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    驅(qū)動(dòng)蛋白家族在結(jié)直腸癌中作用的研究進(jìn)展

    2021-04-15 06:51:14孫世杰呂嘉晨佟金學(xué)
    山東醫(yī)藥 2021年10期
    關(guān)鍵詞:紡錘體微管家族

    孫世杰,呂嘉晨,佟金學(xué)

    哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院,哈爾濱150001

    結(jié)直腸癌是一種高發(fā)病率和高病死率的消化系統(tǒng)惡性腫瘤,其發(fā)病率和病死率分別居全球惡性腫瘤的第三、四位[1-2]。目前,電子結(jié)腸鏡檢查是診斷結(jié)直腸癌最直觀、可靠的手段,不僅可直視下觀察結(jié)直腸黏膜的細(xì)微病變,還可通過(guò)組織活檢或細(xì)胞學(xué)檢查確定病變性質(zhì),但其作為一種有創(chuàng)的侵入性檢查,存在腸出血、腸穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥或患者不耐受情況。癌胚抗原(CEA)作為傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物的代表,其血清水平持續(xù)升高5~10 倍對(duì)結(jié)直腸癌診斷才有指導(dǎo)意義[3]。但在結(jié)直腸癌早期血清CEA 水平升高并不明顯。在治療方面,結(jié)直腸癌往往存在嚴(yán)重的原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥現(xiàn)象。鑒于結(jié)直腸癌的診療局限性,學(xué)者們一直在積極探索新一代液體活檢技術(shù)[4]及其分子治療靶點(diǎn)[5-6]。經(jīng)過(guò)國(guó)內(nèi)外學(xué)者不斷探索,終于找到了一種蛋白質(zhì)——驅(qū)動(dòng)蛋白,有可能為結(jié)直腸癌早期診斷和靶向治療帶來(lái)新的希望。驅(qū)動(dòng)蛋白是一種重要的細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸“貨物”的分子馬達(dá),迄今為止,共發(fā)現(xiàn)45 個(gè)驅(qū)動(dòng)蛋白家族(KIFs)成員。大多數(shù)KIFs 成員對(duì)結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展具有促進(jìn)作用,個(gè)別KIFs 成員則具有促癌和抑癌雙重作用。本文結(jié)合文獻(xiàn)就KIFs 在結(jié)直腸癌中作用的研究進(jìn)展作一綜述。

    1 KIFs概述

    1.1 KIFs 發(fā)現(xiàn)歷程 20 世紀(jì)80 年代,HIROKAWA等[7]采用冷凍技術(shù)、顯微成像技術(shù)和免疫細(xì)胞化學(xué)技術(shù)等研究發(fā)現(xiàn),在微管結(jié)構(gòu)域和膜結(jié)合的細(xì)胞器之間存在一些復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)交聯(lián)物,該網(wǎng)絡(luò)交聯(lián)物后來(lái)被證實(shí)為KIFs。FUNATSU 等[8]將KIFs 與動(dòng)力蛋白、肌球蛋白進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn),KIFs 由三磷酸腺苷(ATP)驅(qū)動(dòng),其底物的釋放需要經(jīng)過(guò)多個(gè)酶促反應(yīng)。但該研究并未對(duì)KIFs 實(shí)現(xiàn)生物運(yùn)動(dòng)的分子機(jī)制進(jìn)行深入探索。直到本世紀(jì)初,學(xué)者們運(yùn)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)了更多KIFs成員,并對(duì)KIFs成員進(jìn)行了系統(tǒng)命名[9]。

