繼續(xù)使用，待尿蛋白完全緩解后進(jìn)入鞏固維持階段，CsA逐漸減量，每月減少0.5 mg/kg或每3個月減25%，減至1.0 mg/(kg·d)時維持給藥劑量，總療程1～2年[3]。Klaassen I等[6]對36例RNS兒童給予CsA單藥治療，發(fā)現(xiàn)完全緩解率為52.8%，部分緩解率為27.8%，總有效率80.6%。CsA治療兒童RNS療效確切，但其不良反應(yīng)較多，常見不良反應(yīng)有腎毒性、肝損害、高血壓、胃腸道反應(yīng)、高鉀血癥、腎小管酸中毒、震顫、高血糖、牙齦肥大、多毛癥等。因此，治療過程中需嚴(yán)密監(jiān)測血藥濃度及藥物不良反應(yīng)。

TAC與CsA作用機制相似，主要通過干擾鈣依賴性信號傳導(dǎo)途徑及抑制T輔助細(xì)胞CD4的活化增殖，阻斷T細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素(IL)-2，發(fā)揮免疫抑制作用，達(dá)到治療目的。另外，TAC還可以通過非免疫作用穩(wěn)定足細(xì)胞骨架，改善蛋白尿[7]。TAC免疫抑制作用是CsA的 10～100倍，不良反應(yīng)比CsA少，但藥品費用較昂貴。TAC初始劑量為0.05～0.15 mg/(kg·d)，每12 h給藥1次，空腹口服，于服藥1周后查TAC血藥濃度水平，維持谷濃度在5～10 μg/L，誘導(dǎo)期6個月。如連續(xù)使用TAC 3個月，尿蛋白減少低于基線值50%的患者，則認(rèn)為對TAC耐藥，可停藥[8]。對于治療有效的患者建議 6個月后逐漸減量維持，每3個月減25%，總療程1～2年[3]。最新研究證實，TAC聯(lián)合小劑量GS治療SRNS安全有效、療效確切，有助于改善患兒的腎功能指標(biāo)[9]。Sinha A等[10]研究表明，TAC在有效性及控制復(fù)發(fā)上優(yōu)于霉酚酸酯(MMF)。Wang J等[11]通過研究發(fā)現(xiàn)，38例RNS患兒采用TAC治療6個月后，其中32例完全緩解，4例部分緩解，治療1年后復(fù)發(fā)率由2.39%下降至0.42%，且未見急性腎損傷。Ramachandran R等[12]對70例SRNS患者分別應(yīng)用TAC和環(huán)磷酰胺(cyclophospha-mide，CTX)，隨訪6個月時，TAC組緩解率為74%，CTX組緩解率為60%，12個月時，TAC組緩解率為82%，CTX組緩解率為65%。Kim J等[8]的一項回顧性研究也發(fā)現(xiàn)，相比CsA及CTX，接受TAC治療的FRNS和SRNS患兒完全緩解率更高。Shah S S等[13]也曾報道TAC不但對SRNS治療有效，而且對CsA治療無效的SRNS患者有效。近年來，國內(nèi)有研究[14]報道，TAC聯(lián)合激素治療兒童SRNS的臨床療效明顯優(yōu)于CTX聯(lián)合激素治療，而且不良反應(yīng)也更少。由此可見，TAC治療RNS起效快、緩解率高、安全性好且免疫抑制作用強，有著良好的臨床應(yīng)用前景，在經(jīng)濟條件許可的情況下將逐漸替代CsA。

2.2 CTX

CTX是一種細(xì)胞毒性免疫抑制劑，定向作用于免疫細(xì)胞，大劑量時可選擇性的抑制Ts細(xì)胞(CD8)增殖分化，延長RNS的緩解期及減少復(fù)發(fā)，同時可以改善激素耐藥者對激素的效應(yīng)，因此，對于CD8增高者，選擇大劑量CTX治療可獲得更理想的效果。GS聯(lián)合CTX靜脈沖擊療法是RNS的經(jīng)典治療方案。沖擊療法CTX劑量為8～12 mg/(kg·d)，加入生理鹽水100 mL靜脈滴注，維持1～2 h，連用2 d，每2周重復(fù)一次；或CTX劑量為每次500～750 mg/m2，加入生理鹽水100 mL中緩慢靜脈滴注，維持1～2 h，每月1次。用藥期間應(yīng)注意堿化尿液，適當(dāng)補液，減少不良反應(yīng)。有研究[15]報道，CTX靜脈沖擊治療比口服效果顯著，RNS患兒采用CTX治療 6個月的緩解率為85.7%。Tan L等[16]通過Meta分析表明，對于FRSN/SDNS患兒，CTX可能是首選治療藥物。CTX價廉且應(yīng)用廣泛，因此在發(fā)展中國家應(yīng)用較多，但CTX副作用較多(如胃腸道損害、出血性膀胱炎、骨髓抑制、肝功能損害等)，特別是存在對性腺的抑制作用，因此治療過程中應(yīng)嚴(yán)格控制藥物劑量(總累積量168 mg/kg)，避免青春期及青春期前用藥。

