針灸治療缺血性中風(fēng)后腦白質(zhì)損傷的Meta分析*

李若陽，陳榆舒，李彥橙，陳柏君，熊 磊△，郜發(fā)寶△

(1.云南中醫(yī)藥大學(xué),云南 昆明 650500； 2.四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041)

腦卒中又名中風(fēng)(Stroke)作為一種常見中老年急性腦血管疾病，病死率約占總發(fā)病人數(shù)的30%，其病因多是由于腦部血管突然破裂或阻塞而導(dǎo)致的腦微循環(huán)異常，其中缺血性腦卒中則是由于腦供血中斷引起的其中一個類型[1]。中風(fēng)后，細胞如凋亡、炎癥和分離等各種連鎖樣病變會致使大腦病灶區(qū)域甚至更偏遠區(qū)域的腦白質(zhì)完整性降低。先前有研究表明，腦白質(zhì)完整性的破壞與局部和遠端相關(guān)區(qū)域的功能缺陷有關(guān)，即使在非病灶區(qū)的缺血性半球同樣也是如此[2]。許多的研究強調(diào)，中風(fēng)后的初始行為缺陷和功能恢復(fù)可能依賴于皮質(zhì)纖維的完整性[3-4]。因此，腦白質(zhì)完整性可作為可靠預(yù)測指標(biāo)來評估腦卒中患者運動功能恢復(fù)的機制。其中擴散張量成像(Diffusion Tensor Imaging,DTI)是目前公認的評估腦缺血白質(zhì)損傷程度相當(dāng)成熟的一項影像學(xué)技術(shù)。

目前，已有許多臨床研究報道證實針灸治療缺血性中風(fēng)腦白質(zhì)損傷取得了良好的療效。但是，有關(guān)針灸治療缺血性中風(fēng)后引起的腦白質(zhì)損傷的效果尚未得到循證醫(yī)學(xué)證實[5]。因此，本研究采用Meta分析法從DTI測得的各向異性分數(shù)(Fractional Anisotropy，F(xiàn)A)、表觀彌散系數(shù)值(Apparent Diffusion Coefficient,ADC)、相對表觀彌散系數(shù)值(relative Apparent Diffusion Coefficient,rADC)即病灶側(cè)與對側(cè)ADC的比值、平均彌散率(Mean Diffusivity,MD)4個與腦白質(zhì)纖維束相關(guān)的影像學(xué)指標(biāo)來評價針灸治療缺血性中風(fēng)后腦白質(zhì)損傷的效果。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

1.1.1 檢索數(shù)據(jù)庫 英文[Pubmed、Excerpt Medica Database(Embase)、考克蘭圖書館數(shù)據(jù)庫]，中文[CNKI、WANFANG、CBM]。

1.1.2 檢索策略 采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進行檢索。中文檢索式為(腦梗死OR中風(fēng)OR腦卒中OR腦缺血)AND(針灸OR電針OR針刺OR腹針OR埋針)AND(彌散張量成像OR DTI OR腦白質(zhì)OR纖維束)。英文檢索式為Search(Strokes OR Cerebrovascular Accident OR Cerebrovascular Accidents OR CVA OR Cerebrovascular Apoplexy OR Apoplexy, Cerebrovascular OR Vascular Accident, Brain OR Brain Vascular Accident OR Brain Vascular Accidents OR Vascular Accidents, Brain OR Cerebrovascular Stroke OR Cerebrovascular Strokes OR Stroke, Cerebrovascular OR Strokes, Cerebrovascular OR Apoplexy OR Cerebral Stroke OR Cerebrovascular Accidents, Acute) AND (Diffusion Tensor Imaging OR Imaging, Diffusion Tensor) AND (Pharmacopuncture OR Acupuncture)。檢索時間范圍為數(shù)據(jù)庫建庫起至2019年8月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

僅限隨機對照試驗(RCT)，其他如盲法、分配和隱藏?zé)o限制。

1.3 研究對象

所有符合《中風(fēng)病診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)》(試行)[6]或《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[7]或《缺血性腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程序評分標(biāo)準(zhǔn)(1995)》[8]或公認的缺血性腦卒中患者。治療方案:治療組采用針灸治療及其聯(lián)合其他措施治療方式，對照組用除針灸以外的其他治療方式，患者都接受過核磁彌散成像的檢查，DTI的感興趣區(qū)(Region of Interests ROI)盡量包括內(nèi)囊后肢及病灶區(qū)且可獲得ROI的FA值或ADC值或MD值。

1.4 療效指標(biāo)

1.4.1 主要指標(biāo) 各向異性分數(shù)(Fractional Anisotropy，F(xiàn)A)。

1.4.2 次要指標(biāo) 表觀彌散系數(shù)值(Apparent Diffusion Coefficient,ADC)、相對表觀彌散系數(shù)值(Relative Apparent Diffusion Coefficient,rADC)和平均彌散率(Mean Diffusivity,MD)。

