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    對乙酰氨基酚泡騰栓發(fā)泡性能的影響因素

    2021-09-10 01:09:36張傳香何苗馬丹鳳
    兒科藥學(xué)雜志 2021年9期
    關(guān)鍵詞:泡騰栓劑發(fā)泡劑

    張傳香,何苗,馬丹鳳

    (湖南省兒童醫(yī)院,湖南長沙 410007)

    對乙酰氨基酚(APAP)是世界衛(wèi)生組織推薦用于兒童的解熱鎮(zhèn)痛藥物[1-2],但過量應(yīng)用APAP可導(dǎo)致嚴(yán)重肝毒性,甚至肝損傷或肝衰竭[3]。有研究[4]顯示,口服與直腸給藥兩種途徑的退熱總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。由于嬰幼兒依從性差,口服給藥直接刺激胃黏膜,易導(dǎo)致上腹不適、惡心或嘔吐,且具有暈厥、抽搐、驚厥等癥狀的特殊患兒也不便口服給藥。直腸栓劑藥物經(jīng)黏膜吸收進(jìn)入體循環(huán),不僅避免了肝臟的首過效應(yīng),還可降低對胃腸道的刺激,作用更確切,提高了其生物利用度,是兒科給藥的良好選擇[5-6]?;谥蹦c給藥的泡騰栓發(fā)泡量是影響直腸栓劑藥物治療效果的重要因素,本研究探討了APAP泡騰栓發(fā)泡性能的影響因素及作用規(guī)律,為泡騰栓新制劑處方優(yōu)化提供參考。

    1 儀器和材料

    1.1 儀器

    AL204電子天平[賽多利斯科學(xué)儀器(北京)有限公司];電熱鼓風(fēng)干燥箱(北京市永光明醫(yī)療儀器有限公司);恒溫水浴鍋(北京市永光明醫(yī)療儀器有限公司);子彈型栓模(湖南長沙益廣制藥機(jī)械有限公司)。

    1.2 材料

    APAP(上海麥克林生化科技有限公司,批號A800441);碳酸氫鈉(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司,批號20191107);聚乙二醇6000(PEG 6000,國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司,批號20190822);聚乙二醇400(PEG 400,國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司,批號20190806);檸檬酸(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司,批號20190409);吐溫-80(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司,批號20190812);液體石蠟(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司,批號20190329)。

    2 方法

    2.1 APAP泡騰栓制備

    本研究中泡騰栓新制劑是由APAP主藥、PEG 6000與PEG 400混合物為基質(zhì)、吐溫-80為附加劑、檸檬酸和碳酸氫鈉構(gòu)成的發(fā)泡劑所組成,采用熱熔法制備。將APAP、碳酸氫鈉和檸檬酸在100 ℃干燥2 h,研細(xì)過100目篩。在60 ℃恒溫水浴中將基質(zhì)加熱熔融,依次加入主藥、碳酸氫鈉、吐溫-80,混勻后趁熱加入檸檬酸,攪拌混勻后傾入栓模,冷卻,脫模,即得。

    2.2 栓劑發(fā)泡試驗(yàn)

    取50 mL具塞刻度試管10支,精密加水2 mL,置于(37±1)℃恒溫水浴中30 min,各管中投入供試品1枚,用塞子密封,觀察并記錄泡騰栓投入至其發(fā)泡的時間即為起泡時間,以泡沫破裂發(fā)泡量開始減小時最大值為最大發(fā)泡量[7],觀察泡沫細(xì)密程度,指標(biāo)僅作為參考。

    3 結(jié)果

    3.1 基質(zhì)與發(fā)泡劑質(zhì)量比對泡騰栓發(fā)泡性能的影響

    當(dāng)發(fā)泡劑中檸檬酸和碳酸氫鈉質(zhì)量比(即酸堿比)為1∶1、吐溫-80含量為3.9%時,基質(zhì)PEG 6000與發(fā)泡劑質(zhì)量比將直接影響其成型性。隨著發(fā)泡劑含量的增加,泡騰栓成型性逐漸變差,只有當(dāng)發(fā)泡劑含量<39.7%時,泡騰栓的成型性較好。不同PEG 6000與發(fā)泡劑質(zhì)量比制備的泡騰栓起泡時間與泡沫細(xì)密程度差異不大。但栓劑發(fā)泡量隨發(fā)泡劑含量降低逐漸減少,當(dāng)PEG 6000與發(fā)泡劑質(zhì)量比為1.6∶1(即發(fā)泡劑含量為39.7%)時,其最大發(fā)泡量均值最大。見表1。

    表1 發(fā)泡劑用量對泡騰栓發(fā)泡性能的影響

    3.2 混合基質(zhì)組成對泡騰栓發(fā)泡性能的影響

    當(dāng)混合基質(zhì)與發(fā)泡劑質(zhì)量比為1.6∶1、酸堿比為 1∶1、吐溫-80含量為3.9%時,混合基質(zhì)中PEG 6000與PEG 400質(zhì)量比對泡騰栓起泡時間與泡沫細(xì)密程度的影響較小。以PEG 6000為基質(zhì)作為參照,隨著混合基質(zhì)中PEG 400含量的增加,泡騰栓的最大發(fā)泡量逐漸減少,但其減少量相對較小。見表2。

    表2 混合基質(zhì)組成對泡騰栓發(fā)泡性能的影響

    3.3 吐溫-80含量對泡騰栓發(fā)泡性能的影響

    當(dāng)PEG 6000與發(fā)泡劑質(zhì)量比為1.6∶1、酸堿比為 1∶1 時,隨著吐溫-80含量的增加,泡騰栓起泡時間與泡沫細(xì)密程度的變化不明顯,而栓劑發(fā)泡量則呈先增加、后減少的趨勢。當(dāng)吐溫-80含量為3.9%時,泡騰栓的發(fā)泡量較大。見表3。

