2型糖尿病血糖控制預測模型及列線圖的建立與驗證*

楊恒博，吳行偉，袁 蓉，高秀容△

1.成都醫(yī)學院 藥學院(成都610500)；2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院(成都610072)

國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計，全球成人糖尿病患者數(shù)量高達4.25億，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)占患者總數(shù)的90%以上。中國是世界上T2DM患者數(shù)量最多的國家[1]，T2DM的流行對國家和社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔[2]，控制T2DM及其并發(fā)癥是當今衛(wèi)生健康領域的重要工作。

糖化血紅蛋白(HbA1c)能反映T2DM患者過去2～3個月的平均血糖水平，是評價T2DM患者血糖控制情況的重要指標[2-4]。HbA1c每降低1%，任何與糖尿病相關的終點事件發(fā)生風險降低21%，心肌梗死風險降低14%，卒中風險降低12%，外周血管疾病導致截肢的風險降低43%，心衰風險降低16%[5-6]。但研究[7]報道，我國接受治療的T2DM患者的HbA1c控制達標率僅為39.7%，HbA1c控制率低下將導致患者生命質(zhì)量進一步下降。因此，有必要對T2DM患者進行血糖控制風險篩查并采取針對性的干預措施,以降低其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展風險。

列線圖或稱諾莫圖，建立在多因素回歸分析的基礎上，使用多個臨床指標值來預測一定臨床結(jié)局的發(fā)生概率[8]。本研究收集T2DM患者的相關信息，以HbA1c值為結(jié)局指標，建立2種適用于不同條件的Logistics回歸模型并繪制成列線圖，對患者未來2～3個月的血糖控制情況做出預測，為針對性的T2DM管理提供一種決策工具。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2018年3月至2019年10月于四川省人民醫(yī)院就診的T2DM患者720例為研究對象。T2DM患者定義為符合指南診斷標準[3]，有糖尿病史，目前正在服用降糖藥物者。納入標準：1)問卷調(diào)查當日已檢查HbA1c的T2DM患者；2)使用糖尿病指南推薦藥物治療的患者；3)愿意參加研究的患者。排除標準：1)降糖方案維持時間<2個月的患者(藥物治療時間不足2個月或2個月內(nèi)更換過藥物治療方案)；2)年齡<18周歲的患者；3)妊娠糖尿病與貧血患者；4)預期壽命不長的患者(合并有惡性腫瘤、顯著心血管危象的患者)。本研究已通過四川省人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的倫理審查。

1.2 數(shù)據(jù)收集

由經(jīng)過培訓的調(diào)查者使用統(tǒng)一制定的調(diào)查問卷對T2DM患者進行面對面問卷調(diào)查，共發(fā)放問卷750份，排除有缺失信息的問卷30份，回收有效問卷720份，問卷有效率96%。收集的患者信息包括：年齡、民族、性別、身高、體重、腰圍、婚姻狀態(tài)、文化程度、糖尿病家族史等人口學特征；糖尿病病程、降糖藥物費用、現(xiàn)有降糖方案等降糖治療信息；前次HbA1c監(jiān)測值、空腹血糖監(jiān)測頻率等自我血糖監(jiān)測情況；本次檢查的HbA1c值與空腹血糖值等實驗室檢查指標；飲食與運動情況；采用Morisky服藥依從性量表(Morisky Medication Adherence Scale, MMAS-8)評價患者用藥依從性[9](依據(jù)量表使用規(guī)則，得分<6分為依從性差、6.0～7.5分為依從性一般、≥8分為依從性好)。

當次血糖檢查結(jié)果依據(jù)檢查報告單收集并記錄，以往檢查結(jié)果由檢查報告或患者報告產(chǎn)生，如有必要查詢門診電子病歷系統(tǒng)。收集的數(shù)據(jù)由Excel匯總，采用1人錄入、2人核查的方式保證數(shù)據(jù)納入的準確性。

1.3 結(jié)局指標

多數(shù)非妊娠成年T2DM患者合理的HbA1c控制目標為<7%[3-4]。根據(jù)患者納入研究時的HbA1c值分為血糖控制組(HbA1c<7%)和血糖未控制組(HbA1c≥7%)，患者的HbA1c值均由四川省人民醫(yī)院美艾利爾AS100分析儀檢測。

