急性缺血性腦卒中患者血清Trx 水平變化及其意義

孫雪，張翠紅，段慶希，主紅艷

1 臨沂東山醫(yī)院，山東臨沂276017；2 山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院；3 臨沂市人民醫(yī)院

急性缺血性腦卒中是腦卒中最常見的類型，約占全部腦卒中的70%。近年來，隨著人們生活方式轉變，急性缺血性腦卒中的發(fā)病率呈明顯上升趨勢。有研究報道，在我國急性缺血性腦卒中發(fā)病后3 個月內病死率為9%～9.6%，致死/殘疾率為34.5%～37.1%［1］。而早期干預和治療能夠顯著降低急性缺血性腦卒中相關死亡的風險，但目前臨床尚缺乏其早期診斷的特異性生物標志物。硫氧還蛋白（Trx）是一種廣泛存在于生物體內的氧化還原調節(jié)蛋白，對維持體內穩(wěn)定的氧化還原狀態(tài)具有重要作用。有研究報道，Trx能夠介導氧化應激相關疾病的發(fā)生［2-3］。細胞內氧化還原失衡是急性缺血性腦卒中疾病過程中重要的病理生理學變化。有研究表明，Trx可能通過影響細胞內氧化還原狀態(tài)參與缺血性腦損傷的疾病過程［4］。但國內外關于急性缺血性腦卒中患者血清Trx 水平變化及其對患者預后預測價值的報道較少。為此，本研究觀察了急性缺血性腦卒中患者血清Trx 水平變化，并探討其對患者近期預后的預測價值。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016 年12 月—2018 年11 月臨沂東山醫(yī)院收治的急性缺血性腦卒中患者88 例（觀察組）。所有患者符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》［5］中的診斷標準，并經(jīng)CT、MRI 等影像學檢查證實。納入標準：①符合急性缺血性腦卒中診斷標準；②初診；③發(fā)病24 h 內入院。排除標準：①既往有腦出血病史者；②近3個月內有腦外傷史者；③合并心、肝、腎等重要臟器嚴重功能障礙者；④合并免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病以及惡性腫瘤者。其中，男47 例、女41 例，年齡44～71（56.54 ±10.22）歲，合并高血壓67例、糖尿病55例、血脂異常42例，有吸煙史50例。同期選擇在臨沂東山醫(yī)院體檢健康的志愿者90 例（對照組），男52 例、女38 例，年齡45～70（57.38 ± 10.31）歲，合并高血壓52 例、糖尿病46例、血脂異常35例，有吸煙史30例。兩組性別、年齡、合并癥、吸煙史等臨床資料具有可比性。本研究經(jīng)臨沂東山醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，所有研究對象或其家屬知情同意并簽屬知情同意書。

1.2 血清Trx 檢測 對照組于體檢當日，觀察組分別于入院后1、7、14 d，采集清晨空腹肘靜脈血3 mL，1 000 r/min離心10 min、離心半徑12.5 cm，留取上清液，置于-20 ℃冰箱保存。采用西班牙VIR?CELL ELISA 試劑自動化檢測儀檢測血清Trx，試劑盒購自上海撫生實業(yè)有限公司。所有操作嚴格按試劑盒說明進行。

1.3 神經(jīng)功能缺損評估 急性缺血性腦卒中患者分別于入院后1、7、14 d，采用美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS 評分）［6］評估患者神經(jīng)功能缺損程度。NIHSS 評分包括意識水平、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、共濟失調、感覺、語言、構音障礙、忽視等11個方面，總分0～42分。NIHSS評分越高，神經(jīng)功能缺損越嚴重。

1.4 近期預后判定 急性缺血性腦卒中患者入院后參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》［5］給予規(guī)范治療和康復。出院后3 個月，采用改良Rankin 量表（mRS）評分［7］判定患者近期預后。mRS評分標準：完全無癥狀為0 分；盡管有癥狀，但無明顯功能障礙，能完成所有日常職責和活動為1分；輕度殘疾，不能完成病前所有活動，但不需要幫助，能照顧自己的事務為2 分；中度殘疾，要求一些幫助，但行走不需要幫助為3 分；重度殘疾，不能獨立行走，無他人幫助不能滿足自身需要為4 分；嚴重殘疾，臥床、失禁，要求持續(xù)護理和關注為5分；死亡為6分。mRS評分＞2分為預后不良，≤2分為預后良好。

