卵巢纖維化相關(guān)疾病與影響因子研究進展

胡周，南亞楠，劉佳，顏倩，趙丕文

(北京中醫(yī)藥大學生命科學學院，北京 100102)

纖維化可發(fā)生于多種組織器官，如肺、肝臟、腎臟、卵巢等。不同組織纖維化病因各不相同，但會共同表現(xiàn)出細胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)過度沉積、膠原纖維增加和組織器官功能喪失等病理現(xiàn)象[1-2]。卵巢具有生殖和內(nèi)分泌功能，當卵巢發(fā)生病變引起卵巢生理結(jié)構(gòu)受損改變，如果沒有采取及時有效的治療方法，會發(fā)展、加劇而產(chǎn)生器質(zhì)性疾病并導致器官功能下降甚至衰竭，使其喪失周期性排卵和內(nèi)分泌功能。引起卵巢纖維化的疾病種類多樣，涉及病理機制復雜，主要是在各種因子作用下導致成纖維細胞長時間過度增殖，ECM緩慢沉積。卵巢纖維化是一種慢性漸進性卵巢疾病，嚴重威脅了女性生殖健康和生活質(zhì)量。

一、卵巢纖維化相關(guān)因子

卵巢局部微環(huán)境的多種細胞因子，如結(jié)締組織生長因子(CTGF)、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、血管緊張素(angiotensin，Ang)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)等參與了纖維化過程的發(fā)生發(fā)展。正常情況下，促纖維化因子與抗纖維化因子、ECM的合成與分解相互平衡，有利于卵巢組織損傷的修復。若纖維化進程持續(xù)發(fā)展則會破壞卵巢組織結(jié)構(gòu)，進而影響卵巢的生理功能，所以深入了解纖維化相關(guān)因子在卵巢中分布及表達情況尤為重要。

1.結(jié)締組織生長因子(CTGF)：CTGF最早于人臍靜脈內(nèi)皮細胞條件培養(yǎng)基中發(fā)現(xiàn)，由349個氨基酸組成，分子量為34～38 KD，富含半胱氨酸，屬于即刻早期基因家族成員之一，該家族成員在氨基酸序列上具有高度同源性，廣泛分布于人類多種組織器官中。

CTGF與TGF-β在生物學功能上密切相關(guān)，CTGF主要介導TGF-β的促纖維化作用，是TGF-β和孕酮信號傳導級聯(lián)的下游介質(zhì)，具有趨化細胞、促進有絲分裂、增強細胞黏附分子表達、促進特定細胞膠原蛋白合成等多種生物學活性。Harlow等[3]發(fā)現(xiàn)CTGF mRNA在大鼠的竇前卵泡和竇卵泡、母雞的卵泡顆粒細胞和卵泡膜細胞中表達。正常生理條件下，卵巢顆粒細胞和成纖維細胞通過自分泌或旁分泌CTGF到卵巢中，促進卵泡發(fā)育增殖，重塑顆粒細胞周圍細胞外基質(zhì)、調(diào)節(jié)竇前卵泡和竇卵泡的形成，增強細胞粘附分子的表達，這對正常卵泡發(fā)育和排卵是必需的[4]。CTGF四個結(jié)構(gòu)域在不同的微環(huán)境下、對不同細胞組織發(fā)揮不同的生物學作用，通過多種信號傳導途徑調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)、誘導組織器官纖維進程[5]。Smad2、Smad3和ERK1/2介導的信號通路參與了TGF-β1誘導的人顆粒細胞CTGF表達的上調(diào)[4]。CTGF作為TGF-β1的下游反應元件，TGF-β1過度表達會上調(diào)CTGF水平，CTGF通過旁分泌機制可進一步作用于間充質(zhì)成纖維細胞，刺激ECM的產(chǎn)生；同時CTGF又是TGF-βSMAD信號通路的重要細胞因子，兩者相互影響，進一步促進了膠原蛋白的生成，加速了纖維化的進程。