    表3 吐溫-80含量對泡騰栓發(fā)泡性能的影響

    3.4 發(fā)泡劑酸堿比對泡騰栓發(fā)泡性能的影響

    當(dāng)PEG 6000與發(fā)泡劑質(zhì)量比為1.6∶1、吐溫-80含量為3.9%時,發(fā)泡劑中檸檬酸與碳酸氫鈉質(zhì)量比可影響泡騰栓的起泡時間。隨著酸堿比降低,即碳酸氫鈉含量增加,泡騰栓起泡時間縮短;栓劑最大發(fā)泡量則呈增加趨勢,而當(dāng)酸堿比為1∶4時,即檸檬酸含量減少到一定值時,最大發(fā)泡量明顯降低。因此,酸堿比為1∶2制備的泡騰栓發(fā)泡效果最佳。見表4。

    表4 酸堿比對泡騰栓發(fā)泡性能的影響

    4 討論

    基于直腸給藥的泡騰栓劑在少量水分和恒定體溫作用下連續(xù)泡騰,使藥物滲入到黏膜皺褶深部,增加了藥物與黏膜組織的接觸面積,提高了局部組織的藥物濃度,提升了生物利用度[8-9]。APAP泡騰栓新制劑為直腸栓劑,用藥環(huán)境溫度為人體溫度(37±1)℃。為保證體外試驗(yàn)條件接近體內(nèi)實(shí)際用藥條件,采用恒溫水浴裝置嚴(yán)格控制發(fā)泡試驗(yàn)溫度,以減少試驗(yàn)誤差。

    本研究側(cè)重聚焦混合基質(zhì)組成、基質(zhì)與發(fā)泡劑質(zhì)量比、酸堿比和吐溫-80含量對APAP泡騰栓劑發(fā)泡性能的影響規(guī)律?;|(zhì)是泡騰栓能否成形的基礎(chǔ)和決定因素,且基質(zhì)特性也將影響栓劑的局部或全身作用[10]。以碳酸氫鈉為堿源、檸檬酸為酸源,對PEG、半合成脂肪酸酯、烏酯3種基質(zhì)進(jìn)行篩選,結(jié)果表明以PEG為基質(zhì)制備的泡騰栓效果最好[11]。前期預(yù)實(shí)驗(yàn)比較了聚氧乙烯單硬脂酸酯(S-40)、PEG和甘油明膠等水溶性基質(zhì),驗(yàn)證了以PEG為基質(zhì)制備的泡騰栓劑具有適宜的硬度、外觀光滑、無氣泡。本研究結(jié)果顯示,隨著混合基質(zhì)中PEG 400含量的增加,泡騰栓劑最大發(fā)泡量呈降低趨勢,因此添加的PEG 400不利于泡騰栓劑發(fā)泡性能的提升。PEG 6000具有熔點(diǎn)適宜、起泡快、載藥量大且易被洗脫等特點(diǎn)[12],故PEG 6000是較好的APAP泡騰栓基質(zhì)。

    泡騰栓的本質(zhì)是酸與堿在水中反應(yīng)產(chǎn)生大量的泡沫,其發(fā)泡量主要取決于發(fā)泡劑含量及其酸堿比[13-14]。發(fā)泡劑含量的不斷增加將導(dǎo)致泡騰栓劑的成型性變差,當(dāng)發(fā)泡劑含量<39.7%時,APAP泡騰栓劑的成型性較好。然而,泡騰栓劑發(fā)泡量隨發(fā)泡劑含量的降低而不斷減少,受其成型性的約束,只有當(dāng)發(fā)泡劑含量為39.7%(PEG 6000與發(fā)泡劑質(zhì)量比為1.6∶1)時栓劑的最大發(fā)泡量均值最大。酸堿比的減少(即碳酸氫鈉含量增加)在一定程度上可提高其發(fā)泡量。

    吐溫-80作為非離子表面活性劑,在食品或藥品中用量為1%~12%[15-16]。以吐溫-80為附加劑可促進(jìn)基質(zhì)溶解,提升其發(fā)泡性能,加快藥物釋放;然而其用量必須適宜,過量應(yīng)用將起到相反效果,并可能產(chǎn)生毒副作用[15]。大鼠長期口服吐溫-80含量高達(dá)5%的飼料后未見明顯毒性[17]。本研究結(jié)果顯示,添加吐溫-80后成型的泡騰栓質(zhì)軟,推測其對腔道刺激性較小[18];當(dāng)吐溫-80添加量為3.9%時,最大發(fā)泡量達(dá)15.6 mL。因此基于吐溫-80的安全用量[15],明確優(yōu)選的吐溫-80含量為3.9%。

    綜上所述,本研究首次研制出基于直腸給藥的APAP泡騰栓,有效避免肝臟的首過效應(yīng),減少對腸胃的刺激,提高其治療效果[19]。酸堿比成為影響APAP泡騰栓劑發(fā)泡性能的主要因素,以PEG 6000與發(fā)泡劑質(zhì)量比為1.6∶1、吐溫含量為3.9%、酸堿比為1∶2制備的泡騰栓發(fā)泡量最大。預(yù)想APAP泡騰栓新制劑遇少量體液后可立即起泡,產(chǎn)生大量穩(wěn)定細(xì)膩的泡沫可滲入直腸黏膜皺褶深部,克服普通栓劑因不易分布于穹隆皺褶深部而吸收不良、受體溫作用熔融后連同藥物流失而影響療效以及引起患兒不適等缺點(diǎn),有望解決特殊患兒對安全、有效的APAP的臨床用藥需求。

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