白消安納米給藥系統(tǒng)研究進(jìn)展

楊思琪，夏桂民，劉秀均

白消安是一種抗腫瘤的烷基磺酸鹽，化學(xué)名為 1,4-丁二醇二甲磺酸酯（圖1），白色結(jié)晶固體，不溶于水，微溶于丙酮和乙醇。1959年首次用于治療慢性粒細(xì)胞白血病，能有效緩解癥狀及改善患者狀態(tài)?，F(xiàn)廣泛用于造血干細(xì)胞移植前的預(yù)處理方案中。所謂預(yù)處理就是指在輸入健康的造血干細(xì)胞以前，對患者進(jìn)行大劑量化療以清除患者體內(nèi)的異常細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞，并破壞患者的免疫系統(tǒng)以減少對移植的排斥反應(yīng)，這是造血干細(xì)胞移植的中心環(huán)節(jié)之一。造血干細(xì)胞移植是目前治療急性髓系白血病、地中海貧血和 NK/T 細(xì)胞淋巴瘤等血液學(xué)惡性腫瘤和免疫缺陷等疾病不可或缺的治療手段[1]。白消安對造血干細(xì)胞的抑制殺滅作用是骨髓移植成功的重要環(huán)節(jié)之一?；诎紫埠铜h(huán)磷酰胺合用組成的清髓方案由于不需要特定的設(shè)備和專業(yè)人員操作等原因，具有耐受性好及毒性低等優(yōu)點(diǎn)成為標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)處理方案[2]。傳統(tǒng)上，大多數(shù)骨髓移植方案中使用白消安的標(biāo)準(zhǔn)劑量為4 mg/(kg·d)，為期 4 d。由于白消安治療范圍較窄且藥動(dòng)學(xué)參數(shù)個(gè)體差異較大，適宜的血藥濃度對其藥效的發(fā)揮有重要影響。白消安的血漿暴露量過高會(huì)發(fā)生肝靜脈閉塞性疾病、間質(zhì)性肺炎和細(xì)胞因子風(fēng)暴等致死性不良反應(yīng)，而系統(tǒng)暴露量不足又會(huì)導(dǎo)致移植失敗或復(fù)發(fā)，縮短患者的生存時(shí)間[3]。對白消安的藥物濃度進(jìn)行監(jiān)測可更好發(fā)揮其作用并減少不良反應(yīng)發(fā)生的概率。但由于白消安在不同患者體內(nèi)的吸收清除速率存在較大差異，其不可預(yù)測的生物利用度和藥代動(dòng)力學(xué)分布對建立普適性的藥物濃度檢測方法帶來困難[4]。目前需要進(jìn)行更多藥效學(xué)研究以建立全身暴露白消安和療效之間的量效關(guān)系，尤其是在接受骨髓移植的兒童中，基于已知藥理學(xué)參數(shù)精確且有效的白消安血漿水平監(jiān)測與劑量調(diào)整相結(jié)合可改善接受骨髓移植患者的臨床治療效果。