2.3 霉酚酸酯(mycophenolate mofetit，MMF)

MMF通過高選擇性抑制T、B淋巴細(xì)胞增殖，進(jìn)而發(fā)揮免疫抑制作用，還可通過抑制成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的增生和腎組織內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤等，保護(hù)腎臟功能。MMF初始劑量20～30 mg/(kg·d)，分2次口服，誘導(dǎo)期為4～6個月，誘導(dǎo)期后每3～6月減少10 mg/(kg·d)維持治療，總療程1～2年。若尿蛋白不能緩解，則停藥。Dehoux L等[17]對采用MMF治療的96例SRNS患兒進(jìn)行隨訪研究，結(jié)果顯示，治療18個月后74例患兒尿蛋白轉(zhuǎn)陰，有效率為77%，其中48例患兒可停服GS，未見出現(xiàn)腎毒性，但停藥后復(fù)發(fā)率較高。MMF最大的優(yōu)點是不良反應(yīng)少，無腎毒性，主要不良反應(yīng)為感染和胃腸道反應(yīng)，少數(shù)可出現(xiàn)肝臟損害及骨髓抑制。但其價格較貴，停藥后容易復(fù)發(fā)，臨床治療前景有待進(jìn)一步探討。

2.4 來氟米特(leflunomide，LEF)

2.5 咪唑立賓(mizoribine，MZR)

MZR是一種新型的免疫抑制劑，經(jīng)磷酸化的MZR通過抑制單磷酸鳥苷合成酶和次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶，使單磷酸鳥苷合成受阻，從而選擇性抑制T、B淋巴細(xì)胞增殖，發(fā)揮免疫抑制作用。目前臨床上采用MZR(3 mg/kg)聯(lián)合GS治療RNS。Fujinaga S等[20]對單用CTX與CTX+MZR聯(lián)合治療的RNS患兒進(jìn)行了隨訪研究，結(jié)果顯示，6個月后單用CTX治療組平均復(fù)發(fā)次數(shù)為2.5次，而CTX+MZR組為0.5次，隨訪18個月單用CTX的平均使用劑量為1.4 mg/kg，CTX+MZR組CTX使用劑量為0.15 mg/kg。近年來國內(nèi)亦有研究[21]表明，MZR治療RNS安全有效，同時可減少復(fù)發(fā)率及GS用量。MZR不良反應(yīng)主要是高尿酸血癥、胃腸道反應(yīng)和過敏癥狀，偶見急性腎功能衰竭。用藥期間需定期監(jiān)測血藥濃度及腎功能。未來尚需前瞻性、大樣本及多中心的隨機對照研究來進(jìn)一步評估MZR的療效及不良反應(yīng)。

3 生物制劑治療NS

3.1 利妥昔單抗(rituximab，RTX)

RTX是首個被獲準(zhǔn)用于治療腫瘤的人鼠嵌合型單克隆抗體，作為一種B淋巴細(xì)胞清除藥物，RTX可有效阻斷B淋巴細(xì)胞免疫途徑，而B淋巴細(xì)胞在RNS中起重要作用。RTX用法為每次375 mg/m2(最大劑量500 mg)，每周1次，連用4周[22]。臨床上常用于治療對GS和常規(guī)免疫抑制劑反應(yīng)不佳或無效的患兒。目前研究證實[23-25]RTX療效肯定，不良反應(yīng)少，可減少GS及其他免疫抑制劑的使用。然而，RTX應(yīng)用于RNS時間不長，其遠(yuǎn)期療效和安全性需要更多的高質(zhì)量、大樣本和多中心隨機對照試驗進(jìn)一步證實。

3.2 奧法木單抗

奧法木單抗是一種全人源化CD20單克隆抗體，其靶向作用于B細(xì)胞表面的抗原表位。Wang C S等[26]對5例RNS患兒給予奧法木單抗治療并隨訪，其中3例完全緩解，1例部分緩解，1例因輸液反應(yīng)停藥，證實奧法木單抗可有效治療RNS。另一項國外研究[27]報道治療包括利妥昔單抗在內(nèi)的各種藥物均無效的4例RNS患者，在接受低劑量奧法木單抗治療后，2例腎功能正常的患者病情緩解，另2例腎功能損害的患者治療無效，治療期間未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，提示奧法木單抗可能是RNS的有效治療手段，也說明奧法木單抗是利妥昔單抗耐藥患者的一種選擇。NS患兒對奧法木單抗治療耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，未來有望在臨床上廣泛應(yīng)用。但其有效劑量及治療方案，目前尚無確切的國際標(biāo)準(zhǔn)。

