醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑對早期宮頸癌和卵巢惡性腫瘤患者化療所致卵巢功能損傷的預(yù)防作用

王東，李慧青，蘇引利，段浩然，莫佳婭，雷茜琳，謝婭

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 婦科，河南 鄭州 450052)

宮頸癌和卵巢惡性腫瘤是常見的婦科惡性腫瘤，近20年來隨著診療水平提高，宮頸癌及卵巢惡性腫瘤發(fā)病率呈升高趨勢，且年輕化趨勢十分明顯[1-2]。隨著診療技術(shù)的不斷進步，患者化療后的生活質(zhì)量越來越受到婦科醫(yī)生的關(guān)注。由于化療藥物的靶向性較差，殺滅腫瘤細胞的同時也會損傷人體正常組織和細胞，如破壞女性卵巢組織中處于生長發(fā)育期的卵泡細胞，導(dǎo)致患者出現(xiàn)早發(fā)性卵巢功能不全(premature overy insufficiency，POI)[3-4]。POI的臨床表現(xiàn)為不孕不育、抑郁、焦慮、性生活障礙、認知障礙、骨質(zhì)疏松、心血管疾病等，嚴重影響患者生活質(zhì)量。乳腺癌的前瞻性臨床研究結(jié)果表明促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin releasing hormone agonist，GnRHa)可有效保護化療所致的卵巢功能損傷，降低POI的發(fā)生率[5]。但關(guān)于GnRHa對婦科惡性腫瘤患者卵巢功能保護的前瞻性臨床研究較少。由于乳腺癌化療方案與宮頸癌和卵巢惡性腫瘤不同，GnRHa是否對宮頸癌和卵巢惡性腫瘤患者化療所致的卵巢功能損傷有保護作用，目前還處于探索階段。因此，本研究采用前瞻性隊列研究的方法，評價醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑對化療所致早期宮頸癌和卵巢惡性腫瘤患者卵巢功能損傷的保護作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入2018年1月至2019年12月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科化療的43例早期宮頸癌和47例早期卵巢惡性腫瘤(上皮惡性腫瘤、惡性生殖細胞腫瘤、顆粒細胞腫瘤)患者，詳細記錄診療過程及病例資料。根據(jù)患者意愿采取不同的治療方案，分為對照組(45例)和GnRHa組(45例)。對照組和GnRHa組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。入組患者自愿參與本研究并簽署知情同意書。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批(2018-KY-41)，并于中國臨床試驗注冊中心注冊(chiCTR1800019114)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 入選標準(1)納入標準：①病理確診為早期宮頸癌或早期卵巢惡性腫瘤；②根據(jù)2017年NCCN指南，早期宮頸癌行宮頸癌根治術(shù)或保留生育功能的宮頸廣泛切除術(shù)，均保留雙側(cè)卵巢；③早期卵巢惡性腫瘤行一側(cè)附件切除術(shù)，保留對側(cè)卵巢[6]；④年齡<45歲；⑤術(shù)前月經(jīng)規(guī)律至少3個月，性激素水平及卵巢儲備功能無異常；⑥無精神疾病，意識清醒，依從性良好。(2)排除標準：①存在化療禁忌證；②對GnRHa過敏；③有其他惡性腫瘤病史及放化療史；④有長期激素類藥物用藥史。

1.3 治療方法早期宮頸癌患者接受根治術(shù)或保留生育功能術(shù)式(保留雙側(cè)卵巢)，早期卵巢惡性腫瘤患者接受保留生育功能術(shù)式(切除一側(cè)附件，保留對側(cè)卵巢)。給予對照組常規(guī)化療：宮頸惡性腫瘤、卵巢上皮性腫瘤接受TP化療方案，包括紫杉醇(南京綠葉制藥，國藥準字H20030357)135～175 mg·m-2、卡鉑(齊魯制藥，國藥準字H20020181)200～400 mg·m-2，靜脈注射，每日1次，3周為1個周期，共4～6個周期；卵巢惡性生殖細胞腫瘤和卵巢顆粒細胞瘤接受BEP化療方案，包括博來霉素(瀚暉制藥，國藥準字H20055883)15 mg·d-1，深部肌注，d1～2，依托泊苷(齊魯制藥，國藥準字H20143143)100 mg·m-2·d-1，靜滴，d1～3，順鉑(齊魯制藥，國藥準字H37021358)30 mg·m-2·d-1，靜滴，d1～3，每3周1次，3周為1個周期，共4～6個周期。給予GnRHa組常規(guī)化療(化療方案同對照組)聯(lián)合GnRHa治療：化療前10～14 d皮下注射醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑(AstraZeneca UK Limited，國藥準字H20160259)3.6 mg，每28 d注射1次，直至化療結(jié)束后2周。

1.4 觀察隨訪化療前、化療期間(第3次化療前)、化療后3、6個月分別檢測兩組患者血清卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)、抗米勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)水平，并觀察兩組患者化療結(jié)束后月經(jīng)恢復(fù)情況。分別采用健康狀況調(diào)查量表(36-items short form health survey，SF-36)[7]和Kupperman絕經(jīng)指數(shù)(Kupperman menopausal index，KMI)[8]評價兩組患者化療結(jié)束后6個月生活質(zhì)量和圍絕經(jīng)期癥狀，并通過門診復(fù)查、電話或微信定期隨訪。

