托伐普坦治療頑固性心力衰竭合并中重度腎功能不全的療效觀察

李永梅，梅 霞，王 嬌，羅羽慧

(中國科學院大學重慶醫(yī)院心內(nèi)科，重慶 400013)

中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院高潤霖院士等[1]在EurJHeartFail上發(fā)表的最新調(diào)查結果顯示：中國35歲及以上居民加權后心力衰竭患病率為1.3%，患病人數(shù)約1 370萬人。心力衰竭已成為中國心血管領域的重要公共衛(wèi)生問題，而頑固性心力衰竭是大多數(shù)心力衰竭患者的最終歸宿。頑固性心力衰竭是指心力衰竭患者經(jīng)合理、優(yōu)化治療后病情未見改善，甚至出現(xiàn)惡化[2]。頑固性心力衰竭往往合并腎功能不全，易出現(xiàn)利尿劑抵抗、低鈉血癥等情況。目前，臨床常規(guī)利尿劑治療難以達到滿意療效，而新型口服利尿劑托伐普坦因彌補常規(guī)利尿劑治療的不足而受到廣泛關注?；诖耍疚膶⑦M一步研究托伐普坦治療頑固性心力衰竭合并中重度腎功能不全的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年10月至2019年10月在本科室住院的頑固性心力衰竭合并中重度腎功能不全患者94例(冠狀動脈粥樣硬化性心臟病38例、心臟瓣膜病23例、高血壓心臟病15例、慢性肺源性心臟病7例、擴張性心肌病10例)為研究對象。納入標準：(1)紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅲ～Ⅳ級；(2)左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)≤40%；(3)均經(jīng)正規(guī)抗心力衰竭藥物如洋地黃、呋塞米、螺內(nèi)酯、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB)、沙庫巴曲纈沙坦等治療仍不能控制；(4)腎小球濾過率估計值(estimated glomerular filtration rate，eGFR)為15～59 mL·min-1·1.73 m-2。排除標準：(1)收縮壓小于90 mm Hg；(2)惡性心律失常(室性心動過速、心室顫動、完全性房室傳導阻滯)；(3)3個月內(nèi)急性血栓事件；(4)嚴重心臟瓣膜病；(5)肥厚性及限制性心肌?。?6)心包炎或心肌炎；(7)肝功能不全；(8)貧血；(9)血鈉小于128 mmol/L或血鈉大于145 mmol/L；(10)血鉀小于3.5 mmol/L或血鉀大于5.5 mmol/L；(11)低蛋白血癥(清蛋白小于30 g/L)；(12)3個月內(nèi)使用腎毒性藥物；(13)腎病，如腎小球腎炎、腎病綜合征等；(14)需腎臟替代治療；(15)行心臟同步化治療(置入三腔起搏器)；(16)腦卒中后遺癥；(17)甲狀腺功能亢進或減退；(18)惡性腫瘤。將94例患者分為兩組：L1組47例，L2組47例。L1組1例患者因高鈉血癥退出觀察,L2組2例患者分別因死亡和腎功能惡化透析治療退出觀察，最終L1組和L2組患者分別為46例和45例。兩組患者一般情況及臨床指標比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前一般情況及臨床指標比較

續(xù)表1 2組患者治療前一般情況及臨床指標比較

1.2 方法

2組患者均給予抗心力衰竭常規(guī)治療：吸氧、低鹽飲食、限水，并根據(jù)病情使用正性肌力藥物、ACEI/ARB、沙庫巴曲纈沙坦、β受體阻滯劑、血管擴張劑等。兩組均使用利尿合劑治療：呋塞米注射液100 mg加生理鹽水共50 mL，以5～8 mL/h的速度靜脈泵入；多巴胺注射液按3 mg/kg加生理鹽水共50 mL，以2～3 μg·kg-1·min-1的速度靜脈泵入；根據(jù)患者水鈉潴留及心力衰竭癥狀改善情況，從利尿合劑泵入過渡到呋塞米靜脈推注，并逐漸減量；停用利尿合劑標準：無肺部濕啰音或僅肺底部有濕啰音；無下肢水腫或Ⅰ度水腫；心功能進步1級或以上。出院后患者服用呋塞米40 mg，每天1次。L1組在以上治療方案基礎上服用托伐普坦7.5 mg，每天1次。