1.4 統(tǒng)計學方法

統(tǒng)計分析由Empower Stats完成。本研究根據(jù)EPV計算方法認為樣本量充足[10]，對臨床預測模型研究內(nèi)容的報告遵循TRIPOD聲明[11]。2018年3月至2019年6月的503例作訓練集用于建立模型， 2019年6-10月收集的217例作驗證集用于驗證模型。連續(xù)性變量以中位數(shù)(四分位間距)表示，分類變量以例數(shù)(%)表示。血糖控制組和未控制組組間的連續(xù)性變量比較采用Kruskal Wallis秩和檢驗，分類變量采用2檢驗。對組間比較有差異的指標進行多因素逐步AIC回歸分析，AIC值越小的模型性能越優(yōu)?；貧w分析后建立Logistic模型1。剔除前次HbA1c值，建立Logistic模型2。使用ROC曲線評價模型區(qū)分度，使用校準度曲線評價模型預測一致性。檢驗水準α除特別說明外均設定為0.05。

2 結(jié)果

2.1 研究對象基本資料比較

720例T2DM患者中位數(shù)年齡為59歲，中位數(shù)糖尿病病程為6年，男424例，女296例；血糖控制組384例，血糖未控制組336例。兩組在糖尿病病程、文化程度、服藥依從性、前次HbA1c值、空腹血糖值、胰島素使用種類、運動時間、是否合理進食、中心性肥胖方面比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05) (表1) 。

表1 研究對象基本資料比較[M(P25,P75),n(%)]

2.2 逐步回歸分析結(jié)果

將兩組存在差異的指標納入逐步AIC回歸分析，發(fā)現(xiàn)由文化程度、服藥依從性、前次HbA1c值、糖尿病病程、空腹血糖值、使用胰島素種類、運動時間、是否合理進食構建的Logistic模型1具有最小的AIC值，為518；剔除前次HbA1c值，由文化程度、服藥依從性、糖尿病病程、空腹血糖值、使用胰島素種類、運動時間、是否合理進食構建的Logistic模型2的AIC值為612。模型1與2的AIC值小，說明在避免過擬合的情況下，模型1比模型2能更好擬合數(shù)據(jù)(表2)。

表2 逐步AIC回歸分析結(jié)果

2.3 模型評價結(jié)果

模型1在訓練集的AUC值為0.799、驗證集的AUC為0.841，說明模型1的區(qū)分度良好。模型2在訓練集的AUC為0.759、驗證集的AUC值0.812，說明模型2的區(qū)分度較好；模型1與模型2在驗證集的校準曲線基本貼近標準線，說明模型及其列線圖的預測值和實際觀察值一致性較好(圖1～4)。

圖1 模型1的ROC曲線(D set：訓練集；V set：驗證集)

圖2 模型2的ROC曲線(D set：訓練集；V set：驗證集)

圖3 模型1在驗證集中的校準圖

圖4 模型2在驗證集中的校準圖

2.4 預測模型的列線圖繪制

使用R軟件對T2DM患者基本信息及相關指標進行賦值。以前次HbA1c值賦值為100分，再以文化程度、服藥依從性、糖尿病病程、空腹血糖值、胰島素使用種類、運動時間、是否合理進食對應的回歸系數(shù)繪制了模型1的列線圖。以糖尿病病程賦值為100分，再以文化程度、服藥依從性、空腹血糖值、胰島素使用種類、運動時間、是否合理進食的回歸系數(shù)繪制了模型2的列線圖。通過列線圖，得到研究對象單項指標對應的分值，將所有指標對應分值求和，可找到患者未來2～3個月血糖控制不佳的風險，為臨床提供可靠的證據(jù)。如某T2DM患者測得HbA1c值為8%、空腹血糖值6.5 mmol/L，初中學歷，糖尿病病程10年，查MMAS-8表的服藥依從性一般，運動時間<30 min/d，目前使用一種胰島素，未合理進食。參照模型1列線圖，得總分182分，則該患者2～3個月后血糖控制不佳的風險為85%。又如某T2DM患者前次HbA1c值未知，但知道其余預測因子， 可參照模型2列線圖，得到該患者未來血糖控制不佳的風險(圖5)。