圖1 白消安結(jié)構(gòu)式

靜脈給藥可能是解決患者生物利用度變異性和劑量調(diào)整困難等問題的一種方法，由于其特殊的理化性質(zhì)（在水、油及多種有機(jī)溶劑中溶解性極差），白消安在很長一段時(shí)間以來只能以口服的形式給藥。口服白消安的腸道吸收具有不穩(wěn)定性和不可預(yù)測性使其生物利用度有較大的變化，從而導(dǎo)致肝靜脈閉塞性疾病、肺纖維化等一些不良反應(yīng)的發(fā)生。腸胃外給藥通過將血漿藥物濃度保持在治療范圍內(nèi)的最小波動(dòng)來克服口服給藥出現(xiàn)的問題，從而顯著降低毒副作用。Busulfex?是唯一商業(yè)上可獲得的白消安腸胃外制劑，用共溶劑法由 33% 的 N,N-二甲基乙酰胺和 67% 的聚乙二醇400 溶解白消安制得。由于白消安非常容易發(fā)生水解，其靜脈注射液具有較差的物理和化學(xué)穩(wěn)定性，用 5% 葡萄糖注射液或 0.9% 氯化鈉注射液重建后僅穩(wěn)定 7 個(gè)小時(shí)[5]。且該制劑具有若干缺點(diǎn)，使用高濃度的二甲基乙酰胺具有較高的肝毒性、腎毒性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用，如幻覺、思維混亂和嗜睡等。基于此，通過對白消安進(jìn)行結(jié)構(gòu)或劑型的改造，可增大其生物利用度，改善藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)變異性，是解決上述問題的有效方法。另一方面有望改善白消安的體內(nèi)分布尤其是腫瘤組織的特異分布，使其不僅能作用于血液系統(tǒng)腫瘤，還能對實(shí)體瘤發(fā)揮療效。蘇消安是白消安的二羥基結(jié)構(gòu)改造物（圖2），已在歐洲幾個(gè)國家被批準(zhǔn)用于晚期卵巢癌的治療[6]。這一應(yīng)用說明白消安的結(jié)構(gòu)改造物用于實(shí)體瘤治療的可行性，研發(fā)白消安的納米制劑并將其用作實(shí)體瘤治療藥物具有很大的可能性?？茖W(xué)家就白消安的新劑型做了諸多探索和研究，納米遞送系統(tǒng)相較傳統(tǒng)制劑具有諸多優(yōu)點(diǎn)，有望成為一種新型高效低毒的制劑。

圖2 蘇消安結(jié)構(gòu)式

使用納米給藥系統(tǒng)將藥物靶向到特定的身體部位可能是解決藥物體內(nèi)不穩(wěn)定、生物利用度差、溶解性差、體內(nèi)吸收不良等問題的一種有效手段，納米顆粒能在血液循環(huán)系統(tǒng)中停留較長時(shí)間，并能緩慢地釋放藥物，使血漿中藥物濃度波動(dòng)較小，減少不良反應(yīng)。近年來，根據(jù)藥物的理化性質(zhì)選擇不同的納米材料作為載體制備納米遞送系統(tǒng)已取得較快的發(fā)展，在設(shè)計(jì)靶向藥物遞送系統(tǒng)時(shí)，有機(jī)、無機(jī)納米結(jié)構(gòu)如膠束、脂質(zhì)體和金屬骨架等常常用作藥物載體[7]。溶解度極低的藥物具有多種藥物傳遞問題，包括口服后生物利用度有限、外膜擴(kuò)散能力較小、給藥時(shí)需要更多的靜脈注射量和不必要的補(bǔ)充等，這些限制都可以通過將納米技術(shù)應(yīng)用于藥物傳遞系統(tǒng)來克服。納米結(jié)構(gòu)作為載藥系統(tǒng)提供藥物的方式可概括為兩種：一種是藥物主要通過疏水效應(yīng)被結(jié)合在結(jié)構(gòu)的內(nèi)腔中，當(dāng)納米結(jié)構(gòu)材料靶向遞送到特定的位置時(shí)，藥物可以從內(nèi)腔中緩慢釋放；另一種方式是藥物直接與納米載體材料結(jié)合，在這種方法中藥物釋放的時(shí)間是至關(guān)重要的，因?yàn)樗幬锟赡茉谖吹竭_(dá)靶點(diǎn)時(shí)就與載體分離，達(dá)不到靶向控釋的目的[8]。雖然納米技術(shù)應(yīng)用于藥物遞送有諸多優(yōu)點(diǎn)，但納米粒子作為載體材料所表現(xiàn)出的毒性問題也是不容忽視的。理想的納米給藥系統(tǒng)是能將藥物遞送到體內(nèi)特定器官發(fā)揮藥效的同時(shí)又幾乎沒有毒副作用，科學(xué)家們正在為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)不斷探索。目前已有不少納米藥物上市后在臨床運(yùn)用取得成功的實(shí)例，白消安納米遞送系統(tǒng)的研究還處于實(shí)驗(yàn)室階段，相信在不久的將來會(huì)取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。本文對國內(nèi)外有文獻(xiàn)報(bào)道的白消安相關(guān)納米制劑的研究歸納概述如下。