    1.2 KIFs 結(jié)構(gòu)、分類和功能 KIFs 是一種重要的細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸“貨物”的分子馬達(dá),主要功能是參與細(xì)胞有絲分裂過(guò)程中染色體聚集、紡錘體形成和細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸?shù)取C總€(gè)驅(qū)動(dòng)蛋白由一個(gè)或多個(gè)頭部結(jié)構(gòu)域(也稱運(yùn)動(dòng)域,約由300 個(gè)氨基酸殘基組成)連接到一個(gè)由多段α螺旋線圈組成的尾部。根據(jù)其運(yùn)動(dòng)域位置,KIFs 可籠統(tǒng)地分為39 個(gè)N 型驅(qū)動(dòng)蛋白、3個(gè)M 型驅(qū)動(dòng)蛋白和3 個(gè)C 型驅(qū)動(dòng)蛋白,其中N、C 型驅(qū)動(dòng)蛋白分別驅(qū)動(dòng)微管正、負(fù)端運(yùn)動(dòng),而M 型驅(qū)動(dòng)蛋白負(fù)責(zé)解聚微管。目前使用較廣泛的是另一套細(xì)化的驅(qū)動(dòng)蛋白命名原則,它定義了14個(gè)主要的驅(qū)動(dòng)蛋白亞家族(Kinesin1~Kinesin14)[9]。

    近年來(lái),有學(xué)者采用生物信息學(xué)分析、組織或細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)方法等發(fā)現(xiàn),許多KIFs 成員對(duì)肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展具有促進(jìn)作用[10]。個(gè)別KIFs 成員則具有促癌和抑癌雙重作用。不僅如此,部分KIFs 成員在惡性腫瘤中的作用還會(huì)隨著病情進(jìn)展而發(fā)生變化。因此,KIFs 成員在結(jié)直腸癌中的作用逐漸成為臨床研究的熱點(diǎn)。與結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)的KIFs 成員及其作用見表1。

    表1 與結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)的KIFs成員、作用及其表達(dá)變化

    2 KIFs在結(jié)直腸癌中的作用

    2.1 KIF3C KIF3C 屬于Kinesin2 亞家族,該亞家族同時(shí)含有參與微管動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)和細(xì)胞內(nèi)定向物質(zhì)運(yùn)輸?shù)耐垠w和異二聚體分子馬達(dá)。KIF3C 具有可調(diào)節(jié)微管動(dòng)力學(xué)的特殊L11 環(huán)狀結(jié)構(gòu),此結(jié)構(gòu)存在于富含甘氨酸和絲氨酸的催化馬達(dá)結(jié)構(gòu)域中,并且含有一個(gè)由25 個(gè)氨基酸殘基組成的插入序列[11]。SON等[12]對(duì)聚合酶鏈反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行放射性同位素標(biāo)記并用DNA 直接測(cè)序,分析了KIF3C 中的一個(gè)野生型G7 重復(fù)序列,然后對(duì)100 例份具有高微衛(wèi)星不穩(wěn)定基因的結(jié)直腸癌樣本和45 例份具有微衛(wèi)星穩(wěn)定基因的結(jié)直腸癌樣本進(jìn)行處理和分析,結(jié)果在5%的結(jié)直腸癌樣本中發(fā)現(xiàn)KIF3C 移碼突變,而在匹配的正常結(jié)直腸組織中未見任何突變證據(jù)。該突變是核苷酸重復(fù)序列中一個(gè)堿基的缺失或復(fù)制,繼而導(dǎo)致氨基酸翻譯的移碼。因翻譯過(guò)早停止導(dǎo)致KIF3C不成熟,類似于典型的失活突變。KIF3C 的移碼突變所生成的不成熟產(chǎn)物不僅影響細(xì)胞的形態(tài)和代謝,還會(huì)影響其抑癌基因功能,甚至導(dǎo)致抑癌基因功能失活,間接促進(jìn)了結(jié)直腸癌的發(fā)生。此外,KIF3C的移碼突變還有可能直接誘發(fā)結(jié)直腸癌的發(fā)生,但其確切機(jī)制尚在探索階段。

