經(jīng)皮超聲電導(dǎo)透入前列地爾在糖尿病足潰瘍治療中的應(yīng)用

李 健，余 蘭，王 珩，王明才

(四川省自貢市第一人民醫(yī)院：1.內(nèi)分泌科;2.超聲醫(yī)學(xué)科 643000)

糖尿病足潰瘍傳統(tǒng)治療方法以“局部清創(chuàng)、改善循環(huán)、抗感染、代謝調(diào)節(jié)”等為主，近年來一系列新技術(shù)新材料的應(yīng)用使糖尿病足潰瘍的綜合療效得到不斷提高，但費(fèi)用昂貴，且潰瘍創(chuàng)面的愈合仍然是難點(diǎn)。前列地爾作為一種血管擴(kuò)張劑廣泛應(yīng)用于糖尿病外周血管病變。除靜脈用制劑，國內(nèi)外目前尚有乳膏及尿道栓兩種外用劑型，后兩者主要用于治療性能障礙,且不良反應(yīng)輕微[1-2]。本研究旨在探討經(jīng)皮超聲電導(dǎo)透入前列地爾在糖尿病足潰瘍治療中的臨床價值及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年3月至2019年6月本院內(nèi)分泌科收治的糖尿病足患者89例(Wagner 2～3級),分為靜脈組30例、外用組22例和聯(lián)合組37例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診糖尿?。?2)糖尿病足Wagner 2～3級。Wagner 2級定義為軟組織感染，Wagner 3級定義為深部組織感染但不累及骨；(3)入院經(jīng)血管彩超、計(jì)算機(jī)斷層攝影血管造影術(shù)(computed tomography angiography，CTA)或磁共振血管造影(magnetic resonance angiography，MRA)等影像學(xué)檢查確診下肢外周動脈病變，并根據(jù)泛大西洋學(xué)會聯(lián)盟分級評估外周動脈病變程度。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)Wagner分級為0級、累及骨的3級和3級以上者；(2)伴有嚴(yán)重心、肝、腎功能異常及出血傾向者；(3)1個月內(nèi)有下肢血管重建術(shù)史者；(4)妊娠哺乳期患者；(5)有精神等疾病無法或不愿合作者、失訪和意外死亡者。研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。3組患者年齡、性別、BMI、糖尿病病程、空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)、血脂、并發(fā)癥、合并癥、Wagner分級及創(chuàng)面大小等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 3組患者一般資料比較

續(xù)表1 3組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1基礎(chǔ)治療

3組患者均接受以下治療，(1)控制血糖：所有患者均接受胰島素泵治療方案，根據(jù)快速血糖檢測調(diào)整劑量(美國強(qiáng)生公司血糖儀測定)，直至FBG均控制在5.0～8.0 mmol/L，餐后2 h血糖6.0～10.0 mmol/L；(2)抗感染：入院后根據(jù)感染創(chuàng)面經(jīng)驗(yàn)選擇用藥，根據(jù)后續(xù)細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用合適的抗菌藥物；(3)局部創(chuàng)面給予糖尿病皮膚潰瘍標(biāo)準(zhǔn)處理(清創(chuàng)、引流、減壓、更換敷料、保濕等)；(4)抗血小板、改善微循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)治療；(5)降壓、調(diào)脂及營養(yǎng)支持治療等。

1.2.2干預(yù)方法

靜脈組患者均給予前列地爾(北京泰德制藥股份有限公司)10 μg靜脈注射，每天1次；外用組采用超聲電導(dǎo)儀和凝膠貼片(北京諾亞同舟醫(yī)療技術(shù)有限公司標(biāo)準(zhǔn)號：YZB/京0426-2015)，在足部潰瘍近心端選擇1個部位進(jìn)行透藥治療，電壓220 V，有效超聲輸出功率1.5 W。透藥部位凝膠貼片注入前列地爾注射液5 μg，每天2次，每次30 min，每次治療結(jié)束保留貼片于透藥部位30 min后去除。聯(lián)合組則同時給予每天1次前列地爾注射液10 μg靜脈注射和潰瘍局部區(qū)域5 μg前列地爾經(jīng)皮超聲電導(dǎo)透入每天2次，連續(xù)4周。

1.2.3后續(xù)治療

3組患者干預(yù)治療4周后，均轉(zhuǎn)到創(chuàng)面修復(fù)門診。院外繼續(xù)給予胰島素控糖、抗血小板、改善微循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)及降壓、調(diào)脂等治療，潰瘍創(chuàng)面定期于慢性創(chuàng)面修復(fù)門診換藥等。

1.3 觀察指標(biāo)