1.3 觀察指標

入院第1天采集患者基本信息，測心率、血壓、身高(無法站立患者出院前補測)、體重等；完善LVEDD、LVEF、肝腎功能、電解質(zhì)、N-末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-B-type naturiuretic peptide,NT-proBNP)等相關檢查；根據(jù)腎臟病飲食改良簡化公式計算eGFR；立即行利尿合劑治療，記錄尿量。兩組均于入院后第3、5、7天復查NT-proBNP、肝腎功能、電解質(zhì)等指標，計算入院后第2～6天日均尿量；出院時復查LVEF、肝腎功能，記錄利尿合劑使用時間和總住院時間；計算腎功能惡化(worsening renal function，WRF)發(fā)生率(eGFR從入院到出院的下降百分數(shù)大于或等于20%為WFR[3])。隨訪時間1個月，隨訪終點為因心力衰竭再入院。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 兩組臨床指標和日均尿量變化

兩組治療后,L1組日均尿量較治療前明顯增加(P<0.01)且L1組顯著高于L2組(P<0.05);兩組治療后，血鈉水平L1組明顯上升，L2組上升不明顯，入院第7天L1組顯著高于L2組(P<0.01)；血鉀水平因補鉀治療2組均無明顯波動，兩組患者入院后1～6 d日均尿量、血鈉的變化見圖1、2。兩組治療后，LVEF、eGFR、ALT較各自治療前差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，組間差異也無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，NT-proBNP較治療前明顯下降且L1組顯著低于L2組(P<0.01,P<0.05)。見表2。

圖1 兩組患者日均尿量變化

表2 兩組患者臨床指標和尿量比較

組別nNT-proBNP(ng/L)治療前治療后日均尿量(mL)治療前治療后血鈉(mmol/L)治療前治療后L1組4615 607.8±6 263.56 596.9±2 458.1an2 184.8±719.02 713.5±409.3an133.1±4.3137.1±2.9acL2組4516 029.2±7 298.27 906.5±2 989.9a2 324.4±596.82 496.7±481.8132.6±4.2133.9±3.2

圖2 兩組患者血鈉水平變化

2.2 利尿合劑使用時間、住院時間、WRF發(fā)生率及1個月內(nèi)再住院情況

兩組患者利尿合劑使用時間均大于6 d。L1組利尿合劑使用時間、住院時間、WRF發(fā)生率顯著低于L2組(P<0.05,P<0.01)，但1個月內(nèi)因心力衰竭再住院率兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者利尿合劑使用時間、住院時間、WRF發(fā)生率及1個月內(nèi)再住院情況

3 討 論

心力衰竭患者常伴有腎功能不全，當病情發(fā)展到頑固性心力衰竭階段，需要反復入院治療。常規(guī)利尿劑治療會加重水鈉潴留、心力衰竭，形成惡性循環(huán)。托伐普坦能夠選擇性阻滯血管加壓素和集合管V2受體結合，減少水的重吸收，抑制尿液濃縮，使血管內(nèi)鈉水平增加，實現(xiàn)利尿和保鈉效果[4]。多項研究證實,托伐普坦可減少容量負荷，穩(wěn)定血流動力學，改善低鈉血癥，不影響腎功能。2019年中國《心力衰竭合理用藥指南》推薦其用于常規(guī)利尿劑治療效果不佳、有低鈉血癥或有腎功能損害傾向患者[5]。