1.5 急性缺血性腦卒中預后不良的危險因素及其預后評估 急性缺血性腦卒中患者入院時收集并記錄其臨床資料，包括一般資料（性別、年齡、吸煙史以及合并高血壓、糖尿病、血脂異常等）、NIHSS 評分、實驗室檢查資料（包括FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FIB、HbA1c等），比較預后良好者與預后不良者臨床資料。以是否預后不良為因變量，以上述臨床資料中有統(tǒng)計學差異的指標為自變量，納入多因素Logistic 回歸模型，分析影響急性缺血性腦卒中患者預后不良的危險因素。繪制受試者工作特征（ROC）曲線評估上述預后不良的危險因素對急性缺血性腦卒中患者近期預后不良的預測價值。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以±s表示，多樣本均數(shù)比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗；兩樣本均數(shù)比較采用獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。相關性分析采用Pearson 線性相關分析法。危險因素分析采用多因素Logistic 回歸模型。采用ROC 曲線評估血清Trx 水平和NIHSS 評分對急性缺血性腦卒中患者近期預后不良的預測價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清Trx 水平和NIHSS 評分比較 見表1。

表1 兩組血清Trx水平和NIHSS評分比較（±s）

表1 兩組血清Trx水平和NIHSS評分比較（±s）

注：與對照組比較，*P＜0.05；與同組入院后1 d比較，#P＜0.05；與同組入院后7 d比較，△P＜0.05。

組別對照組觀察組入院后1 d入院后7 d入院后14 d n 90 88 Trx（ng/mL）10.55±3.47 NIHSS評分（分）-14.64±2.29*14.08±2.87*13.74±3.16*#23.51±4.76 22.64±3.99 21.49±4.04#

2.2 急性缺血性腦卒中患者血清Trx水平與NIHSS評分的關系 Pearson 線性相關分析顯示，急性缺血性腦卒中患者入院后1、7、14 d 血清Trx 水平與NIHSS評分均呈正相關關系（r分別為0.684、0.714、0.699，P均＜0.05）。

2.3 急性缺血性腦卒中患者近期預后的危險因素分析 急性缺血性腦卒中患者出院后3 個月，預后良好45 例、預后不良43 例。單因素分析顯示，預后不良者血清Trx 水平和NIHSS 評分明顯高于預后良好者（P均＜0.05），其余臨床資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），見表2、3。多因素Logistic 回歸分析顯示，血清Trx 水平和NIHSS 評分是影響急性缺血性腦卒中患者近期預后的獨立危險因素（OR分別為0.384、0.805，95%CI分別為0.255～0.580、0.723～0.897，P均＜0.05）。

2.4 血清Trx 水平和NIHSS 評分對急性缺血性腦卒中患者近期預后不良的預測價值 ROC曲線分析顯示，血清Trx水平預測急性缺血性腦卒中患者近期預后不良的曲線下面積（AUC）為0.866（95%CI：0.781～0.950），其最佳截斷值為13.30 ng/mL，此時其預測急性缺血性腦卒中患者近期預后不良的敏感度為77.8%、特異度為90.7%；NIHSS 評分預測急性缺血性腦卒中患者近期預后不良的AUC為0.710（95%CI：0.597～0.823），其最佳截斷值為24.35分，此時其預測急性缺血性腦卒中患者近期預后不良的敏感度為93.3%、特異度為55.8%；二者聯(lián)合預測急性缺血性腦卒中患者近期預后不良的AUC為0.923（95%CI：0.864～0.982），其預測敏感度為95.6%、特異度為81.4%。二者聯(lián)合預測急性缺血性腦卒中患者近期預后不良的AUC高于二者單獨（Z分別為2.339、2.798，P均＜0.05）。見圖1。