1 白消安脂質(zhì)體

脂質(zhì)體是以磷脂為基礎(chǔ)的小泡，能將許多藥物輸送到體內(nèi)的特定部位。脂質(zhì)體的分布取決于它們的大小、電荷和組成，這使其能夠進(jìn)入不同的器官。理論上無論藥物的溶解度如何，都可以由于其結(jié)構(gòu)的多樣性而被納入脂質(zhì)體，兩性霉素 B、順鉑、甲氨蝶呤和阿霉素是脂質(zhì)體制劑的臨床應(yīng)用實(shí)例。有研究人員早在 1998年就以磷脂酰膽堿（EPC）、1,2-二烯醛基-sn-甘油-3-磷酸（DOPA）和膽固醇（CHOL）為原料制備了包載白消安的單層囊泡脂質(zhì)體[9]。

繼而對制得的白消安脂質(zhì)體進(jìn)行大鼠和人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)和對小鼠骨髓的影響等系列體內(nèi)外活性評價(jià)。在大鼠體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)白消安脂質(zhì)體的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與靜脈注射游離白消安相比，白消安脂質(zhì)體有較高的表觀分布體積和較長的消除半衰期。白消安脂質(zhì)體在（0.5 ± 3.5）mg/kg 范圍內(nèi)顯示的藥代動(dòng)力學(xué)與游離白消安相當(dāng)。用14C 標(biāo)記的白消安體內(nèi)分布研究結(jié)果表明，和游離白消安相比，白消安脂質(zhì)體在骨髓和脾臟中的放射活性在 18 h 以上，顯著升高（P＜ 0.01）。說明它以骨髓和脾臟為靶點(diǎn)，在肝臟或其他已知的白消安毒性器官中沒有蓄積，是一種很有前途的臨床試驗(yàn)制劑[10]。Hassan 等[9]對 12 例患者（6 名成人和 6 名兒童）單次給予低劑量白消安脂質(zhì)體進(jìn)行人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究，結(jié)果顯示白消安脂質(zhì)體在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)在低劑量和高劑量時(shí)都呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系。在低劑量白消安脂質(zhì)體中，成人和兒童之間在藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)方面沒有顯著差異，也未檢測到與白消安脂質(zhì)體相關(guān)的毒性現(xiàn)象。實(shí)驗(yàn)觀察到小鼠靜脈注射白消安脂質(zhì)體后，在沒有其他嚴(yán)重副作用的情況下產(chǎn)生了顯著和持久的骨髓抑制，作用大于口服白消安，其生物利用度也很高，并具有良好的重現(xiàn)性。靜脈給藥的白消安脂質(zhì)體克服了口服給藥在嬰幼兒和胃腸道并發(fā)癥患者中的生物利用度低、個(gè)體間變異性高和劑量調(diào)整困難的問題。同時(shí)，適當(dāng)大小的脂質(zhì)體可靶向骨髓和脾臟并減少肺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物暴露量[11]。