2.轉(zhuǎn)化生長因子：TGF-β是生長和分化因子TGF-β家族的原型，由哺乳動物中的33個基因編碼，并包含同二聚體和異二聚體。TGF-β通過與細胞膜上特異性受體結(jié)合發(fā)揮生物學作用，其受體分布廣泛，在不同微環(huán)境下介導不同的信號途徑，在胞外基質(zhì)的合成、間質(zhì)轉(zhuǎn)化、免疫、炎癥等過程中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，在各種組織器官纖維化過程中，TGF-β是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強的ECM沉積促進劑之一，與腎、肝、卵巢、心臟和口腔粘膜等器官纖維化疾病關(guān)系密切。

卵泡閉鎖是女性卵巢卵泡生理性退化過程，顆粒細胞凋亡是其主要特征，卵泡刺激素(FSH)和TGF-β超家族在卵巢閉鎖過程中具有重要的調(diào)節(jié)功能[6]。在經(jīng)典TGF-β信號通路中，TGF-βRⅡ自身磷酸化激活后與TGF-βRⅠ相互作用并激活TGF-βRⅠ，而TGF-βRⅠ可以進一步識別激活下游的Smad2和Smad3，并將Smad2和Smad3募集到Ⅰ型受體上，磷酸化的Smad2和Smad3與Smad4形成三聚體作用于細胞核，調(diào)控與ECM蛋白表達相關(guān)的靶基因，而TGF-β/Smad3信號傳導失調(diào)和持續(xù)激活在纖維化組織表型的起始和發(fā)展中起重要作用。TGF-β同時還參與調(diào)節(jié)其他信號通路如胞外信號調(diào)節(jié)激酶通路、p38絲裂原活化蛋白激酶通路、PI3K通路等。阻斷TGF-β1信號通路可以抑制TGF-β1參與的組織器官纖維化進程，針對TGF-β1的特異性抑制劑有望成為纖維化的有效治療方法，如雙酚類藥物可以調(diào)節(jié)上皮細胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)相關(guān)基因以及TGF-β信號通路相關(guān)基因來抑制EMT過程[7]；成纖維細胞生長因子21可以通過激活Akt/MDM2/p53信號通路，負調(diào)節(jié)TGF-β/Smad2/Smad3介導的EMT過程預防纖維化[8]。

3.血管緊張素(Ang)：近年來在各種纖維化疾病中腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)越來越受到關(guān)注。腎素是催化血管緊張素原N端水解血管緊張素I的限速酶，調(diào)節(jié)RAS的啟動；Ang具有極強的收縮血管和刺激腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮等作用。在正常情況下，血管緊張素原被腎素催化為Ang I后，經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶裂解為AngⅡ。AngⅡ不僅具有調(diào)節(jié)機體水電解質(zhì)的平衡、升高血壓，維持人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等作用，還可以促進細胞增生、收縮和分裂，同時上調(diào)TGF-β1的表達，發(fā)揮促進ECM沉積作用[9]。

在女性妊娠過程中卵巢內(nèi)分泌會影響RAS組分的變化，高水平的AngⅡ在維持循環(huán)血容量、子宮胎盤血流量和血壓中起關(guān)鍵作用。局部組織RAS中AngⅡ和AngⅡ-(1-7)通過與不同的受體結(jié)合而起拮抗作用，其血管緊張素受體1型(AT1R)和2型(AT2R)或Mas受體對血管生成以及腫瘤細胞增殖進行調(diào)節(jié)，并介導RAS對卵巢組織生理和病理的調(diào)節(jié)作用[10]。當RAS在成纖維細胞內(nèi)分泌表達增強會正向調(diào)節(jié)TGF-β、纖溶酶原激活物抑制因子1的轉(zhuǎn)錄表達，導致炎癥反應的發(fā)生，使膠原合成與降解過程平衡打破，造成組織器官纖維化或硬化的發(fā)生[11]。針對RAS中AngⅡ誘導組織器官纖維化的特性[12-13]，通過抑制AngⅡ介導的NF-κB等因子表達和細胞外基質(zhì)蛋白的產(chǎn)生，可以有效減輕組織器官的纖維化狀況。