1.5 文獻排除標(biāo)準(zhǔn)

非臨床患者為研究對象的文獻；重復(fù)發(fā)表過的文獻；診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確或者相關(guān)結(jié)局指標(biāo)不明確的文獻。

1.6 文獻篩選及數(shù)據(jù)提取

兩位評價員對這些出版物進行了全面而獨立的評審，并進行交叉比對。有分歧時由第三方來予以仲裁評定。提取的數(shù)據(jù)項目:題目、第一作者的姓名、納入研究的基線特征(樣本量、患者年齡和治療措施等)、發(fā)表年份、偏倚風(fēng)險相關(guān)因素(隨機分組方法、盲法等)和結(jié)局數(shù)據(jù)(FA、ADC、rADC和MD)。以上數(shù)據(jù)如有模糊疑問等可嘗試通過聯(lián)系原文第一作者進行信息的補充。

1.7 系統(tǒng)分析Meta分析

應(yīng)用相關(guān)統(tǒng)計軟件RevMan 5.3版進行統(tǒng)計。連續(xù)變量時采用其權(quán)重的均差(Mean Difference，MD)，以95%為兩者的可信區(qū)間(Confidence Intervals，CI)表示。當(dāng)各指標(biāo)異質(zhì)性結(jié)果顯示I2<50%且P>0.1時，提示異質(zhì)性較小，用固定效應(yīng)模型。當(dāng)結(jié)果顯示I2>50%且P<0.1時提示異質(zhì)性過大，處理方法為：切換成隨機效應(yīng)模型；逐一排除納入文獻進行敏感性分析。潛在的發(fā)表偏倚是通過對漏斗圖進行非正式的視覺檢查來確定的。

1.8 風(fēng)險評估

依據(jù)Cochrane Handbook 5.1.0中推薦的質(zhì)量評價量表Risk of Bias Table對納入文獻進行質(zhì)量評價，包括報告偏倚(reporting bias)、測量偏倚(detection bias)、實施偏倚(performance bias)、選擇偏倚(selection bias)、失訪偏倚(attrition bias)及其他偏倚(other bias)6部分內(nèi)容。每部分評價內(nèi)容依據(jù)Cochrane Handbook 5.1.0中的標(biāo)準(zhǔn)可判斷為高、中和低風(fēng)險。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

經(jīng)檢索發(fā)現(xiàn)中英文共100篇潛在文獻。 初步篩查重復(fù)研究和無關(guān)研究剩余38篇文獻。 其中29篇未達到標(biāo)準(zhǔn)并被排除在外。 最后，總共納入了9項研究進行最終的薈萃分析[9-17]。圖1闡述了搜索策略的流程，其中包含排除研究的原因。納入文獻的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 風(fēng)險評估

對納入的研究采用Cochrane 手冊5.1.0偏倚風(fēng)險評估工具進行評價。所有納入研究的偏倚風(fēng)險評估納入文獻均提及隨機分配，其中只有4篇文獻[11-12,16-17]描述了隨機數(shù)字法作為其分配方法; 只有2 篇文獻[11-12]提到了采用單盲盲法; 其余文獻均未予以清楚描述。1篇文獻[15]的結(jié)局數(shù)據(jù)不完整，即病人脫落數(shù)量不明確。納入文獻的偏倚風(fēng)險評估見圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 FA值 8篇文獻[9,11-17]報道了治療前后FA值的變化，共納入221例，針灸組113例，對照組108例。研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.002，I2=69%)，采用敏感性分析后排除可能引起異質(zhì)性的1篇文獻[16]后，發(fā)現(xiàn)其無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.66，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，針灸組FA值高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=0.03，95% CI(0.00，0.05)，P=0.04]。見圖3。

表1 納入文獻的基本特征

圖2 風(fēng)險偏倚分析

圖3 兩組FA值比較

2.3.2 ADC值 4篇文獻[9,11,15-16]報道了治療前后ADC值的變化，共納入103例，針灸組53例，對照組50例。研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.78，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，針灸組ADC值高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=0.10，95% CI(0.05，0.14)，P<0.000 01]。見圖4。

2.3.3 rADC值 有3篇文獻[10,13-14]報道了治療前后rADC值的變化，共納入105例，針灸組52例，對照組53例。研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.000 3，I2=87%)，采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組rADC差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.22，95% CI(-0.66，0.21)，P=0.32]。見圖5。

2.3.4 MD值 2篇文獻[11-12]報道了治療前后ADC值的變化，共納入60例，治療組31例，對照組29例。研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.39，I2=0%) ，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，針灸組MD值高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=0.65，95% CI(0.15，1.14)，P=0.01]。見圖6。

圖4 兩組ADC值比較

圖5 兩組rADC值比較

圖6 兩組MD值比較

2.3.5 偏倚分析 對關(guān)于缺血性卒中后FA值變化的文獻繪制漏斗圖,見圖7。結(jié)果顯示，圖7中的散點都集中分布在無效線兩側(cè)，漏斗圖基本對稱，提示根據(jù)FA值納入的文獻存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