此外，Chobisa 等[5]使用卵磷脂、膽固醇、吐溫 80 和甘露醇通過吸附-超聲法制備白消安的前體脂質(zhì)體制劑。采用 24 次全析因設(shè)計(jì)優(yōu)化了囊泡尺寸和包封率，并用差示掃描量熱法（DSC）、X 射線單晶衍射（PXRD）和透射電鏡（TEM）對其外觀及形態(tài)進(jìn)行了表征。DSC 和 PXRD 研究表明，白消安以非晶化的形式存在于磷脂雙層中，TEM圖像證實(shí)了白消安具有多層水泡結(jié)構(gòu)。最終優(yōu)化后的處方可自發(fā)形成（74.0 ± 1.7）nm 大小的微粒，且包封率為（72.9 ±1.5）%，較早年白消安納米遞送系統(tǒng)不高于 10% 的包封率是個(gè)良好的突破。前脂質(zhì)體制劑能顯著提高白消安的物理化學(xué)穩(wěn)定性，對 SD 大鼠的體內(nèi)研究表明，與市售注射液相比，白消安的前脂質(zhì)體制劑具有相當(dāng)?shù)拿庖咭种苹钚裕?10.62%）和相對較好的生物利用度。

2 白消安與白蛋白形成的結(jié)合型納米粒

白蛋白又稱血清蛋白，是血漿蛋白中最常見的蛋白，其來源廣泛，常見的有卵白蛋白、人血清白蛋白、牛血清白蛋白和基因重組人血清白蛋白，其中基因重組人血清白蛋白具有與血液分離的人血清白蛋白相似的結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)，能避免由血液分離白蛋白攜帶的病原體引起的交叉感染，是以白蛋白為納米載體材料的主要研究熱點(diǎn)[12]。白蛋白易溶于水且具有較長的半衰期（約 19 d），其三維結(jié)構(gòu)中含有由疏水性和正電荷基團(tuán)所組成的袋狀結(jié)構(gòu)域，能有效包載疏水性營養(yǎng)物質(zhì)、維生素和甾體激素等分子[13]，且因其自身的低毒性、低免疫原性和良好的生物相容性，是疏水性物質(zhì)體內(nèi)遞送的天然載體，被廣泛應(yīng)用于多功能納米遞送系統(tǒng)。目前以白蛋白為載體的白消安納米粒正處于研究階段。據(jù)報(bào)道，K-Ras 基因突變的胰腺癌細(xì)胞表現(xiàn)出明顯增強(qiáng)的巨胞飲功能來滿足自身獨(dú)特的營養(yǎng)需求，利用白蛋白作為巨胞飲介導(dǎo)的藥物輸送載體，理論上對 K-Ras 基因突變的胰腺癌細(xì)胞有較強(qiáng)的活性[14]。這一發(fā)現(xiàn)及白蛋白紫杉醇的成功上市使以白蛋白為載體的納米遞送系統(tǒng)成為研究熱點(diǎn)，白消安白蛋白納米粒研發(fā)成為高效低毒的臨床用藥具有較大的可能性。

3 由聚合物構(gòu)建的白消安納米粒

聚合物自發(fā)展成為藥物載體以來一直受到廣泛的青睞，源于其與脂質(zhì)體或納米混懸劑相比有較好的穩(wěn)定性，且聚合物疏水的核結(jié)構(gòu)更適合包載疏水藥物。通過選用或合成不同結(jié)構(gòu)的聚合物來構(gòu)建智能響應(yīng)或靶向釋藥的納米粒，可以實(shí)現(xiàn)藥物在治療范圍內(nèi)以較小的副作用達(dá)到最好的療效[15]。有研究報(bào)道白消安對幾種合成的聚合物材料有較好的親和力，這為白消安納米給藥系統(tǒng)的發(fā)展提供了新思路。