4.基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)及其抑制因子(TIMPs)：MMP主要作用于ECM的降解過程，現(xiàn)已知的MMPs有至少14種，它們具有相似的基因結(jié)構(gòu)，但對基質(zhì)作用具有特異性。MMPs以酶原形式分泌，在蛋白分解酶等激活因子的作用下活化，MMPs在卵巢成熟和胚胎發(fā)育等過程中發(fā)揮著不可替代的作用。女性卵巢在每個月經(jīng)周期中都會發(fā)生大量的組織重塑，組織重塑是卵泡生長和擴張、卵泡壁破裂和排卵后卵泡轉(zhuǎn)化為黃體的必要條件，也是黃體退化期間黃體的結(jié)構(gòu)溶解所必需的。在生殖周期的不同階段，MMPs與其特異性抑制劑TIMPs的表達水平會隨之變化[14]。MMPs的多樣性也導致不同MMP參與了卵巢不同信號調(diào)節(jié)過程，如成熟卵泡和黃體產(chǎn)生的MMP2促進哺乳動物排卵[15]；在重度子宮內(nèi)膜異位癥患者中，MMP-7的活性和表達明顯升高，誘導了宮頸上皮細胞的EMT[16]；MMPs在調(diào)節(jié)卵巢周期活動時也會受到金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs)的調(diào)控，TIMP含量增加會導致ECM積聚或纖維化，而TIMP的表達下降會導致基質(zhì)蛋白水解增強。組織器官中MMPs和TIMPs維持平衡，共同作用調(diào)節(jié)ECM的合成與降解，與組織的修復、纖維化等密切相關(guān)。

二、伴有卵巢纖維化的疾病與其治療進展

卵巢纖維化可作為主要病理表現(xiàn)出現(xiàn)在女性的多種疾病中，包括卵巢早衰(POF)、卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫、多囊卵巢綜合征(PCOS)、卵巢癌和化療導致的卵巢損傷等。發(fā)生纖維化的卵巢中卵巢被膜變厚、間充質(zhì)結(jié)締組織增多、竇卵泡數(shù)量減少、纖維化相關(guān)因子表達增多。通過特異性抑制纖維化因子的表達，激活休眠的原始卵泡，恢復卵巢正常結(jié)構(gòu)組織功能等，可有效改善卵巢纖維化狀況。

1.POF致卵巢纖維化及其治療方法：POF又被稱為更年期提前或卵巢功能不全，指女性在35～40歲前就因某種原因引起的，以閉經(jīng)、不育、促性腺激素水平升高和雌激素分泌不足等為主要特征的一種疾病。其定義應滿足以下3個特征：(1)閉經(jīng)4個月以上；(2)血清雌二醇水平低于73.2 pmol/L(20 pg/ml)；(3)血清FSH水平升高(相隔數(shù)周的至少兩個樣品中超過40 U/L)。POF產(chǎn)生的原因可能有染色體異常、軟骨營養(yǎng)不良、特發(fā)性因素、卵巢破壞性因素和自身免疫異常等。在POF小鼠和大鼠動物模型中發(fā)現(xiàn)卵巢間質(zhì)纖維化明顯[17-18]；另有文獻報道，用彩色多普勒超聲檢查可以檢測出POF患者的卵巢纖維條索狀改變、子宮體積和內(nèi)膜聲像變化等，可見卵巢早衰過程中卵巢間質(zhì)部血管網(wǎng)生成減少，卵巢發(fā)生了明顯的卵巢纖維化現(xiàn)象[19]。