創(chuàng)面愈合率：采用佳能數(shù)碼相機(jī)拍攝創(chuàng)面，Image J軟件分析其面積(長×寬)，將探針探入至潰瘍內(nèi)部,并測量潰瘍深度,對其進(jìn)行估算。愈合率=(初始體積-治療后體積)/初始體積×100%，體積=長×寬×0.785 4×深度(橢圓公式)[3]。愈合時間：創(chuàng)面?zhèn)谕耆掀せ钑r間即為愈合時間，此過程需肉眼觀察。截肢率：是指所有下肢小關(guān)節(jié)的截除(包括遠(yuǎn)節(jié)趾關(guān)節(jié)等)，在觀察期間內(nèi)各小組出現(xiàn)截肢的患者數(shù)占整個小組數(shù)量的百分比即為截肢率；踝肱指數(shù)(ankle brachial index，ABI)=踝動脈壓/肱動脈壓：采用周圍血管多功能檢查儀檢測各動脈壓(美國Nicolet公司VersaLab se型)；經(jīng)皮氧分壓(transcutaneous oxygen pressure，TcPO2)檢測：采用丹麥雷度公司生產(chǎn)的TCM400經(jīng)皮氧分壓監(jiān)測儀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 3組患者治療前后ABI和TcPo2的比較

3組患者基線TcPo2、ABI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.304，P=0.468；F=0.212，P=0.809)。治療1個月，靜脈組先后有2例、外用組1例、聯(lián)合組3例患者轉(zhuǎn)骨科行截肢術(shù)，均為Wagner 3級。剩余83例患者中，靜脈組患足TcPo2、ABI較治療前有升高趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-1.166，P=0.249；t=-0.668,P=0.507)；外用組TcPo2較治療前明顯升高(t=-2.236，P=0.02)，但ABI較治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-0.894,P=0.264)；聯(lián)合組TcPo2、ABI較治療前有明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-4.497，P=0.000；t=-1.252,P=0.028)。3組患者治療后比較，外用組、聯(lián)合組患者TcPo2較靜脈組明顯升高，其中聯(lián)合組最高(F=6.273，P=0.012)；聯(lián)合組ABI較其余2組升高更明顯，靜脈組和外用組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=4.800，P=0.032)，見表2。

表2 3組患者治療前后患肢循環(huán)改善情況比較

2.2 3組患者糖尿病足潰瘍愈合情況比較

治療1個月，3組患者愈合率組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=5.520，P=0.006)，其中外用組愈合率較靜脈組有升高趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)合組愈合率明顯高于靜脈組和外用組。隨訪3個月，3組患者創(chuàng)面愈合時間組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=11.738，P=0.000)，外用組創(chuàng)面愈合時間較靜脈組縮短(P=0.034)，聯(lián)合組患者創(chuàng)面愈合時間明顯短于靜脈組和外用組(P=0.000，P=0.037)。3組患者總截肢率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.279，P=0.870)，見表3。

表3 3組患者療效比較(n)

2.3 不良反應(yīng)和安全性

治療期間，聯(lián)合組3例患者初次用藥后出現(xiàn)局部皮膚輕微發(fā)紅，2 h之內(nèi)自行緩解。3組患者治療全程均未出現(xiàn)感染加重或新發(fā)感染(包括潰瘍局部及全身性)，無栓塞及出血類疾病發(fā)生，無心、肝、腎功能明顯改變，亦未見其他不良反應(yīng)。

3 討 論

糖尿病足潰瘍由于局部糖基化終產(chǎn)物蓄積、微循環(huán)障礙、感染及微環(huán)境污染等多因素共同作用，導(dǎo)致創(chuàng)面修復(fù)程序被打破，潰瘍難以愈合，是糖尿病最嚴(yán)重、治療難度最大和花費(fèi)最高的慢性并發(fā)癥之一，也是糖尿病創(chuàng)外傷性截肢的最主要原因[4]。

病變部位廣泛微循環(huán)障礙、微血栓形成，導(dǎo)致傳統(tǒng)靜脈用藥難以達(dá)到潰瘍局部并形成有效的血藥濃度，發(fā)揮應(yīng)有的療效。近年來，諸如生長因子、凝膠、生物工程產(chǎn)品、脛骨橫向骨搬運(yùn)、蜂蜜等[3,5-7]新材料、新方法在臨床上不斷嘗試，為創(chuàng)面修復(fù)開辟了新的治療途徑，但是“設(shè)備條件、操作難度、費(fèi)用及無法切實(shí)有效地解決局部微循環(huán)障礙”等問題使其在臨床上的應(yīng)用受到極大限制。目前，除了有效的清創(chuàng)、合理的敷料選用及經(jīng)典的負(fù)壓創(chuàng)面處理技術(shù)外，其他諸多方法仍然缺乏充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[8]。

經(jīng)皮透入作為口服及靜脈注射藥物的一種補(bǔ)充或替代方式近年被廣泛應(yīng)用于臨床，各種增強(qiáng)藥物滲透性方式的發(fā)展，更是極大地拓展了經(jīng)皮藥物透入的臨床應(yīng)用[9]。前列腺素E1乳膏局部外用治療男性勃起功能障礙，被證實(shí)安全有效，已廣泛應(yīng)用于臨床。此外，國內(nèi)也有用于難愈合性褥瘡和潰瘍的治療報道[10-11]。遵循這一思路，本研究在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上，比較前列地爾不同應(yīng)用途徑(靜脈、外用、靜脈+外用聯(lián)合)對糖尿病足潰瘍的療效。