為了避免白消安的肝臟蓄積并防止其在水介質(zhì)中迅速降解，許多人試圖用納米材料作為載體包載白消安，但由于白消安對許多納米載體的親和力較低，它在載體中往往負(fù)載量較低[約 ≤ 5%（w/w）]且釋放速度較快，在制備過程中大量藥物會(huì)從納米粒子中泄漏。Layre 等[16]建立了以聚氰基丙烯酸異丁酯（PIBCA）為載體的新型復(fù)合殼納米粒子，能包載比其他聚合物更多的白消安。但該納米粒子疏水比表面積大，易被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)迅速識別，幾分鐘內(nèi)就被從血液中清除，而且重復(fù)使用會(huì)在肝臟和脾臟中累積，可能會(huì)增加肝靜脈閉塞性疾病的發(fā)生。基于此，Layre 等[17]通過在疏水納米粒子表面修飾聚己內(nèi)酯-聚乙二醇（PCL-PEG）二嵌段共聚物以獲得長循環(huán)納米粒，制備了一種新型復(fù)合核-殼納米顆粒，能夠?qū)?PIBCA 有效包封白消安的能力與PCL-PEG 的優(yōu)異“隱身”性能結(jié)合起來。這種復(fù)合納米粒子是在不添加任何表面活性劑的情況下，以不同的質(zhì)量比將PCL-PEG 和 PIBCA 用共沉淀法制備所得，其中“核”基本上由 PIBCA 聚合物形成，“殼”由 PCL-PEG 二嵌段共聚物形成，與單個(gè) PCL-PEG 納米顆粒相比，使用 PIBCA形成核芯的納米顆粒藥物量增加 2～4 倍，混合物中PIBCA 含量越高，載藥量越高。這種新型復(fù)合殼納米粒子作為載體是疏水性藥物制備納米遞送系統(tǒng)時(shí)提高包封率和載藥量的不錯(cuò)選擇。

考慮到白消安具有較高的偶極矩可能存在特定的偶極-偶極相互作用的情況[18]，Layre 等[19]嘗試了 5 種不同的聚氰基丙烯酸酯（PACA）聚合物來實(shí)現(xiàn)白消安的高效包封。通過納米沉淀法制備納米顆粒并對該聚合物進(jìn)行處方優(yōu)化，考察白消安在納米顆粒中的完整性，并對其體外釋藥行為也進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示，聚氰基丙烯酸異丁酯和聚氰基丙烯酸乙酯對白消安的包載效率[約為 5.9%（w/w）]最高，粒徑約為 210 nm，納米粒子的產(chǎn)率為 71%（w/w）。1H-NMR譜表明白消安在該聚合物納米顆粒中能保持結(jié)構(gòu)的完整性，且該聚合物中沒有白消安的降解產(chǎn)物存在。分子模擬表明，白消安分子中丁磺酸基的甲基磺酸鹽與 PIBCA 的腈基之間存在特定的偶極-偶極相互作用，可以解釋 PIBCA 包封大量白消安的有效性。在水或大鼠血漿中的體外釋藥實(shí)驗(yàn)表明，納米顆粒中的白消安在前 10 min 快速釋放，在接下來的 6 h 緩慢釋放。PIBCA 作為載體的納米遞送系統(tǒng)雖然有藥物突釋的缺點(diǎn)，但能避免白消安在制備過程中的降解且能保留白消安結(jié)構(gòu)的完整性，如前所述可考慮用 PCL-PEG 等具有“隱身”性能的共聚物對載體表面進(jìn)行修飾以克服突釋問題。