本研究中,L1組日均尿量較治療前明顯增加且顯著高于L2組(P<0.05),表明加用托伐普坦后出現(xiàn)協(xié)同效應，增強了容量驅(qū)除作用。這種協(xié)同效應產(chǎn)生機制可能主要有兩個方面：袢利尿劑和托伐普坦作用于腎髓質(zhì)的部位不同且互不沖突；腎臟缺血時作用于內(nèi)髓部位的托伐普坦仍有療效，且療效優(yōu)于作用于外髓的袢利尿劑。KIDA等[6]研究證明，慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)5期患者托伐普坦仍可發(fā)揮作用。 L1組治療后血鈉水平顯著高于L2組(P<0.05)，表明托伐普坦具有排水保鈉效果，這與其他研究結果相同[4,7]。值得注意的是，托伐普坦并非只排水不排鈉。有研究發(fā)現(xiàn)，基線血鈉高時，使用托伐普坦后會排鈉，基線血鈉正常時，使用托伐普坦后血鈉平穩(wěn)[8]。L1組治療后NT-proBNP水平顯著低于L2組(P<0.05)，表明加用托伐普坦能更快降低患者液體負荷，改善心功能狀態(tài)。而兩組治療后LVEF差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)，表明托伐普坦并不能提高LVEF，這一結論國外亦有相同報道[9]。

本研究發(fā)現(xiàn)，L1組WRF發(fā)生率顯著低于L2組(P<0.05),表明加用托伐普坦對腎功能有保護作用。國外研究顯示，托伐普坦是心力衰竭患者腎功能惡化的獨立保護因素，對中重度腎功能不全有保護作用[10]，能降低CKD患者中期腎功能惡化的風險[11]。其可能的保護機制表現(xiàn)為：(1)不激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(rennin- angiotensin-aldosterone system，RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS)；(2)改善容量負荷，減輕腎臟充血；(3)對血管內(nèi)容量無影響，不減少腎臟血流[11]；(4)均衡排細胞內(nèi)外液，損傷腎功能概率低[12-13]；(5)改善腎血流、腎髓質(zhì)的灌注，防止腎臟纖維化[14]。此外，有研究顯示，雖然加大利尿劑劑量或持續(xù)輸注利尿劑可引起更大的利尿，但與隨后腎功能惡化相關[11-15]。托伐普坦增強了利尿效果，加快了水鈉潴留的消除，更快地糾正心力衰竭失代償，使得L1組利尿合劑使用時間和住院時間顯著低于L2組(P<0.05)，亦有助于維護腎功能。

本研究還發(fā)現(xiàn)，L1組再入院的間隔時間較L2組延長4.2 d，推斷可能加用托伐普坦控制容量負荷較好、降低了反復住院治療的風險。托伐普坦這種降低CKD和心力衰竭患者再次住院風險方面的療效亦有國外相關研究予以證實[16]。但兩組患者出院后1月內(nèi)再入院率差異卻無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，這可能與托伐普坦價格較昂貴、服用時間有限導致觀察時間較短有關。

托伐普坦的安全性也是本研究關注的問題。有研究顯示：托伐普坦具有劑量依賴性不良反應；高鈉血癥和肝功能損害可能與大劑量托伐普坦使用有關，停藥后是可逆的[7，17]。本研究中，1例患者因血鈉由135 mmol/L升至150 mmol/L退出觀察，但停藥后血鈉逐漸降至正常。L1組治療托伐普坦使用劑量為7.5 mg/d，兩組治療后，ALT與治療前比較，或組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，表明托伐普坦未對肝功能產(chǎn)生影響。另有研究顯示：在正常血鈉情況下，選擇低劑量托伐普坦可減輕充血癥狀，并不會引起高鈉血癥[7]；即使是肝硬化低鈉血癥的患者，托伐普坦使用也是安全有效的[18-19]。此外，托伐普坦安全性也得到廣泛認可，現(xiàn)已在全球40多個國家獲得批準使用。

綜上所述，對于頑固性心力衰竭合并中重度腎功能不全患者，托伐普坦有助于降低液體負荷，改善心功能狀態(tài)；提高血鈉水平，減輕腎功能損害；縮短利尿合劑使用時間、住院時間，同時具有良好的安全性。本研究病例數(shù)較少，觀察時間相對較短，長期使用托伐普坦的療效、再住院率等有待進一步觀察。