    2.2 KIF14 KIF14 屬于Kinesin3 亞家族,其基因定位于人染色體1q32.1。KIF14 是一種N 型驅(qū)動(dòng)蛋白,含有4個(gè)保守的功能結(jié)構(gòu)域,主要參與有絲分裂過(guò)程中染色體聚集、排列和胞質(zhì)分裂。目前,在結(jié)直腸癌中已檢測(cè)到1q32 的基因組增益。WANG 等[13]研究發(fā)現(xiàn),KIF14 在結(jié)直腸癌組織中表達(dá)上調(diào),并參與基因組擴(kuò)增和轉(zhuǎn)錄激活,從而證實(shí)KIF14 能夠促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖。miR-200c 是一種公認(rèn)的腫瘤抑制因子,能夠在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)KIF14表達(dá),即miR-200c 表達(dá)下調(diào)可能導(dǎo)致KIF14 表達(dá)增加,這又將促進(jìn)基因組擴(kuò)增和轉(zhuǎn)錄激活,進(jìn)而促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖。KIF14 作為結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖的標(biāo)志物,未來(lái)爭(zhēng)取能夠研發(fā)出敏感性、特異性和穩(wěn)定性俱佳的新一代腫瘤標(biāo)志物。

    2.3 KIF4A KIF4A 屬于Kinesin4 亞家族,其基因定位于人染色體Xq13.1。KIF4A 由1 232 個(gè)氨基酸組成,主要分布于細(xì)胞核,其功能是調(diào)節(jié)有絲分裂過(guò)程中染色體的聚集和分離。KIF4A功能異??赡芘c子代細(xì)胞非整倍體形成所導(dǎo)致的遺傳穩(wěn)定性喪失有關(guān),這可能間接促進(jìn)腫瘤形成[14]。HOU 等[15]研究報(bào)道,KIF4A 可通過(guò)調(diào)節(jié)p21 啟動(dòng)子加速細(xì)胞周期轉(zhuǎn)化,從而促進(jìn)細(xì)胞增殖;通過(guò)Transwell 分析發(fā)現(xiàn),KIF4A 能夠促進(jìn)結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移;通過(guò)多因素Cox 回歸分析發(fā)現(xiàn),KIF4A 是影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。MATSUMOTO 等[16]研究發(fā)現(xiàn),在結(jié)直腸癌組織中KIF4A表達(dá)明顯升高,但其表達(dá)與Ki-67表達(dá)無(wú)明顯相關(guān)性;而敲除KIF4A基因后,結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖能力明顯降低。進(jìn)一步證實(shí)KIF4A對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖具有促進(jìn)作用。因此,KIF4A 能夠間接促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖和遷移作用,并可作為判斷結(jié)直腸癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

    2.4 KIF11 KIF11 屬于Kinesin5 亞家族的正端定向運(yùn)動(dòng)成員,主要參與增殖細(xì)胞的中心體遷移、細(xì)胞周期轉(zhuǎn)化和紡錘體組裝等有絲分裂過(guò)程。KIF11 存在多個(gè)變構(gòu)位點(diǎn),其確切的運(yùn)行機(jī)制仍不清楚。ZHANG 等[17]對(duì)KIF11 的結(jié)構(gòu)和動(dòng)力學(xué)進(jìn)行預(yù)分析及結(jié)合位點(diǎn)映射,確定了以S1 為代表的變構(gòu)位點(diǎn),并采用Sitemap 程序分析了KIF11 的晶體結(jié)構(gòu),發(fā)現(xiàn)其S1 位點(diǎn)的預(yù)測(cè)參數(shù)為0.98,表明S1 位點(diǎn)是小分子藥物緊密結(jié)合的極佳位點(diǎn);進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),S1位點(diǎn)位于驅(qū)動(dòng)蛋白頸部連接區(qū)域中活性位點(diǎn)的反側(cè),由短α 螺旋和周圍β 折疊的殘基組成。為了驗(yàn)證S1 的可信性及靶向調(diào)節(jié)KIF11 的能力,學(xué)者們通過(guò)基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選工作流程,確定了以SRI35566 為代表的化合物,并通過(guò)稀釋試驗(yàn)證實(shí)其為KIF11 抑制劑。這種KIF11 抑制劑能夠誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞形成單極紡錘體,并抑制其細(xì)胞活性。IMAI 等[18]檢測(cè)了100 例份結(jié)直腸癌組織KIF11 表達(dá),結(jié)果發(fā)現(xiàn)62 例份結(jié)直腸癌組織KIF11 陽(yáng)性表達(dá);采用RNA 干擾技術(shù)抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞KIF11 表達(dá)發(fā)現(xiàn),用于表征腫瘤干細(xì)胞的球狀集落數(shù)量減少。結(jié)果提示,在自然病程狀態(tài)下,KIF11 具有促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖的作用;當(dāng)KIF11 變構(gòu)調(diào)節(jié)位點(diǎn)S1 與SRI35566 化 合 物 結(jié) 合 時(shí),KIF11 的 功 能 被 抑制,導(dǎo)致結(jié)直腸癌細(xì)胞形成單極紡錘體,從而抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖。未來(lái)以KIF11變構(gòu)調(diào)節(jié)位點(diǎn)S1為出發(fā)點(diǎn),以SRI35566 為代表的小分子化合物為落腳點(diǎn),進(jìn)而探索結(jié)直腸癌潛在的分子治療靶點(diǎn)和抗腫瘤藥物。