用于治療癌癥的功能性納米粒由于其固有的物理性質(zhì)、長的血液循環(huán)時(shí)間、特異性靶向能力及較強(qiáng)的細(xì)胞攝取率引起廣泛關(guān)注[20]。Ye 等[21]設(shè)計(jì)了含有磁性量子點(diǎn)和白消安的可生物降解聚合物囊泡，既能在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)多模態(tài)生物成像，又能將抗癌藥物有效遞送到特定器官發(fā)揮作用。他們采用乳化蒸發(fā)法將超順磁性氧化鐵納米粒子（SPION）、摻錳硫化鋅量子點(diǎn)（Mn:ZnS-QDs）和白消安包覆在聚乳酸（PLGA）納米粒子中，制備了 PLGA 囊泡。在該納米遞送系統(tǒng)中，SPION 用于體內(nèi)核磁共振成像，Mn:ZnS-QDs用于體外熒光成像。制備時(shí)首先將這兩種作為成像劑的疏水性 SPION 粒子和 Mn:ZnS-QDs 分別制造成納米級顆粒，接著通過水包油乳化法制備有效截留了成像劑和白消安的 PLGA 囊泡，隨后在室溫下蒸發(fā)揮發(fā)性有機(jī)相。制備出的納米粒子粒徑為 100 nm 左右，白消安在 PLGA 囊泡中的包封率為（89 ± 2）%。研究者根據(jù)負(fù)載的 Mn:ZnS-QDs固有的熒光特性，評估了 J774A 小鼠巨噬細(xì)胞系中PLGA-SPION-Mn:ZnS 納米顆粒的細(xì)胞吸收效應(yīng)。結(jié)果顯示，用納米顆粒處理的細(xì)胞在孵育 24 h 后具有最大的熒光強(qiáng)度，表明細(xì)胞對納米粒子有較高的吸收效率。該載藥系統(tǒng)的藥物釋放模型顯示在初期會(huì)呈現(xiàn)一個(gè)突釋過程，之后白消安以持續(xù)的速率緩慢釋藥 5～6 h，使用表面涂層或其他精確控制藥物釋放速率的方法可建立穩(wěn)定的零級釋放曲線。

諸如上述的多功能納米載體聚合物囊泡可用于控制藥物的傳遞、疾病發(fā)展的成像和治療效果的隨訪，有望發(fā)展為疾病診斷和治療的新工具。除上述 PLGA 囊泡外，Ye 團(tuán)隊(duì)[22]在后續(xù)的研究中又研發(fā)了包裹白消安和 SPION 的PEG-PCL 膠束，與 PLGA 聚合物囊泡相比，PEG-PCL 膠束無突釋效應(yīng)，藥物能在給藥后的 10 h 內(nèi)緩慢持續(xù)釋放。此膠束中白消安的包封率為 83%，熒光素標(biāo)記的 PEG-PCL膠束顯示對 J774A 細(xì)胞的體外攝取具有時(shí)間依賴性，培養(yǎng)24 h 后可觀察到最大攝取量。采用活體熒光成像技術(shù)研究了 VivoTag 680 XL 修飾的 PEG-PCL 膠束在 Balb/c 小鼠體內(nèi) 48 h 內(nèi)的生物分布。通過活體器官顯像和組織學(xué)檢查，對實(shí)時(shí)活體成像結(jié)果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)靜脈給藥后 4 h，PEG-PCL 膠束先在肺內(nèi)高度分布，然后在肝臟和脾臟中重新分布和積累，且在所研究的主要器官中未發(fā)現(xiàn)任何病理損害。因此，具有生物相容性的可生物降解 PEG-PCL 膠束能有效負(fù)載造影劑和抗癌藥物，是有效的多模式成像劑和良好的藥物載體，該給藥系統(tǒng)在體內(nèi)具有較好的治療效果和實(shí)時(shí)跟蹤功能，對高效給藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)具有重要意義。近年來，此類多功能響應(yīng)性納米藥物遞送系統(tǒng)由于其增強(qiáng)的滲透性和保留效應(yīng)而被廣泛研究用于癌癥治療，這些系統(tǒng)能夠控制藥物生物分布以響應(yīng)特定刺激，無論是外源性的刺激（溫度變化、磁性或光照）還是內(nèi)源性的刺激（pH 變化或酶濃度）[23]。與傳統(tǒng)給藥系統(tǒng)相比，多功能納米給藥系統(tǒng)具有體內(nèi)成像、多靶點(diǎn)功能和聯(lián)合給藥等方面的潛力，能有效地減輕化療和常規(guī)給藥方式對人體的損傷，為腫瘤的精準(zhǔn)和個(gè)性化治療提供了新思路。