根據(jù)卵巢的組織學變化特征，POF可分為兩類：一類是卵泡衰竭，其特征是卵巢皮質(zhì)中充滿了纖維組織或卵巢基質(zhì)，卵巢囊變厚，卵泡數(shù)量極少或者完全沒有；另一類型是卵泡皮質(zhì)中卵泡數(shù)量正常，但對促性腺激素敏感性低。到目前為止，還沒有已知的理想療法可以治療POF。Kawamura等[20]發(fā)現(xiàn)可以通過體外激活的方式刺激殘余的休眠卵泡進行受孕，其轉(zhuǎn)基因小鼠研究表明，PI3K -AKT途徑可以介導激活卵巢內(nèi)休眠的原始卵泡，磷酸酶和張力蛋白同源抑制劑以及磷脂酰肌醇3激酶激活劑被證明可以激活體外培養(yǎng)物中休眠的原始卵泡，而卵巢碎片可以促進卵泡的生長；將兩種方法結(jié)合使用，于體外用激活劑激活原始卵泡，加入卵巢碎片促進卵泡生長，然后進行卵巢組織自體移植可以使卵泡在POF患者卵巢內(nèi)成功生長并且達成妊娠。在POF動物模型的對側(cè)卵巢中可以明顯觀察到纖維化和許多無定形的卵泡，而人羊膜上皮細胞(hAECs)具有替代缺陷細胞，恢復損傷組織器官功能的潛力，hAEC以旁分泌的形式產(chǎn)生多種細胞因子參與了包括凋亡、細胞周期、免疫反應等多種生物學過程[21]。通過移植hAEC可以抑制卵巢顆粒細胞凋亡，激活TGF-β/Smad信號通路，促進受損卵巢中的血管生成和功能的恢復，改善了卵巢纖維化癥狀。

2.人工流產(chǎn)致卵巢纖維化及其改善方法：人工流產(chǎn)指妊娠3個月內(nèi)人工終止妊娠，可分為手術(shù)流產(chǎn)和藥物流產(chǎn)兩種方法，是避孕失敗的補救措施，同時也應用于因疾病不宜繼續(xù)妊娠和預防先天性或遺傳性疾病等。在合法且規(guī)范的環(huán)境條件下人工流產(chǎn)是安全的，但據(jù)估計全球每年5 570萬例流產(chǎn)中，幾乎有一半是在未經(jīng)適當培訓或使用非推薦方法的不安全流產(chǎn)[22]。不安全的人工流產(chǎn)常會導致月經(jīng)過少、閉經(jīng)等癥狀，究其原因，在多數(shù)發(fā)展中國家人工流產(chǎn)流產(chǎn)所需的技術(shù)培訓和醫(yī)療器材普及不全面，不安全的人工流產(chǎn)會導致并發(fā)癥，產(chǎn)婦死亡和費用增加，手術(shù)者操作不規(guī)范直接損傷了子宮內(nèi)膜組織，致使宮腔、宮頸粘結(jié)。長期的子宮出血會加重宮腔感染，炎癥反應加深，子宮內(nèi)膜不正常剝脫、殘留，纖維蛋白質(zhì)滲出并過度沉積，擾亂了體內(nèi)正常妊娠激素水平，導致卵巢儲備功能降低，進一步發(fā)展為POF，并最終導致卵巢纖維化的形成。

對于人工流產(chǎn)所致的卵巢纖維化，可以首先從以下3個方面進行改善：(1)增強民眾安全墮胎的意識和基礎(chǔ)手段；(2)改善藥物和手術(shù)流產(chǎn)方法；(3)保證人工流產(chǎn)程序的完整性和安全性，降低人工流產(chǎn)并發(fā)癥，改善手術(shù)后患者的生活質(zhì)量。同時，在緩解人工流產(chǎn)所引發(fā)的POF、卵巢形態(tài)結(jié)構(gòu)與功能的改變方面，可以通過交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠處理來預防宮腔粘連[23]；移植hAEC抑制卵巢顆粒細胞凋亡，以改善卵巢纖維化癥狀，在一定程度上可以恢復卵巢形態(tài)結(jié)構(gòu)與功能。

3.PCOS致卵巢纖維化及其治療方法：PCOS是婦女常見的一種復雜的內(nèi)分泌及代謝異常所致的疾病。在鹿特丹PCOS會議上定義，如女性出現(xiàn)以下三項中的兩項即被診斷為多囊卵巢綜合征：(1)高雄激素血癥；(2)稀發(fā)排卵或不排卵；(3)陰道超聲檢測到12個以上直徑2～9 mm的卵泡或卵泡體積大于10 ml[24]。PCOS的主要臨床表現(xiàn)是肥胖、雄激素過多、高胰島素血癥和胰島素抵抗。PCOS的發(fā)生發(fā)展與TGF-β和CTGF等生長因子密切相關(guān)。PCOS患者卵巢中TGF-β1 mRNA表達異常，卵泡液中TGF-β1水平升高[25]；在由脫氫表雄酮(DHEA)引起的PCOS動物模型中，模型組的血纖蛋白和膠原蛋白的含量明顯更高，在濾泡基底膜濾泡和間質(zhì)區(qū)域檢測到高水平的纖維蛋白和膠原蛋白[26]，揭示了PCOS與卵巢纖維化之間的聯(lián)系。