    2.5 KIF20B KIF20B 屬于Kinesin6 亞家族,是一種微管相關(guān)蛋白,其結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)高度保守的運(yùn)動(dòng)域,通過(guò)與微管結(jié)合并利用ATP 酶水解產(chǎn)生的機(jī)械力沿微管正端方向運(yùn)動(dòng)。在有絲分裂過(guò)程中,KIF20B 憑借其特異性磷酸化能力參與細(xì)胞分裂,進(jìn)而促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖。因此,KIF20B 可作為結(jié)直腸癌細(xì)胞有絲分裂的標(biāo)志物[19]。LIN 等[20]研究發(fā)現(xiàn),KIF20B 在結(jié)直腸癌組織中高表達(dá),并且其高表達(dá)與結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān),證實(shí)KIF20B在結(jié)直腸癌細(xì)胞的侵襲和遷移過(guò)程中具有一定作用。在未來(lái)的研究中,需要重點(diǎn)關(guān)注KIF20B是否具備成為診斷結(jié)直腸癌的腫瘤標(biāo)志物。

    2.6 KIF18A KIF18A 屬于Kinesin8 亞家族,其在有絲分裂早期染色體聚集,有絲分裂中期染色體正確排列和紡錘體準(zhǔn)確構(gòu)建中發(fā)揮重要作用。有研究報(bào)道,KIF18A在肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮一定作用[10]。NAGAHARA等[21]研究發(fā)現(xiàn),結(jié)直腸癌組織KIF18A mRNA表達(dá)明顯高于癌旁正常組織;多因素分析表明,KIF18A 高表達(dá)是影響結(jié)直腸癌患者術(shù)后總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)果提示KIF18A 與結(jié)直腸癌病情進(jìn)展和患者預(yù)后有關(guān)。另外,通過(guò)特異性小干擾RNA 靶向敲除KIF18A 基因時(shí),結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移能力均明顯降低,進(jìn)一步證實(shí)KIF18A在結(jié)直腸癌病情進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。未來(lái)要通過(guò)相關(guān)的基礎(chǔ)和臨床研究證實(shí),KIF18A能夠作為結(jié)直腸癌的腫瘤標(biāo)志物。