4 金屬有機(jī)骨架納米粒

如前所述，白消安對可生物降解的聚合物納米載體的親和力較低，使其包封率也較低，且其原料藥在納米粒子的制備過程中往往會(huì)發(fā)生藥物結(jié)晶等問題，阻礙了白消安在納米遞送系統(tǒng)方面的發(fā)展[24]。為了安全使用，納米懸浮液不應(yīng)含有任何游離的白消安晶體。為了克服這些缺點(diǎn)，Chalati等[25]在 2011年以多孔結(jié)晶鐵（Ш）羧酸鹽為載體制備的金屬有機(jī)骨架（MOFs）納米粒顯示出了較高的白消安包載量（25%）。這意味著當(dāng)藥物劑量達(dá)到治療目的時(shí)所需載體材料的數(shù)量可以相應(yīng)地減少，可以增強(qiáng)給藥時(shí)患者的依從性，無論從工業(yè)方面和適用性方面都有一定的競爭優(yōu)勢。MOFs僅通過強(qiáng)離子共價(jià)鍵、無機(jī)亞基和易于調(diào)節(jié)的有機(jī)接頭（羧酸鹽）連接，具有較高的孔隙率和較規(guī)則的結(jié)晶骨架。在MOFs 納米系統(tǒng)中最大的優(yōu)點(diǎn)是沒有白消安晶體，在以往的研究中，由共沉淀法制備白消安負(fù)載的納米粒子常會(huì)在懸浮液系統(tǒng)中形成大量的白消安晶體。而 Chalati 等采用簡單的混懸方法將白消安浸漬到懸浮的納米粒子空隙中，避免了白消安的結(jié)晶。因?yàn)樵谡麄€(gè)包封過程中，白消安的增溶介質(zhì)是相同的，且該溶劑中的最大溶解度僅為藥物最大溶解度的80%。在包封過程中，當(dāng)白消安被吸附到納米粒子的孔隙中時(shí)，介質(zhì)中白消安的濃度降低避免了其在溶液中過飽和結(jié)晶析出。總之，MOFs 納米粒因其較高的孔隙率以及親水-疏水的內(nèi)部微環(huán)境很好地適應(yīng)了白消安的兩親性，制備出了白消安包載量高達(dá) 25%、粒徑大小保持在（140 ± 25）nm 范圍的納米遞送系統(tǒng)。MOFs 作為載體保持了白消安原有的分子形式，防止了其結(jié)晶和降解，且白消安能從載體中完全釋放出來，MOFs 納米粒具有組成、結(jié)構(gòu)、孔徑可調(diào)，孔容大、無毒性等特點(diǎn)，具有良好的應(yīng)用前景。

對該白消安的 MOFs 納米粒進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究。結(jié)果表明，與市售的白消安注射液 Busulfex?相比，在前 8 小時(shí)，MOFs 納米粒的血清白消安濃度較低，24 h 后，兩種劑型的白消安在器官中的積累沒有明顯的差異[24]。在尿液中可觀察到，與包載了白消安的納米粒相比，空的 MOFs 納米粒的清除速度更快，這可能是由于藥物摻入后納米粒的表面電荷從負(fù)電荷到正電荷的電位變化所致[26]。

金屬納米材料不僅可以作為載體包載白消安，還有研究表明金屬納米粒如銀粒子與白消安共同作用能增加白消安的療效。銀納米顆粒和白消安對 THP-1 細(xì)胞有廣泛的細(xì)胞毒性。銀納米顆粒是由其自身的納米尺寸、比表面積和表面功能化而產(chǎn)生的細(xì)胞毒性。白消安的細(xì)胞毒性是由于其能導(dǎo)致 DNA 的烷基化，這種烷基化導(dǎo)致 DNA 交聯(lián)，使 DNA的復(fù)制和翻譯受阻。銀納米粒具有的協(xié)同效應(yīng)在抗腫瘤方面起著重要作用，有助于藥物在癌細(xì)胞中聚集和運(yùn)輸，并阻礙腫瘤的代謝和增殖。當(dāng)銀納米粒與白消安混合使用時(shí)，銀納米?？赡軙?huì)破壞細(xì)胞膜，導(dǎo)致細(xì)胞的通透性被破壞，從而增加對藥物的吸收。研究發(fā)現(xiàn)，銀納米粒與白消安的聯(lián)合使用比單獨(dú)使用白消安具有更好的抗瘤活性[27]。