PCOS是常見的內(nèi)分泌和生殖系統(tǒng)疾病，因其異質(zhì)性很難判斷其病因確切源頭，很多證據(jù)表明PCOS是一種復雜的多基因疾病，受很強的表觀遺傳和環(huán)境因素影響。目前尚無針對PCOS的通用療法，只能推測出PCOS的前提是雄激素分泌過多，遺傳易感性也可能是原發(fā)性類固醇生成異常和觸發(fā)因素的基礎(chǔ)，應針對個體不同病因?qū)ΠY治療。在緩解PCOS患者卵巢纖維化癥狀的研究方面，有文獻表明PCOS婦女的TGF-β生物利用度異常增加，在維生素D(VD)缺陷的患者中更為明顯，通過補充VD可以顯著降低TGF-β的生物利用度[27]；DHEA誘導的PCOS大鼠模型通過TGF-β信號途徑導致了卵巢過度纖維化，針對TGF-β的特異性抑制劑TGF-βRI(SB431542)可抑制TGF-β的下游信號分子并上調(diào)MMP2，從而阻止膠原蛋白的沉積；此外，TGF-βRI抑制劑(SB431542)可以抑制加速纖維化基因的轉(zhuǎn)錄并調(diào)節(jié)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)介體，從而改善DHEA誘導的PCOS大鼠模型的卵巢過度纖維化[26]。

4.放化療并發(fā)癥致卵巢纖維化及改善方法：女性惡性腫瘤患者在接受放化療時，卵巢結(jié)構(gòu)功能都會受到影響，臨床常出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)等圍絕經(jīng)期癥狀，嚴重時會導致不孕不育。放療時，放射線在殺傷腫瘤細胞的同時也會對正常細胞造成嚴重影響，射線作用到細胞核會影響DNA的合成，細胞增殖將受到永久性阻滯或激發(fā)細胞程序性死亡即細胞凋亡。射線還會誘發(fā)卵泡細胞周圍的顆粒細胞死亡，阻斷了卵細胞的營養(yǎng)供應，使卵細胞不能繼續(xù)發(fā)育甚至死亡，造成卵巢不可逆損害，且卵巢損害與放射治療劑量呈依賴關(guān)系[28]。化療藥物也可引起卵巢組織細胞凋亡，卵泡內(nèi)的特定受體在接受化療藥物的作用后可激活下游的細胞凋亡通路，誘發(fā)卵泡細胞發(fā)生凋亡，如細胞周期特異性藥物甲氨蝶呤和氟尿嘧啶的副作用。非細胞周期藥物如烷化劑環(huán)磷酰胺等通過對卵泡的破壞和卵巢組織纖維化的促進作用影響卵泡的正常發(fā)育和成熟。放化療并發(fā)癥在組織形態(tài)學方面的具體表現(xiàn)為：卵泡喪失、卵巢皮質(zhì)萎縮和水腫，嚴重者卵泡染色質(zhì)濃縮、核膜溶解、卵巢皮質(zhì)增厚，最終造成卵巢間質(zhì)纖維化和玻璃樣變[29]。

卵巢癌治療一般首選手術(shù)治療，手術(shù)探查可進一步明確腫瘤類型及其累及范圍，明確分期，為術(shù)后、化療及放療提供依據(jù)，而且術(shù)中盡可能切除腫瘤，為術(shù)后放化療創(chuàng)造條件提高療效。在使用放射療法進行盆腔放療前，進行子宮全切除術(shù)和卵巢位移術(shù)，同時對放射劑量限制可以更好地預防卵巢功能損傷，延緩卵巢結(jié)構(gòu)的變化。放療的輻射會明顯誘導卵巢TGF-β蛋白上調(diào)，隨后TGF-β磷酸化激活下游的MAPK、p38和JNK通路，造成卵巢纖維化，白楊素可以明顯下調(diào)TGF-β/MAPK信號傳導途徑，進而降低卵巢損傷中炎癥因子的表達，改善放療引起的卵巢纖維化狀況，恢復正常的卵巢組織結(jié)構(gòu)[30]。