2 結(jié)果

2.1 化療前后血清激素水平處理和時間存在交互相應(yīng)(P<0.001)，直接采用LSD-t檢驗進行兩兩比較?；熐埃瑑山M血清FSH、LH、E2、AMH水平均在正常范圍內(nèi)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。隨著化療療程進行，兩組FSH、FSH/LH水平均升高，在化療結(jié)束后3個月達高峰，化療結(jié)束后6個月有所恢復(fù)；兩組E2、AMH水平均呈不同程度地下降，在化療過程中降到最低值，化療結(jié)束后緩慢恢復(fù)。與化療前比較，化療結(jié)束后6個月GnRHa組FSH、FSH/LH上升程度均低于對照組，AMH下降程度低于對照組(P<0.05)，GnRHa組E2水平甚至已經(jīng)恢復(fù)至化療前水平?；熃Y(jié)束后3、6個月時，GnRHa組FSH、FSH/LH水平均低于對照組，E2、AMH水平均高于對照組(P<0.001)。見表2。

表2 兩組患者化療前后血清激素水平比較

2.2 化療結(jié)束后月經(jīng)恢復(fù)情況化療結(jié)束后，GnRHa組月經(jīng)恢復(fù)時間[(3.6±1.4)個月]較對照組[(5.5±1.7)個月]短(t=10.817，P<0.001)。GnRHa組月經(jīng)恢復(fù)者占比高于對照組，月經(jīng)稀發(fā)者占比低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組化療結(jié)束后月經(jīng)恢復(fù)情況比較[n(%)]

2.3 化療前后生活質(zhì)量及圍絕經(jīng)期癥狀化療前，兩組SF-36評分及KMI評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)?；熃Y(jié)束后6個月，GnRHa組SF-36評分高于對照組，KMI評分低于對照組(P<0.001)。見表4。

表4 兩組化療前后SF-36評分和KMI評分比較分)

3 討論

由于婦科腫瘤的發(fā)病年齡呈年輕化趨勢，對該類患者卵巢功能的保護成為臨床研究熱點。在具體的臨床診療過程中，除采用保留生育功能的手術(shù)術(shù)式之外，最常見的為保留生育功能的生殖內(nèi)分泌治療，主要包括胚胎冷凍、卵母細胞冷凍、卵巢組織冷凍和移植等，但這些治療方案往往受限于患者年齡、病理診斷、治療方法、是否結(jié)婚及患者個人和家屬意愿，且治療效果無法得到充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

本研究結(jié)果顯示，在接受化療期間，對照組和GnRHa組患者血清FSH、LH、FSH/LH水平均升高，血清AMH、E2水平均下降，表明化療對卵巢功能造成了一定程度的損傷，隨著化療療程的增加，對照組血清FSH、FSH/LH升高程度及AMH、E2下降程度更加明顯，部分患者已達到POI的標準，說明化療藥物對卵巢功能造成損傷并表現(xiàn)出累積效應(yīng)[9]，化療藥物引起卵巢功能損傷的機制可能包括：直接殺傷卵巢中的生殖細胞，大量耗竭卵巢中的原始卵泡，損傷卵巢間質(zhì)血管，導(dǎo)致卵巢生殖干細胞巢微環(huán)境紊亂，但具體機制仍需要進一步研究與驗證[10-12]?；熎陂g，GnRHa組血清FSH、LH、FSH/LH上升水平均低于對照組，其原因可能為GnRHa抑制垂體分泌FSH，從而抑制FSH的升高，抑制卵巢卵泡的初始募集和循環(huán)募集，使卵泡處于原始卵泡和竇前卵泡階段，同時低雌激素環(huán)境減少了卵巢組織的血液灌注，從而降低了化療藥物在卵巢的聚積濃度。在化療結(jié)束后6個月，GnRHa組血清FSH、FSH/LH水平均低于對照組，AMH、E2水平均高于對照組。GnRHa組月經(jīng)恢復(fù)時間較對照組短，SF-36評分及KMI評分均優(yōu)于對照組。這說明GnRHa可保護早期宮頸癌、卵巢惡性腫瘤化療患者的卵巢功能，有效減少卵巢功能損傷，改善患者生活質(zhì)量，本項研究結(jié)果與相關(guān)文獻[13-14]結(jié)果類似。

化療聯(lián)合醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑治療能夠有效預(yù)防早期宮頸癌、卵巢惡性腫瘤化療患者的卵巢功能損傷，且能明顯改善患者的生活質(zhì)量，減輕圍絕經(jīng)期癥狀。相較于其他化療生殖毒性防護的研究方案，化療聯(lián)合應(yīng)用醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑治療受經(jīng)濟及醫(yī)療技術(shù)的限制程度低，不影響化療方案的進行，具有較高的臨床推廣價值，但仍需多中心、大樣本的臨床研究結(jié)果證實醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑治療的有效性。