    2.7 KIF26B KIF26B 屬于Kinesin11 亞家族,是一種只參與微管結(jié)合與調(diào)控,但不參與微管運(yùn)動(dòng)的非傳統(tǒng)驅(qū)動(dòng)蛋白,并通過(guò)與非肌球蛋白重鏈Ⅱ相互作用參與N-鈣黏附素依賴的細(xì)胞黏附。STOLZE 等[22]研究發(fā)現(xiàn),KIF26B 對(duì)應(yīng)的上游基因中含有增強(qiáng)子變體——單核苷酸多態(tài)性rs12028528,這種增強(qiáng)子具有血管內(nèi)皮細(xì)胞的特異性,并且可與包含KIF26B啟動(dòng)子的基因組位點(diǎn)相互作用;單核苷酸多態(tài)性rs12028528 能夠通過(guò)上調(diào)KIF26B 表達(dá),影響冠狀動(dòng)脈疾病、糖尿病眼病和惡性腫瘤等血管形成依賴性疾病的發(fā)生、發(fā)展,從系統(tǒng)遺傳學(xué)角度證實(shí)KIF26B可能與血管形成依賴性疾病的遺傳易感性有關(guān)。WANG 等[23]觀察了結(jié)直腸癌組織及其配對(duì)的癌旁正常組織KIF26B mRNA 和蛋白表達(dá),結(jié)果發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌組織KIF26B mRNA 和蛋白表達(dá)均明顯升高,并且KIF26B表達(dá)上調(diào)與腫瘤直徑、T分期、N分期和組織分化程度等有關(guān)。此外,KIF26B 表達(dá)還被證實(shí)是影響結(jié)直腸癌患者總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。體外研究發(fā)現(xiàn),敲除KIF26B基因能夠抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖。這些研究表明,KIF26B 表達(dá)與結(jié)直腸癌病情進(jìn)展和患者預(yù)后密切相關(guān)。另外,關(guān)于KIF26B表達(dá)與血管形成依賴性疾病遺傳易感性有關(guān)的特性,在今后的研究中應(yīng)引起重視,可采取多診療中心聯(lián)合長(zhǎng)期觀察的方法,進(jìn)一步確定KIF26B表達(dá)差異與結(jié)直腸癌遺傳易感性的關(guān)系。

    2.8 KIF15 KIF15 屬于Kinesin12 亞家族,具有四聚體紡錘狀的馬達(dá)結(jié)構(gòu),當(dāng)其運(yùn)動(dòng)時(shí)首先會(huì)被一個(gè)“ATP 類似物”的裝置捕獲,然后其頸部連接至催化核心完成后續(xù)運(yùn)動(dòng)過(guò)程[24]。KIF15 還具有維持紡錘體主軸雙極性的功能。SUN 等[25]從GEO 數(shù)據(jù)庫(kù)中下載了5個(gè)基因表達(dá)譜,篩選出352個(gè)與結(jié)直腸癌相關(guān)的差異表達(dá)基因,然后運(yùn)用數(shù)據(jù)庫(kù)、蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的檢索工具確定了10個(gè)核心差異表達(dá)基因,再通過(guò)單因素和多因素Cox回歸分析,最終確定了5個(gè)對(duì)結(jié)直腸癌預(yù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值的基因,KIF15 即為其一。根據(jù)這一風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng),高風(fēng)險(xiǎn)患者生存率顯著低于低風(fēng)險(xiǎn)患者。最后,研究者在GSE17536、GSE33113 兩個(gè)獨(dú)立的GEO 隊(duì)列驗(yàn)證了上述基因標(biāo)志,并在TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中發(fā)現(xiàn)上述5個(gè)標(biāo)志性基因均為差異表達(dá)基因。因此,結(jié)直腸癌細(xì)胞內(nèi)KIF15極有可能通過(guò)破壞靶細(xì)胞紡錘體雙極性的形成而擾亂細(xì)胞有絲分裂周期,導(dǎo)致子代產(chǎn)物產(chǎn)生異質(zhì)性,從而促進(jìn)了結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展。此外,KIF15高表達(dá)往往提示結(jié)直腸癌患者預(yù)期生存率較低。未來(lái)應(yīng)進(jìn)一步探索KIF15促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展的分子通路。