5 結(jié)論與展望

白消安是一種獨(dú)特的雙功能烷化劑，低劑量白消安用于慢性粒細(xì)胞白血病的緩解治療，其主要針對機(jī)體中緩慢增殖或非增殖細(xì)胞，在殺死白血病細(xì)胞的同時(shí)還會(huì)導(dǎo)致正常組織損傷；高劑量白消安常與環(huán)磷酰胺或其他細(xì)胞毒藥物聯(lián)用作為造血干細(xì)胞移植前的預(yù)處理方案，基于白消安的聯(lián)合用藥是全身放射治療的重要替代方案，許多臨床試驗(yàn)證明了此方案有較好的療效[28]。不幸的是，不可預(yù)測的胃腸道吸收和個(gè)體間差異顯著的生物利用度限制了白消安的大量使用，實(shí)現(xiàn)此藥的胃腸外給藥是解決上述問題行之有效的方法，但白消安的低溶解度和在水性介質(zhì)中較差的穩(wěn)定性阻礙了這一方法的發(fā)展。

近年來，納米給藥系統(tǒng)為許多限制化療的藥物提供了新的策略[29]。隨著納米給藥系統(tǒng)對腫瘤治療研究的深入，實(shí)現(xiàn)抗癌藥物的靶向控制，以納米技術(shù)為基礎(chǔ)的藥物遞送系統(tǒng)在腫瘤診斷及治療中的應(yīng)用是一種可行且有效的策略[30]。它能在很大程度上緩解諸如白消安這類難溶性化療藥物的生物利用度差和個(gè)體間差異大等問題，還能克服體內(nèi)許多如生物、生物物理和生物醫(yī)學(xué)方面阻礙抗癌藥物成功傳遞的屏障，以一種持續(xù)、控釋的方式提供抗癌藥物到特定的部位[31]，減少藥物的毒副作用，是一種精準(zhǔn)高效的給藥方式。但是，白消安自應(yīng)用于臨床以來至今仍無納米遞送系統(tǒng)問世，盡管科學(xué)家們?yōu)榇俗隽酥T多探究，目前為止與其相關(guān)的納米遞送系統(tǒng)仍處于實(shí)驗(yàn)室研究階段。究其原因可能為：①小分子藥物白消安與納米載體的親和力較低，制備時(shí)只有少部分藥物晶體能與載體有效結(jié)合，且制備完成后藥物也可能從載體中泄漏；②白消安在水中容易發(fā)生水解，降解生成四氫呋喃和甲磺酸并失活，制備時(shí)限制了水性介質(zhì)的使用；③白消安在水性介質(zhì)中還容易結(jié)晶，在制備過程中會(huì)有藥物晶體析出，安全的納米懸浮液不應(yīng)含有任何白消安晶體。上述問題可能是限制白消安納米遞送系統(tǒng)發(fā)展的一些因素，雖然其研究開發(fā)存在一定的難度，但基于白消安對干細(xì)胞抑制作用的清髓方案是骨髓移植的中心環(huán)節(jié)之一，白消安在骨髓移植中具有不可或缺的地位，結(jié)合其目前使用中遇到的問題，開發(fā)白消安的納米遞送系統(tǒng)能解決實(shí)際問題，意義重大。可考慮對現(xiàn)有納米載體的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造或開發(fā)新的適用于包載白消安的載體材料來制備相關(guān)納米遞送系統(tǒng)，以期獲得安全有效、毒副作用小、包載效率高的納米載體，讓白消安更好地發(fā)揮臨床作用。