圖5 預測模型的列線圖繪制

3 討論

近年來，隨著醫(yī)療水平的不斷提高，T2DM患者的平均生存時間也逐漸延長，然而血糖控制率低下導致了患者生命質(zhì)量下降，因此，有必要早期對T2DM患者的個體血糖控制發(fā)生風險進行精確量化，并盡早制定個體化控糖方案以降低其并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的風險。既往有關T2DM預測的研究多為患病風險評估[12]、有關T2DM血糖控制研究多是探討影響因素[13]，整合預測因素并構建血糖控制風險模型的研究較少。本研究以患者的HbA1c作為血糖控制的判斷標準與結(jié)局指標，建立Logistic回歸預測模型，可對個體2型糖尿病患者未來2～3個月的血糖控制風險與血糖控制手段的有效性做出評估。

本研究對模型各項預測指標的考慮主要是基于臨床的可行性和經(jīng)濟負擔，如果某個預測指標不會帶來太多額外的經(jīng)濟負擔，即使對模型預測能力的提升并不太顯著，也將其納入模型中。本研究使用了單因素分析、逐步AIC回歸法篩選變量，其中AIC法是赤池(Akaike)于1977年提出的一種兼顧模型復雜度和擬合數(shù)據(jù)優(yōu)良性的變量篩選方法[14]。篩選后的指標包括文化程度、前次HbA1c值(最近的HbA1c值)、服藥依從性、糖尿病病程、空腹血糖值、使用胰島素種類、運動時間、是否合理進食都是臨床較容易獲得的。但考慮仍有部分患者未測HbA1c，模型1無法對這部分患者進行預測，因此剔除了前次HbA1c，構建了模型2。兩模型在驗證集中均具有良好的區(qū)分度和校準度,其中模型1的表現(xiàn)更好，因此，可先選擇模型1對患者進行預測。這樣將兩種模型的各預測指標量化轉(zhuǎn)換為列線圖，通過列線圖低成本、已采集的指標，計算出患者未來2～3個月的血糖控制風險，再給出針對性的預防與控制措施，有利于實現(xiàn)醫(yī)療資源的合理分配。

本研究發(fā)現(xiàn)運動時間與合理進食是血糖控制的關鍵預測因素、與血糖控制具有較強相關性，與既往研究[15-16]相符。本研究發(fā)現(xiàn)糖尿病病程對血糖控制情況具有預測作用，且病程較長的患者不易控制血糖，推測是由于隨著病程的增加，患者的胰島素抵抗作用也加強，同時越來越依賴外來降糖手段，因此其血糖控制風險也增加[17]；此外，使用了胰島素的患者說明了其現(xiàn)階段血糖控制水平比一般T2DM患者差，因此其未來的血糖控制風險也較高[18]；本研究還發(fā)現(xiàn)患者目前的HbA1c值對血糖控制風險具有預測作用，說明既往HbA1c高的患者未來血糖控制風險也較高；本研究排除了治療方案維持時間不足2個月的患者，以保證空腹血糖值等指標的預測作用，并發(fā)現(xiàn)空腹血糖控制差的患者未來的血糖控制風險高，與既往研究[19]相符；研究發(fā)現(xiàn)文化程度對血糖控制具有一定預測作用，推測是不同文化程度的患者對疾病重視程度不同造成的，文化程度越高，健康意識越強，可自覺預防、及時就醫(yī)[20]；患者服藥依從性對T2DM的治療非常重要，本研究采用Morisky等[9]于2008年編制的MMAS-8來測量患者用藥依從性，經(jīng)王潔等[21]證實問卷信效度較好，且簡單、可靠、實用，可作為臨床工具用于評估T2DM患者的用藥依從性。本研究也證實MMAS-8對T2DM患者血糖控制有一定的預測作用，評分越低，患者服藥依從性越差，血糖控制風險越高。

綜上所述，本研究對T2DM患者血糖控制相關預測因素進行了分析和篩選，并利用列線圖對預測模型進行可視化呈現(xiàn)。列線圖適用范圍廣泛，能有效預測T2DM患者未來2～3個月血糖控制的風險概率，有助于提高此類患者的早期識別和篩選能力。本研究也存在局限之處，所有數(shù)據(jù)均來自西南地區(qū)單中心醫(yī)院，模型外推應用受到一定限制，為得到適用范圍更廣的模型還需要納入多中心、不同地區(qū)的樣本。