    2.9 KIF2A KIF2A 屬于Kinesin13亞家族,是一種非運(yùn)動(dòng)性的M 型驅(qū)動(dòng)蛋白,具有微管解聚酶活性,可參與有絲分裂過(guò)程中雙極紡錘體組裝。有研究報(bào)道,KIF2A 可能與部分惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及患者預(yù)后有關(guān)[26]。FAN 等[27]研究發(fā)現(xiàn),KIF2A mRNA 和蛋白在結(jié)直腸癌組織中特異性表達(dá);采用單因素和多因素Cox 回歸分析發(fā)現(xiàn),KIF2A 過(guò)表達(dá)與結(jié)直腸癌TNM 分期和腫瘤細(xì)胞穩(wěn)定性密切相關(guān)。由此認(rèn)為,KIF2A 的微管解聚酶功能紊亂可導(dǎo)致細(xì)胞周期過(guò)早停止而形成不成熟產(chǎn)物,進(jìn)而導(dǎo)致結(jié)直腸癌形成;而KIF2A過(guò)表達(dá)則可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞穩(wěn)定性降低,從而易發(fā)生遷移,如此往復(fù),陷入惡性循環(huán)。未來(lái)應(yīng)進(jìn)一步探索擾亂KIF2A 功能的始動(dòng)因子,并深入研究其致病機(jī)制,有針對(duì)性地研制其抑制劑,從而靶向治療結(jié)直腸癌。

    2.10 KIF2C KIF2C 亦屬于Kinesin13 亞家族,是Wnt/β-catenin 信號(hào)途徑的直接靶點(diǎn)[28]。與KIF2A一樣,KIF2C 也是將其ATP 轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的能量耦合到微管末端實(shí)現(xiàn)解聚。KIF2C 通過(guò)調(diào)節(jié)微管動(dòng)力學(xué),參與紡錘體組裝以及姐妹染色體聚集、分離和糾錯(cuò)等細(xì)胞分裂過(guò)程。KIF2C 缺失會(huì)引起細(xì)胞紡錘體組裝、染色體聚集和分離缺陷,導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定,最終引起腫瘤。有研究表明,KIF2C 過(guò)表達(dá)能夠促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的侵襲、遷移能力[29],這一現(xiàn)象可能與其重塑細(xì)胞骨架有關(guān)。GNJATIC 等[30]采用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)和免疫印跡測(cè)定方法檢測(cè)了結(jié)直腸癌組織和細(xì)胞中NY-CO-58/KIF2C 表達(dá),結(jié)果發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌細(xì)胞NY-CO-58/KIF2C 高表達(dá),且其表達(dá)與Ki-67表達(dá)呈正相關(guān)關(guān)系,證實(shí)KIF2C表達(dá)上調(diào)能夠促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖能力。KIF2C 缺失會(huì)引起染色體傳代異常,進(jìn)而導(dǎo)致遺傳性狀改變,從而誘導(dǎo)結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展;KIF2C 過(guò)表達(dá)則會(huì)促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖能力,而在異常增殖過(guò)程中,重塑細(xì)胞骨架又會(huì)促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的侵襲和遷移,導(dǎo)致患者預(yù)后不良。這一看似矛盾的結(jié)論,恰恰證實(shí)了KIF2C 在結(jié)直腸癌不同發(fā)展階段所起的作用不同。在今后的研究中,要善于分析KIF2C 在結(jié)直腸癌不同發(fā)展階段的表達(dá)差異并靈活運(yùn)用這一特點(diǎn),將有助于開發(fā)具有特色的腫瘤標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

    綜上所述,KIFs 能夠參與結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展,部分KIFs 成員調(diào)控的特殊變構(gòu)位點(diǎn)和其在結(jié)直腸癌中穩(wěn)定高表達(dá),有望成為結(jié)直腸癌的新一代生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。但目前KIFs 參與結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展的具體信號(hào)通路及上下游調(diào)控的分子機(jī)制仍有待闡明。

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