4 其他藥物治療NS

4.1 左旋咪唑

左旋咪唑是一種免疫增強劑，可調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，改善T細(xì)胞功能。用法為每次2.5 mg/kg，隔日口服，至少1年。有研究[28]對62例SRNS和35例SDNS患者使用左旋咪唑聯(lián)合GS治療，隨訪期間77%患者病情緩解，治療1年內(nèi)復(fù)發(fā)率降低，GS使用量減少43%。亦有研究[15]證實FRNS、SDNS患者使用左旋咪唑治療1～2年能明顯降低復(fù)發(fā)率。Moorani K N等[29]對176例SRNS患兒在GS治療基礎(chǔ)上分別加用左旋咪唑、CTX、CsA、MMF的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，左旋咪唑組治療有效率為80.00%，CTX組完全緩解57.77%、部分緩解22.22%，CsA組完全緩解46.59%、部分緩解39.77%，MMF組完全緩解69.00%、部分緩解12.82%，總體病死率為2.84%。表明左旋咪唑可有效治療RNS，同時可減少激素用量、降低復(fù)發(fā)率，目前該藥已廣泛應(yīng)用于臨床。

4.2 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)/血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑(angiotensinⅡ receptor antagonists，ARB)

ACEI/ARB可通過降壓、減少尿蛋白、改善高脂血癥、增加腎血流量、延緩腎功能不全，進(jìn)而發(fā)揮對腎臟的保護(hù)作用。姚堯等[30]通過研究報道，ACEI類藥物對兒童腎臟病有著積極的治療作用，但應(yīng)用時需動態(tài)監(jiān)測腎功能。ACEI/ARB不良反應(yīng)少，聯(lián)合激素治療可有效提高RNS緩解率，是治療RNS的重要輔助藥物，目前臨床上應(yīng)用廣泛，但對于雙側(cè)腎動脈狹窄的患兒禁用。

4.3 抗凝及纖溶藥物

RNS患兒常存在高凝狀態(tài)及纖溶障礙，容易形成血栓，影響患者預(yù)后，加用抗凝及溶栓治療可作為治療RNS的有效手段之一。其中常用藥物為低分子肝素鈉及尿激酶。低分子肝素鈉可改善患兒的高凝狀態(tài)，有效減少蛋白尿，同時還具備潛在的抗醛固酮作用和抗炎活性，可以防止腎小球硬化，用法為100 IU/(kg·d)，皮下注射，連續(xù)治療4周為1個療程。國內(nèi)文獻(xiàn)[31]表明，小劑量低分子肝素鈉聯(lián)合GS治療NS可以提高臨床療效，緩解高凝狀態(tài)，延緩腎病的發(fā)展進(jìn)程。尿激酶作用于內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)，不僅發(fā)揮溶栓作用，還可減輕腎間質(zhì)纖維蛋白沉積，延緩腎小球硬化，用法為首次4萬 U/d，以后2萬 U/d，每天1次，2周為1個療程。治療過程中需動態(tài)監(jiān)測凝血功能。

4.4 活性維生素D

NS患兒大量蛋白尿致血中鈣結(jié)合蛋白、維生素D結(jié)合蛋白自尿中丟失，使得血中游離鈣相對增多、血清25-(OH)D3水平降低，因此RNS患者普遍缺乏維生素D[32]。有研究顯示,維生素D可能通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子-α1、α肌動蛋白等表達(dá),減輕腎間質(zhì)纖維化[33],下調(diào)腎素-血管緊張素Ⅱ系統(tǒng)[34]及減少足細(xì)胞凋亡[35]等多個途徑發(fā)揮對腎臟的保護(hù)作用。有Meta分析[36]表明，大劑量活性維生素D聯(lián)合ACEI/ARB治療可減少蛋白尿。亦有研究報道[37-38]，活性維生素D可與細(xì)胞內(nèi)的維生素D受體結(jié)合發(fā)揮對腎臟的保護(hù)作用，故對于RNS患者需定期檢測血清25-(OH)D3水平，及時補充活性維生素D。

5 小結(jié)

RNS病因復(fù)雜，如何安全有效的治療仍是臨床上需要攻克的一大難題。目前臨床上大多采用GS聯(lián)合免疫抑制劑進(jìn)行治療，但有一定的不良反應(yīng)，治療過程中必須嚴(yán)格掌握藥物的適應(yīng)證及禁忌證，定期監(jiān)測藥物不良反應(yīng)及藥物濃度。近年來，多種新型免疫抑制劑不斷問世，為RNS的治療提供了新的方案，也有學(xué)者提出多靶點療法，但未來還需進(jìn)一步研究證實。目前對RNS的病因、發(fā)病機制及病理還有很大的研究空間，只有通過更深入的研究，才能有針對性的找到合理有效的治療方案。