研究結(jié)果顯示，與靜脈組比較，局部組TcPo2升高明顯，ABI也有升高趨勢，提示前列地爾外用改善糖尿病足潰瘍局部微循環(huán)效果優(yōu)于靜脈途徑，而靜脈和局部外用聯(lián)合則效果更佳。3組患者治療1個月后潰瘍愈合率存在明顯差異，外用組愈合率較靜脈組有增高趨勢，提示前列地爾局部外用促進(jìn)潰瘍創(chuàng)面愈合不差于靜脈途徑，但是否更優(yōu)尚需大標(biāo)本研究驗(yàn)證；聯(lián)合組愈合率明顯高于靜脈組和外用組，進(jìn)一步提示雙途徑聯(lián)合用藥可能是一種值得推薦的模式。隨訪3個月，3組患者愈合時間也存在明顯差異，外用組愈合時間要短于靜脈組，聯(lián)合組最短，進(jìn)一步證實(shí)前列地爾外用較單純靜脈應(yīng)用療效更佳，雙途徑聯(lián)合應(yīng)用效果最佳。

前列地爾具有擴(kuò)張血管、增加紅細(xì)胞的變形能力、細(xì)胞保護(hù)、促進(jìn)創(chuàng)面血管新生，加速創(chuàng)面愈合等作用[12-14]，靜脈注射更能靶向聚集于病變末梢血管部位，但足潰瘍局部廣泛、嚴(yán)重的微血管病變(微循環(huán)障礙)和微血栓形成會導(dǎo)致藥物難以達(dá)到病灶局部并形成有效的血藥濃度，影響潰瘍的最終愈合?！敖?jīng)皮超聲電導(dǎo)透入藥物”是近年應(yīng)用于臨床的新的經(jīng)皮藥物透入模式。該模式主要基于超聲空化和電致孔技術(shù)，兩者均已被證實(shí)可增強(qiáng)經(jīng)皮藥物透入效率，但作用機(jī)制卻完全不同。電致孔技術(shù)通過電脈沖短暫地在細(xì)胞壁磷脂雙分子層上造成水相通道，從而增強(qiáng)皮膚對各種類型具有不同脂溶性和大小的分子的通透性。與之相反，超聲空化是通過空化作用破壞角質(zhì)層脂質(zhì)雙分子層，在皮膚和細(xì)胞膜之間形成含水孔道，導(dǎo)致對流發(fā)生。本研究中，前列地爾在糖尿病足潰瘍局部經(jīng)皮超聲透入，可能通過“超聲空化和電致孔”兩種不同的作用機(jī)制，在病變局部形成更高的血藥濃度，從而顯著改善局部微循環(huán)，加速創(chuàng)面愈合，提高潰瘍的最終治療效果。

既往的研究證實(shí)，糖尿病患者皮膚組織在未損傷的情況下已經(jīng)存在著組織學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)行為的一系列改變，進(jìn)而導(dǎo)致皮膚菲薄、營養(yǎng)不良，屏障功能受影響，這是由皮膚組織局部高糖環(huán)境和晚期糖基化終產(chǎn)物等毒性物質(zhì)蓄積所導(dǎo)致的皮膚組織自身的細(xì)胞和基質(zhì)功能不良，而非血管神經(jīng)病變所致皮膚缺血壞死的繼發(fā)性損害[15]。此外，近期尚有經(jīng)皮藥物透入可導(dǎo)致接觸性皮炎[16]的報道。本研究中，3組受試者均有截肢病例，但組間差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有受試者經(jīng)皮透藥部位皮膚無破潰，僅聯(lián)合組3例受試者治療初期出現(xiàn)透藥局部皮膚輕微發(fā)紅，但均2 h內(nèi)自行緩解，推測與前列地爾擴(kuò)張局部皮膚血管及超聲經(jīng)皮透藥的機(jī)械作用有關(guān)。此外，兩組患者均無感染加重或新發(fā)感染(包括局部及全身性)，所有患者均無任何嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，證實(shí)了該方案的安全性。

總之，糖尿病足潰瘍發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，影響因素眾多，治療困難，現(xiàn)有新技術(shù)、新材料和新方法效果有限，技術(shù)要求高、價格昂貴，在臨床尤其是基層醫(yī)院開展難度大。在有效清創(chuàng)、改善血供、抗感染等基礎(chǔ)治療上給予前列地爾潰瘍局部經(jīng)皮電導(dǎo)透入，既能加速潰瘍愈合，又安全價廉，有效降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，值得在臨床推廣應(yīng)用。