圖1 血清Trx水平和NIHSS評分預測急性缺血性腦卒中患者近期預后不良的ROC曲線

表2 預后良好者與預后不良者計數(shù)資料比較［例（%）］

表3 預后良好者與預后不良者計量資料比較［例（%）］

3 討論

急性缺血性腦卒中是因腦部血管突然阻塞導致血液不能流入大腦而引起的腦組織損傷性疾?。?］，具有發(fā)病率高、病死率高、致殘率高等特征，同時還可伴多種嚴重并發(fā)癥［9］。近年來，隨著社會老齡化進程加劇，我國每年大約有150 多萬急性缺血性腦卒中新發(fā)病例，其中約75%患者會遺留不同程度肢體功能障礙，嚴重影響患者生活質量。早期診斷并準確評估病情程度，從而制定合理的干預措施，對改善急性缺血性腦卒中患者預后至關重要。NIHSS評分是目前國內較常用的評估急性缺血性腦卒中神經(jīng)功能缺損程度的指標之一［10］。但NIHSS評分項目繁雜，對急性缺血性腦卒中預后的預測價值有限［11］。因此，迫切需要尋找操作簡便、準確性高的血清標志物來評估急性缺血性腦卒中病情程度以及預測患者預后。

Trx 是一種相對分子質量為12 kD 的多功能小分子蛋白，在維持機體內環(huán)境平衡和氧化還原穩(wěn)態(tài)中具有至關重要的作用。Trx 是一種有效的抗氧化劑，在炎癥反應和氧化應激過程中被釋放，能夠清除活性氧，保護細胞免受氧化應激，并通過氧化還原敏感分子調節(jié)細胞信號轉導［12］。在細胞外，Trx表現(xiàn)出對靶細胞類似細胞因子的作用［13］。有研究表明，外源性增加Trx 能夠降低肺缺血再灌注動物模型肺組織損傷［14］。PAN 等［15］研究發(fā)現(xiàn)，嚴重創(chuàng)傷性腦損傷患者血清Trx 水平升高程度與腦損傷程度和預后密切相關。動物研究表明，給予外源性重組Trx 可減輕短暫性大腦中動脈閉塞大鼠缺血造成的神經(jīng)元細胞死亡，從而減輕局灶性腦缺血對腦組織造成的損傷［16］。WU 等［17］研究發(fā)現(xiàn)，急性缺血性腦卒中患者血漿Trx 水平顯著高于健康志愿者，且血漿Trx 水平能夠反映急性缺血性腦卒中病情程度和腦梗死體積。但目前國內外鮮有血清Trx 水平對急性缺血性腦卒中患者預后預測價值的報道。

本研究結果發(fā)現(xiàn)，觀察組入院后1、7、14 d 血清Trx水平均高于對照組，并且急性缺血性腦卒中患者入院后1、7、14 d 血清Trx 水平與NIHSS 評分均呈正相關關系，表明急性缺血性腦卒中患者血清Trx 水平與病情程度密切相關。mRS 評分是目前臨床評價急性缺血性腦卒中預后的常用指標。急性缺血性腦卒中患者出院后3 個月，根據(jù)mRS 評分將患者分為預后良好者45 例、預后不良者43 例。結果發(fā)現(xiàn)，預后不良者血清Trx 水平和NIHSS 評分均明顯高于預后良好者，而其他臨床資料比較差異均無統(tǒng)計學意義，提示血清Trx 水平和NIHSS 評分可能與急性缺血性腦卒中患者預后有一定關系。多因素Logistic回歸分析顯示，血清Trx 水平和NIHSS 評分是影響急性缺血性腦卒中患者近期預后的獨立危險因素。本研究通過ROC 曲線分析血清Trx 水平和NIHSS 評分對急性缺血性腦卒中患者近期預后不良的預測價值，結果發(fā)現(xiàn)血清Trx 水平和NIHSS 評分對患者近期預后不良均具有一定預測價值，，但二者聯(lián)合時預測價值更高。

綜上所述，急性缺血性腦卒中患者血清Trx 水平升高，其水平升高與患者近期預后不良有關。Trx可作為評估急性缺血性腦卒中患者近期預后的血清生物標志物。