5.卵巢子宮內(nèi)膜異位癥囊腫致卵巢纖維化及其治療方案：子宮內(nèi)膜組織中的腺體和間質(zhì)出現(xiàn)在子宮以外的部位時稱為子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)，是一種常見的炎癥性疾病。研究發(fā)現(xiàn)大量的卵巢子宮內(nèi)膜異位癥的異位內(nèi)膜來源于輸卵管上皮[31]，且絕大多數(shù)異位內(nèi)膜位于盆腔臟器和腹膜，并以卵巢、宮骶韌帶最為常見。異位內(nèi)膜首先侵犯卵巢淺表層，引起微小病灶，隨后病變發(fā)展最終形成單個或多個囊腫，稱之為卵巢子宮內(nèi)膜異位癥囊腫。月經(jīng)逆行被認為是子宮內(nèi)膜沉積的主要來源，同時也涉及遺傳易感女性的生殖內(nèi)分泌和代謝環(huán)境、免疫力、炎癥反應以及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化[32]。卵巢子宮內(nèi)膜異位癥的主要病理特征是卵巢的纖維化，導致纖維化的細胞類型主要包括血小板、巨噬細胞、異位子宮內(nèi)膜細胞和感覺神經(jīng)纖維[33]，這些細胞所分泌的膠原蛋白、TGF-β、結(jié)締組織生長因子等纖維化相關(guān)指標上升，組織學表現(xiàn)為卵巢間質(zhì)纖維結(jié)締組織增多、卵巢包膜增厚[34]。

子宮內(nèi)膜異位癥會造成卵泡發(fā)育和排出障礙以及盆腔粘結(jié)，是不孕癥的主要原因之一。異位內(nèi)膜組織通過物理和炎癥反應導致卵巢儲備功能的持續(xù)減少，進而誘發(fā)活性氧的產(chǎn)生和組織纖維化；外科治療在子宮內(nèi)膜異位癥切除過程中會造成卵巢組織的機械損傷，從而導致卵巢儲備的惡化?，F(xiàn)階段提出了多學科角度、多步技術(shù)手段使卵巢儲備功能損傷降低到最小程度的治療方法[35]。關(guān)于卵巢子宮內(nèi)膜異位癥分子機制的研究發(fā)現(xiàn)，異位的子宮內(nèi)膜組織中磷酸化NR4A1的水平明顯高于正常的子宮內(nèi)膜，但TGF-β1以AKT依賴性磷酸化方式降低NR4A1的活性，使NR4A1喪失了作為TGF-β1信號傳導抑制劑的功能，因而NR4A1激動劑是治療子宮內(nèi)膜異位癥的潛在方法[34]；與此類似，有研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥中CTGF和纖維化標志物的上調(diào)與miR-214的相互下調(diào)有關(guān)[36]，而通過外泌體中的microRNA-214傳遞降低子宮內(nèi)膜基質(zhì)和上皮細胞中膠原αI和CTGF的表達，可以有效改善子宮內(nèi)膜異位癥的纖維化癥狀。

三、展望

纖維化作為女性卵巢功能受損的指標，伴隨著多種婦科疾病如PCOS、放化療并發(fā)癥、POF等而發(fā)生，嚴重影響女性的生殖功能和生活質(zhì)量。卵母細胞和顆粒細胞將因卵巢纖維化而發(fā)生凋亡，顆粒細胞不能再發(fā)揮其正常功能，且卵巢纖維化后其結(jié)構(gòu)功能很難再恢復?，F(xiàn)有的研究對卵巢纖維化的產(chǎn)生機制缺乏系統(tǒng)性的共識，為明確卵巢纖維化的特異性治療方案，開展對卵巢纖維化機制的深入研究對保護女性生殖健康具有深遠意義。