圖7 FA值Meta分析漏斗圖

3 討論

缺血性腦卒中屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”范疇，分為中經(jīng)絡(luò)證和中臟腑證兩大證型[18]。沈金鰲在《雜病源流犀燭·中風(fēng)源流》中指出：“中經(jīng)者在表，多著四肢，蓋中臟者病在里，多滯九竅?！逼渲屑毙阅X缺血多為中經(jīng)絡(luò)證[19]。病因多為陰陽失調(diào)從而使得氣血逆亂或腦脈痹阻所致。近年來，中醫(yī)尤其是針灸在治療缺血性腦卒中上有了非常大的突破，而影像學(xué)作為一門直觀的檢測手段，具有無創(chuàng)傷性、可重復(fù)性以及高的時間、空間分辨率等特點，能從微觀形態(tài)結(jié)構(gòu)及其功能變化提供診斷信息，有了影像學(xué)的結(jié)合，對中醫(yī)藥療效在神經(jīng)學(xué)領(lǐng)域的推廣和發(fā)展必然大有裨益。擴散張量成像(DTI)是通過測量水的三維(3D)特征運動來深入了解組織的微觀結(jié)構(gòu)[2-4]?？梢酝ㄟ^將原始數(shù)據(jù)擬合到體素中來計算組織水在體素內(nèi)的擴散特性，從而產(chǎn)生多個影像學(xué)指標(biāo)，如FA、MD和ADC等[20-21]。

本研究幾組分析結(jié)果顯示，針灸組患者經(jīng)干預(yù)后病灶區(qū)FA值和MD值均高于對照組，且具有統(tǒng)計學(xué)意義，提示針灸對腦卒中后腦白質(zhì)的恢復(fù)有著良好的效果。大腦白質(zhì)是高度定向的神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu)，研究發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)中的水分子沿軸突結(jié)構(gòu)優(yōu)先相對各向異性的運動，并且在垂直方向上受阻。腦白質(zhì)的損傷可能會影響水的擴散性，從而改變DTI信號。 FA值反映腦白質(zhì)的方向性和擴散各向異性程度，因此用作評估腦白質(zhì)完整性的指標(biāo)， MD值代表水分子的平均擴散系數(shù)[22-23]， 反映分子整體的彌散水平和彌散阻力的整體情況，MD越大，組織內(nèi)所含自由水分子則越多，F(xiàn)A和MD值的大小與腦白質(zhì)的恢復(fù)情況往往是呈正相關(guān)的。杜鵬等[24]研究腦白質(zhì)纖維束成像在橋腦梗死后運動功能恢復(fù)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)患者隨著治療時間的延長，患側(cè)的FA值均有明顯的升高。

本研究中另有一統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)ADC值經(jīng)針灸干預(yù)后病灶區(qū)ADC值均不同程度地較對照組升高。ADC值的大小代表著被測部位的水分子擴散特征，與腦白質(zhì)的髓鞘結(jié)構(gòu)相關(guān)，慢性期的腦卒中患者ADC值的升高經(jīng)常意味著患者梗死灶周圍腦白質(zhì)以及神經(jīng)功能的改善，有學(xué)者基于ADC值評估高壓氧治療對急性腦梗死患者神經(jīng)功能的治療情況。經(jīng)治療后，發(fā)現(xiàn)其病灶區(qū)的ADC值較對照組均有不同程度地上升[25]。但與其他指標(biāo)不同，ADC的變化情況可能與患者處于不同發(fā)病期以及ROI取點的不同有關(guān)，這或許也是本研究中的rADC結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義的原因之一。本研究中因涉及ADC和rADC的文獻太少，無法進行更為嚴(yán)謹?shù)膩喗M分析，結(jié)果不具有代表性。

本研究存在如下不足之處：①檢索出的相關(guān)臨床文獻數(shù)量太少尤其按標(biāo)準(zhǔn)納入后更少，存在發(fā)表偏倚的可能性較大;②納入的文獻關(guān)于隨機分配方式、隨訪情況和分配隱藏等方面大部分文獻均沒有交代清楚。因此，不能排除選擇偏倚、報告偏倚等，提示其文獻質(zhì)量都不是很高;③本研究中涉及ADC值及rADC的文獻量及案例均太少，故無法按時間點發(fā)病期精確歸類進行亞組分析，分析出的結(jié)果在某種程度上不具有很大的指導(dǎo)性意義。

綜上所述，根據(jù)Meta分析結(jié)果，針灸對于中風(fēng)后腦白質(zhì)損傷的恢復(fù)效果優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)康復(fù)治療。但由于納入研究的文獻質(zhì)量以及數(shù)量均較低，期待上述結(jié)果能有更合理研究設(shè)計、大樣本和多中心的隨機雙盲對照試驗研究，從而為針灸改善中風(fēng)后腦白質(zhì)損傷的臨床療效提供更多的依據(jù)。